Bafilomycin D_液泡H+ ATP酶(V-ATP酶)抑制剂_98813-13-9_Apexbio

溶酶体的研究进展摘要:溶酶体是动物细胞中重要的细胞器, 其存在的完整性与动物生理病理均密切相关。

溶酶体是真核细胞中为单层膜所包围的细胞质结构,内部pH 4~5,含丰富的水解酶,具有细胞内的消化功能。

新形成的初级溶酶体经过与多种其他结构反复融合,形成具有多种形态的有膜小泡,并对包裹在其中的分子进行消化。

因此,溶酶体具有溶解或消化的功能,为细胞内的消化器官。

关键词:溶酶体; 细胞器; 生命活动一、前言溶酶体( Lysosome) 于20 世纪50 年代被发现,经过半个世纪的研究, 发现其在动物大多数门中存在。

植物的液泡也可被认为是一种溶酶体。

单细胞的原生动物也具有与高等动物十分相似的溶酶体,其功能是作为细胞内的消化管道。

只有原核生物没有溶酶体。

典型的细胞中含有约数百个溶酶体, 直径介于几百纳米至几个微米之间, 在不同的细胞类型中, 其数量和形态有很大差异, 即使在同一种细胞中, 其大小、形态也不尽相同( 异质性细胞器) 。

利用密度梯度离心可分离出较高纯度的溶酶体, 通过对酸性磷酸酶的组织化学染色, 可进行光镜和电镜观察, 目前还可以利用免疫亲和抗体或荧光染料进行原位观察。

二、溶酶体的结构与功能溶酶体最外层为单层脂膜,7 ~10 nm 厚,其磷脂成分与质膜接近,而与其他细胞器膜组成不同,这可能是由于质膜与溶酶体膜融合的结果。

一般认为,溶酶体膜主要是从高尔基体出芽生成,再与细胞内的吞噬泡融合。

鞘磷脂可通过胆固醇与膜紧密结合稳定溶酶体,可能是其与胆固醇结合影响了膜的流动性,形成了有利于膜稳定的结构。

溶酶体膜与细胞其他膜结构上的不同之处在于溶酶体膜上有V型H+-ATPase,通过水解ATP将质子转运到溶酶体内,以维持其酸性环境;膜上含有多种转运蛋白,可将有待降解的生物大分子转运进溶酶体,并将水解的产物转运出去;膜内表面含有大量糖链,可以防止其被水解酶水解,膜外表面带负电荷,主要为唾液酸,可能与膜融合的识别有关。

中国乡村医药二甲双胍的多通路抗癌作用周　骅　王　增二甲双胍为治疗T2DM的一线用药，通过提高患者对胰岛素的敏感性，减轻高胰岛素血症及胰岛素抵抗，达到抑制胰岛素的促有丝分裂及促生长作用的目的。

由于其不刺激胰岛素的分泌，故可降低癌细胞对胰岛素的应答。

Bodmer等[1]发现，长期使用二甲双胍能降低女性乳腺癌的发病率，使消化道癌症的发病率下降。

提示二甲双胍具有一定的抗肿瘤作用，但抗癌机制尚未完全阐明，存在多种可能机制。

笔者现将二甲双胍可能的抑癌机制综述如下：1　二甲双胍对肝激酶B1-磷酸腺苷激活的蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素蛋白受体信号通路的作用肝激酶B1（LKBl）由抑癌基因LKB1编码，对下游1 4个磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）家族成员有激活作用，能将细胞周期阻滞在G1期[2]。

AMPK是研究代谢性疾病的关键分子，广泛表达于各种代谢相关的器官中，能对多种刺激产生应答。

哺乳动物雷帕霉素蛋白受体（mTOR）是一种高度保守的Ser/Thr蛋白激酶，通过调节mRNA翻译过程中关键酶的磷酸化，间接促进蛋白的合成。

癌细胞中，LKB1-AMPK对蛋白质合成的负向调节被极大减弱[3]，mTOR则出现过表达现象。

传统观点认为，在LKB1的参与下，二甲双胍通过抑制呼吸链，降低三磷腺苷（ATP）水平，上调AMP/ATP比例而激活AMPK。

AMPK通过直接或间接的方式负向调控mTOR，抑制蛋白的合成。

Lin等[4]在肺癌细胞株AS2/S3C上，证实了二甲双胍通LKB1-AMPK-mTOR途径抑制信号转导因子和STAT3的活性。

二甲双胍还可通过不激活AMPK的方式下调mTOR，降低下游70kDA核糖蛋白s6激酶及真核起始因子4E结合蛋白的磷酸化，减少肿瘤细胞蛋白质的合成[5]。

訾富明[6]用二甲双胍对敲除AMPK后的多发性骨髓瘤细胞进行处理，发现其抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的能力反而增强。

