毒性病理诊断学启步指南之2
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中毒的诊断
1读物接触史简明扼要的向家属同事,目击者了解下现场情况寻找接触毒物的证据,职业性中毒要询问工种,环境条件;防护措施,有无违反操作规定,机务处毒物的种类,计量,时间以及主要症状,同工种其他人员有无类似症状。
费职业性中毒了解患者的生活情况,精神状态,发病前病人的活动场地所,和杰出的人或事,仔细搜寻吃呢高腰的容器腰带,出事地点有无剩余的毒物。
2灵床表现如有肯定的毒物接触史,则要分析症状特点和出现的时间是否复合某种毒物中毒的特点,并根据主要症状的特点进行必要的体格检查,结合呼吸脉搏血压等情况,给予紧急处理。
3实验室检查急性中毒应常规六区剩余毒物,或寒毒标本,进行毒物分析
中毒的治疗原则
1立即接触毒物
2迅速清除进入体内易吸收或者尚未吸收的毒物
3初试易吸收毒物排泄
4及时使用特殊解毒剂
5积极对阵治疗重点在于保护中电器官的功能
急性有机农药中毒
有机磷杀虫药大度成游行或精装,色泽由蛋黄到棕色,难溶于水,可溶于有机溶剂中,在饥饿性条件虾以分解失败,严重者可饮呼吸衰竭或者昏迷而死亡。
实验一、LD50的测定[目的] 通过实验学习测定药物LD50的方法、步骤和计算过程,了解急性毒性试验的常规。
[材料] 小鼠50只(体重17-25g,雌雄各半) 注射器及针头鼠笼普鲁卡因溶液(本实验以普鲁卡因为试验药物)苦味酸溶液[方法] 根据试验设计要求不同,下列步骤要求略有不同。
探索剂量范围取小鼠8-10只,以2只为一组分成4-5组,选择组距较大的一系列剂量,分别按组腹腔注射和灌胃普鲁卡因溶液,观察出现的症状并记录死亡数,找出引起0%及100%死亡率(至少应找出引起20%—80%死亡率)剂量的所在范围。
2. 进行正式试验在预初试验所获得的0%和100%致死量范围内,选用几个剂量(一般用5个剂量按等比级数增减);尽可能使半数组的死亡率都在50%以上,另半数组的死亡率都在50%以下。
各组动物的只数应相等或相差无几,每组10只左右,动物的体重和性别要均匀分配。
完成动物分组和剂量计算后按组腹腔注射给药。
最好先从中剂量组开始,以使能从最初几组动物接受药物后的反应来判断两端的剂量是否合适,否则可随时进行调整。
LD50测定中应观察记录的项目:实验各要素:实验题目,实验日期,室温,检品的批号、规格、来源、理化性状、配制方法及所用浓度等;动物品系、来源、性别、体重、给药方式及剂量(药物的绝对量与溶液的容量)和给药时间等。
给药后各种反应;潜伏期(从给药到开始出现毒性反应的时间);中毒现象及出现的先后顺序,开始出现死亡的时间;死亡集中时间;末只死亡时间;死前现象。
逐日记录各组死亡只数。
尸解及病理切片:从给药时开始记时,凡两小时以后死亡的动物,均及时尸解以观察内脏的病变,记录病交情况.若有肉限可见变化的则需进行病理检查.整个实验一般要观察7-14天,观察结束时,对全部存活动物称重,尸解,同样观察内脏病变并与中毒死亡鼠尸解情况相比较。
当发现有病变时,也同样作病理检查,以比较中毒后病理改变及恢复情况。
【报告要点】结果处理受试剂量(mg/kg)对数剂量(X)动物数(只)死亡动物数(只)死亡率(%)概率单位(Y)LD50及置信限(95%)2、结果计算(1)根据试验设计,采用相应的方法计算LD50,一般采用简化概率法或寇氏改进法,如有计算器程序或计算机软件可使用Blisss计算法。
药物毒性试验指标1.急性毒性试验一、半数致死量(LD50)的测定(一)目的:观察受试物一次给予动物后,所产生的毒性反应和死亡情况。
(二)动物分组和剂量1.动物:一般用小白鼠8周龄,体重18---22g(同次试验体重相差不超过2g)大白鼠6~8周龄,体重120--150g,同次试验体重相差不超过10g。
2.受试物:溶于水的做成溶液,不溶于水的做成混悬液.(三)试验方法1.剂量:一般选用3一5个剂量,各剂量间剂距根据受试物情况和预试结果而定。
2.给药途径和容积:给药途径:应与临床试验的途径相一致。
口服药物应灌胃给药,一、二类新药应采用两种途径给药,其中一种应为推荐临床研究的给药途径。
水溶性好的药物还应测定静脉给药的急性毒性。
给药容积:小白鼠禁食(12~16小时),不禁水,按体重计算:灌胃(ig)不超过0. 4ml/ 10g 体重。
大白鼠禁食(12~16小时),不禁水、灌胃(ig),不超过3ml/只。
3.测定LD50:将动物按体重随机分组,每组至少10只(雌雄各半)。
给受试物后立即观察动物反应情况,每天观察一次连续观察七天。
详细逐天记录动物毒性反应情况及死亡分布,并用适当的统计学方法(申报时应说明方法名称)计算出LD50值及95%可信限。
4.观察毒性反应:给受试物后应严密观察反应情况,并记录动物的外观、行为活动、精神状态、食欲(饲料消耗量)、大、小便及其颜色、被毛、肤色、呼吸、鼻、眼、口腔有无异常分泌物,体重变化以及死亡等情况。
死亡动物应及时进行尸检,发现病变器官应做病理组织学检查。
若发现中毒反应或死亡率一与动物的性别有明显相关时,则应选择性别敏感的动物进行复试。
(四)试验报告和结果评价应详细具体,包括试验日期、动物的规格、性别、数量、受试物来源及含量、试验方法。
LD50值及其95%可信限,以及各剂量组的死亡率,或最大耐受量的值及其相当于临床剂量的倍数.详细报告实验过程中动物出现的中毒表现及致死症状,综合评价受试物毒性大小。
皮肤长期毒性试验(讨论稿)一、试验目的观察动物皮肤长期接触受试物后,经皮肤渗透对局部和全身是否产生毒性反应及其严重程度,并提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性,确定无毒性反应剂量。
二、试验材料(一)受试物:膏剂、液体可直接试验,固体粉末需用适量的水或适宜的赋形剂(如羊毛脂、凡士林和橄榄油等)混匀,以保证受试物与皮肤有良好的接触。
(二)动物1. 种属与品系:选用成年健康合格的白色家兔、白化豚鼠或大鼠,雌雄各半。
体重以家兔2.0~3.0kg,豚鼠250~350g,大鼠150~200g为宜。
2. 饲养管理:单笼饲养,所有动物试验前至少观察5天。
对于啮齿类,动物室的温度为22+3O C,对于家兔,应为20+3O C,相对湿度50~70%。
人工照明时,12/12小时明暗交替。
一般情况下,用常规颗粒饲料和饮用水。
3. 给受试物前处理:给受试物前24小时将动物背部脊柱两侧毛去除(以剪毛法或剃毛法为宜),一般间隔1周,需再剪剃1次。
去毛范围相当于体表面积的10~15%(家兔约150cm2,豚鼠、大鼠约40cm2)。
去毛后24小时,检查确认去毛区皮肤无损伤时,方可应用于皮肤长期毒性试验。
三、试验方法1. 剂量选择:一般选用3个剂量组和1个空白对照组。
必要时,应设1 个赋形剂对照组。
各剂量组的要求与大鼠口服长期毒性试验相同。
若用受试物剂量超过1000mg/kg或达有效浓度20倍以上,仍未见动物呈现毒性反应及死亡时,可仅设一个高剂量组,如果敷用受试物后,产生了严重的皮肤刺激,造成皮肤损伤,则应考虑降低药物浓度,重新进行一次新的试验。
2.给受试物方法:给受试物前将动物称重,计算给受试物剂量,按每cm20.05~0.1ml(g)涂敷给药。
试验时,将受试物均匀地涂敷于已处理好的动物去毛区,先用略大于涂布面积的无刺激性纱布紧贴动物试验部位,上盖一层油布或油纸,再用绑带和橡皮膏加以固定。
每天一次,每次接触受试物至少6小时后,用温水或无刺激性溶剂除去残留的受试物或赋形剂。
2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(全文)2021年4月23日,2021中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会在北京盛大召开,本次CSCO指南的更新结合了国内外最新的循证医学证据,以期使得国内的肿瘤临床治疗能够朝着更加规范化的方向发展。
近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)适应证发展迅速,不仅上市产品多,未上市的国内同类产品更多,而且国内适应证逐渐增多。
CSCO 免疫治疗专家委员会自2017年成立以来,一直对免疫检查点抑制剂使用的安全性管理,予以高度重视。
2021版的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》,相对于旧版指南,修改的内容:目录部分1.毒性管理中,增加了胰腺毒性,现在的常见毒性有内分泌毒性、肺毒性、肝毒性、胃肠毒性、皮肤毛细血管增生症、胰腺毒性、输液反应、骨关节与肌毒性、皮肤毒性,少见的毒性有眼毒性、神经毒性、心脏毒性、血液毒性、肾脏毒性;2.附录中,删除了“中国人群的毒性数据”增加“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证。
特殊人群筛查与基线检查1.由于使用免疫检查点抑制剂的患者的数据缺乏,因此,删除了“使用免疫检查点抑制剂的患者”,同时将“一般情况较差的患者”,更换为“体力状态评分(PS)≥2的患者”;2.基线检查一般情况的Ⅰ级推荐中,增加“全面询问病史,包括肺纤维化、结核、新型冠状肺炎”;3.基线检查一般血液检查的Ⅱ级推荐中,增加“既往有肺部疾病[如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺病的患者,建议检测C反应蛋白(CRP)、炎症因子];4.类风湿性/骨骼肌检查项目的Ⅲ级推荐中,对于怀疑有自身免疫性疾病患者,增加“根据临床情况,考虑CRP、血沉(ESR)或肌酸磷酸激酶(CPK)检查”。