对于AMPK在肿瘤进程肿所扮演的角色，目前尚未完全阐明。

作者单位：５４１０００　桂林医学院附属医院儿科通信作者：欧维琳，Ｅ ｍａｉｌ：ｏｕｗｅｉｌｉｎ＠１６３．ｃｏｍ 【摘　要】　社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（ＣＡＲＤＳＴＸ）是一种新型毒力蛋白，在肺炎支原体（ＭＰ）感染期间大量表达。

ＣＡＲＤＳＴＸ是ＭＰ感染的重要毒力因子，可引起纤毛运动减慢并最终停止，破坏呼吸道上皮细胞的完整性，与喘息性疾病的产生及进展存在相关性。

文章从ＣＡＲＤＳＴＸ的结构功能、致病机制方面，与ＭＰ感染相关性喘息的发病、加重及持续状态进行系统综述。

【关键词】　肺炎支原体；社区获得性呼吸窘迫综合征毒素；喘息；相关性【ＤＯＩ】　１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１ ６４５０．２０２０．１２．０２６Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅｔｏｘｉｎｓａｎｄｍｙｃｏ ｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｗｈｅｅｚｉｎｇ　ＬｉｎＳｈｉｈｕｉ，ＯｕＷｅｉｌｉｎ．ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧｕａｎｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｇｕｉｌｉｎ５４１０００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＯｕＷｅｉｌｉｎ，Ｅ ｍａｉｌ：ｏｕｗｅｉｌｉｎ＠１６３．ｃｏｍＦｕｎｄｉｎｇｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１３６０２４８）；ＧｕａｎｇｘｉＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（２０１４ＧＸＮＳＦＡＡ１８１７１） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅｔｏｘｉｎ（ＣＡＲＤＳＴＸ）ｉｓａｎｅｗｔｙｐｅｏｆｖｉｒｕｌｅｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎｔｈａｔｉｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｌａｒｇｅｑｕａｎｔｉｔｉｅｓｄｕｒｉｎｇＭｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＭＰ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＣＡＲＤＳＴＸｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｖｉｒｕｌｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｏｆＭＰｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｃａｎｃａｕｓｅｃｉｌｉａｍｏｖｅｍｅｎｔｔｏｓｌｏｗｄｏｗｎａｎｄｅｖｅｎｔｕａｌｌｙｓｔｏｐ，ｄｅｓｔｒｏｙｔｈｅｉｎｔｅｇｒｉｔｙｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ａｎｄｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｗｈｅｅｚｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｏｎｓｅｔ，ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎａｎｄｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅｏｆｗｈｅｅｚｉｎｇａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＭＰｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｔｅｒｍｓｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣＡＲＤＳＴＸ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｍｙｃｏｐｌａｓｍａ；Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅｔｏｘｉｎ；Ｗｈｅｅｚｅ；Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ 肺炎支原体（ＭＰ）是引起呼吸道感染的常见病原，３～１５岁儿童的社区获得性肺炎（ｃｏｍｍｕｎｉｔｙａｃｑｕｉｒｅｄｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＣＡＰ）中８％～４０％由ＭＰ感染引起，ＭＰ呼吸道感染临床表现呈多样性，可以从无症状到鼻咽炎、鼻窦炎、中耳炎、咽扁桃体炎、气管支气管炎、细支气管炎和肺炎等。

贝福替尼分子量贝福替尼（Befitinib）是一种小分子靶向药物，其分子量约为328.33克/摩尔。

这种药物主要用于治疗非小细胞肺癌，能够通过抑制肿瘤细胞的生长和扩散来达到治疗的效果。

贝福替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，通过作用于肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）来抑制肿瘤细胞的增殖。