毒性管理和毒性监测1.反应性皮肤毛细血管增生症:英文简写由“RCCEP”替换为“CCEP”,在G1~G3的毒性管理部分,强调了对于易于摩擦部位可以用纱布保护,避免摩擦出血,同时压迫止血的处理,对于G3的概述更改为“泛发型,可并发感染”。
药物毒理学实验指导南方医科大学药学院实验中心二0一0年八月目录实验一、药物急性毒性实验(LD50测定)实验二、急性肺损伤实验实验三、药物免疫毒性试验实验四、小鼠骨髓细胞微核试验实验五、小鼠精子畸形实验实验六、药物生殖毒性实验实验一 急性毒性试验[盐酸二甲弗林(回苏灵)LD 50测定]一、实验目的化学物急性毒性试验是研究化学物毒性效应的基本试验。
本实验的目的是学习急性毒性试验的实验设计、实验原理和实验操作方法。
二、基本原理选择健康的实验动物,根据体重按随机分组的方法,依据LD 50计算的设计原料则将动物分成数个染毒组。
一次或24h 内多次给予受试物后,观察动物所产生的急性毒性反应及其严重程度,中毒死亡的情况等,根据各组动物死亡数计算半数致死量(LD 50)。
据此分析受试物毒性反应与剂量的关系,并根据LD 50值对化学物进行毒性分级。
三、实验材料1、器材 1ml 注射器、烧杯、电子天平、苦味酸、镊子、剪刀、酒精棉球等。
2、药品 0.4%回苏灵注射液(经预试验后按比例稀释)。
3、动物 健康成年小白鼠若干只,体重18-22g ,雌雄各半。
四、实验方法 1、预试验(1)探索剂量范围:先找出100%与0%的致死量为实验的上下限剂量,即Dmax 和Dmin 。
取动物若干,每4只一组,按估计量给药,如出现4/4死亡时,下一组剂量降低,当出现3/4死亡时,则上一剂量为Dmax ;如降低一剂量出现的死亡率2/4或1/4时,应考虑到4/4死亡剂量组在正式实验时可能出现死亡率低于70%,为慎重起见可将4/4死亡剂量乘以1.4倍,作为Dmax 。
同法找出Dmin 。
(2)确定合适的剂量分组方案:组数(n )以5-8组为宜,根据下面公式计算组间剂量公比r 。
r=1/1min max/ n D D各组剂量分别Dmax 、(Dmax) r 、(Dmax)r2、(Dmax)r3……。
2、正式试验(1)动物的称重、编号和分组: 每组10只动物(雌雄各半),随机分组和用苦味酸编号。
二、毒理学资料及环境行为毒性:属中等毒类。
急性毒性:LD502730mg/kg(大鼠经口);1250mg/kg(兔经皮);LC5012663mg/m3,8小时(大鼠吸入)人吸入>500ppm,亚心、呕吐、胸闷、腹痛等;人吸入160ppm×4小时,1/2人面部轻度充血。
亚急性毒性:猫吸入其蒸气7mg/m3,4小时/天,共6个月,在染毒后1个月,条件反射开始破坏。
病理检查见肝、肾和肺病理改变。
致突变性:性染色体缺失和不分离:啤酒酵母菌47600ppm。
生殖毒性:仓鼠经口最低中毒剂量(TDL0):300mg/kg(孕8天),引起肌肉骨骼发育异常。
危险特性:易燃,其蒸气与空气可形成爆炸性混合物。
遇明火、高热或与氧化剂接触,有引进燃烧爆炸的危险。
与氧化剂能发生强烈反应。
燃烧时有发光火焰。
与硫酸、发烟硫酸、氯磺酸、过氯酸盐等反应剧烈。
燃烧(分解)产物:一氧化碳、二氧化碳、氧化氮、氰化氢。
3.现场应急监测方法:直接进水样气相色谱法4.实验室监测方法:气相色谱法《空气中有害物质的测定方法》、《水质分析大全》张宏陶等主编气相色谱法《固体废弃物试验与分析评价手册》中国环境监测总站等译纳氏试剂比色法《化工企业空气中有害物质测定方法》、《水质分析大全》张宏陶等主编5.环境标准:中国(TJ36-79) 车间空气中有害物质的最高容许浓度3mg/m3中国(待颁布) 饮用水源中有害物质的最高容许浓度5.0mg/L前苏联(1975) 水体中有害物质最高允许浓度0.7mg/L嗅觉阈浓度68mg/m36.应急处理处置方法:一、泄漏应急处理迅速撤离泄漏污染区人员至安全区,并进行隔离,严格限制出入。
切断火源。
建议应急处理人员戴自给正压式呼吸器,穿防毒服。
不要直接接触泄漏物。
尽可能切断泄漏源,防止进入下水道、排洪沟等限制性空间。
小量泄漏:用活性炭或其它惰性材料吸收。
也可用大量水冲洗,洗水稀释后放入废水系统。
大量泄漏:构筑围堤或挖坑收容;喷雾状水冷却和稀释蒸气、保护现场人员、把泄漏物稀释成不燃物。