EGFR是一种重要的信号转导分子，参与调控细胞的生长、分化和增殖等生命活动。

在某些肿瘤细胞中，EGFR异常活跃，导致肿瘤细胞无限增殖，形成肿瘤。

贝福替尼能够选择性地结合于EGFR的ATP结合口袋，阻断ATP与酶结合，从而抑制EGFR的活性，减少信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

贝福替尼的分子量决定了其在体内的代谢和药效。

由于其较小的分子量，贝福替尼可以很好地穿透细胞膜进入细胞内部，达到对靶点的作用。

一旦进入细胞内，贝福替尼能够与EGFR结合，抑制其活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

同时，贝福替尼在体内的代谢和排泄也受到其分子量的影响，较小的分子量使得贝福替尼更容易被肝脏代谢和排泄，减少了药物在体内的残留时间，降低了毒副作用的发生。

贝福替尼作为一种靶向药物，在治疗非小细胞肺癌方面取得了一定的成效。

临床研究表明，贝福替尼可以延长患者的生存期和提高生存质量，减少肿瘤的复发和转移。

然而，贝福替尼也存在一些副作用，如皮疹、腹泻、高血压等，需要在临床应用中加以注意和处理。

总的来说，贝福替尼作为一种小分子靶向药物，具有较小的分子量，能够有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，是治疗非小细胞肺癌的有效药物之一。

在临床应用过程中，医生需要根据患者的具体情况和病情选择合适的剂量和疗程，并注意监测患者的药物反应和副作用，以确保治疗的有效性和安全性。

希望随着科学技术的不断发展，贝福替尼这类靶向药物能够为更多肿瘤患者带来更好的治疗效果，为人类健康作出更大的贡献。

自噬的抑制2009-06-07 18:33:44 来源:未知根据自噬形成的过程，自噬的抑制也分为不同的阶段，包括自噬的起始阶段，自噬泡和溶酶体融合阶段，以及溶酶体内的降解阶段。

目前常用的一些抑制药物如下：（1）对自噬体形成的抑制：主要是PI3K通路的抑制剂（如3-MA, Wortmannin，LY294002等），这些药物均可干扰或阻断自噬体形成。

3-甲基腺嘌呤（3-Methyladenine, 3-MA）是磷脂酰肌醇3激酶的抑制剂，可特异性阻断Autophagy中自噬体的形成，被广泛用作Autophagy的抑制剂。

另外，渥曼青霉素（Wortmannin）、LY294002 也可用作Autophagy的抑制剂。

（2）对自噬体与溶酶体融合的抑制：对自噬体与溶酶体融合过程进行阻断也能起着抑制自噬的作用，这些药物有巴伐洛霉素A1、长春碱、诺考达唑等。

巴伐洛霉素A1（Bafilomycin A1）是一种来源于灰色链霉菌的大环内酯类抗生素，分子式C35H58O9，是空泡型H+-ATP酶的特异性抑制剂，具有抗菌、抗真菌、抗肿瘤等作用。

当突触小泡经历胞外分泌时，巴伐洛霉素A1可以避免小泡重新酸化。

有研究表明，在已发生自噬的肿瘤细胞中加入巴伐洛霉素A1，可使蛋白降解被抑制，自噬体增多而自噬溶酶体数目减少，并且自噬体中的酸性磷酸酶的活性也明显降低，从而证明其阻断了自噬体与溶酶体的融合过程。

这种阻断是可逆的，在去除了药物作用后，自噬体仍可以与溶酶体融合形成自噬溶酶体，继续自噬进程。

（3）对溶酶体降解的抑制: 自噬体与溶酶体融合后最终被溶酶体中的水解酶水解，它首先经过囊泡酸化，达到所需的PH值后经多种蛋白酶作用使囊内容物降解，降解产物在细胞内再循环利用。

对溶酶体的降解进行抑制，使得被降解的囊泡内容物大量蓄积于溶酶体内，而不能释放出来进入细胞内再循环利用，这也同样起着抑制自噬的作用。

因此，蛋白酶抑制剂，如E64d、Pepstatin A等，在抑制溶酶体降解的过程中发挥着自噬抑制剂的作用。

自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。

自噬(autophagy)是由Ashford 和Porter 在1962 年发现细胞内有"自己吃自己"的现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体(autophagosome)，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。

自噬在机体的生理和病理过程中都能见到，其所起的作用是正面还是负面的尚未完全阐明，对肿瘤的研究尤其如此，值得关注。

自噬的功能：(1)饥饿应答时的作用,在不同的器官如肝脏或在培养细胞中,氨基酸的匮乏会诱导细胞产生自体吞噬,由自体吞噬分解大分子,产生在分解代谢和合成代谢过程中所必须的中间代谢物(2)在细胞正常活动中的作用,如在动物的变态发育、老化和分化过程中,自体吞噬负责降解正常的蛋白以重新组建细胞。

尽管通常人们认为自体吞噬不具有选择性,但是在某些病理和压力条件下,通过自体吞噬能选择性地隔离某些细胞器,如线粒体、过氧化物酶体等。

(3)在某些组织中的特定功能,如黑人的塞梅林神经节中,多巴胺能神经元中的神经黑色素的合成就需要把细胞质中的多巴胺醌用A V包被隔离起来。

自噬发生过程：在此过程中，自噬体的形成是关键，其直径一般为300 ~ 900 nm，平均500 nm，囊泡内常见的包含物有胞质成分和某些细胞器如线粒体、内吞体、过氧化物酶体等。

与其他细胞器相比，自噬体的半衰期很短，只有8 min 左右，说明自噬是细胞对于环境变化的有效反应。

由于自体吞噬较少受到关注,而且很难在体外实验条件下实现,因此到目前为止,对自体吞噬的机制还不是很了解。

研究主要集中在酵母及其它重要的单细胞真核生物,而对植物和哺乳动物细胞中的自体吞噬过程的了解则更少。

贝冬西丁成分贝冬西丁（Bedaquiline）是一种新型抗结核药物，于2012年被FDA 批准上市。

该药物仅用于治疗多药耐药结核病（MDR-TB），即对常规的抗结核药物产生耐药性的结核菌感染。

一、化学成分贝冬西丁的化学名为N-[4-({(1R,2S)-2-[(6-{3-[(5-cyclopropyl-2-pyridyl)methoxy]phenyl}pyridin-4-yl)methyl]-1-cyclohexen-1-yl}carbonyl)piperazin-1-yl]benzamide，其分子式为C32H31N3O2，分子量为499.62。

二、药理作用贝冬西丁是一种ATP合酶抑制剂，可抑制结核菌细胞内能量代谢的关键酶ATP合酶。

该药物可选择性地抑制革兰氏阳性细菌中的ATP合酶F_0F_1和细胞膜ATPase，从而阻断其能量代谢通路。

三、适应症贝冬西丁仅适用于治疗多药耐药结核病（MDR-TB），即对常规的抗结核药物产生耐药性的结核菌感染。

四、用法用量1. 贝冬西丁的剂量为每天400毫克，分为两次口服，每次200毫克。

2. 该药物应在与其他抗结核药物联合使用的情况下使用，治疗期限一般为24周。

3. 贝冬西丁应在餐后服用，并应与脂肪含量较高的食物一起服用，以提高其吸收率和生物利用度。

五、不良反应1. 最常见的不良反应是恶心和呕吐，发生率约为11%至15%。

2. 另外，贝冬西丁还可能引起头晕、疲劳、关节疼痛、胸痛等不适症状。

3. 在极少数情况下，该药物可能会引起心律失常和肝功能异常等严重不良反应。

六、禁忌症1. 对贝冬西丁或其任何成分过敏者禁止使用该药物。

2. 由于贝冬西丁可能会引起心律失常，在患有心脏问题或正在接受心脏治疗的患者中应慎用。

3. 妊娠和哺乳期妇女应避免使用该药物。

七、注意事项1. 患有肝、肾功能不全或其他严重疾病的患者应在医生的指导下使用该药物。

2. 贝冬西丁可能会与其他药物相互作用，因此在使用该药物之前，应告知医生正在使用的所有药物，包括处方药、非处方药和保健品等。

分子量622.83溶解性（25°C）DMSO分子式C H O Water <1 mg/mLCAS号88899-55-2Ethanol <1 mg/mL储存条件3年 -20°C 粉末状生物活性Bafilomycin A1(Baf-A1)是一种液泡H-ATPase抑制剂，IC50为0.44 nM。

Bafilomycin A1是一种衍生自灰色链霉菌的有毒的大环内酯类抗生素。

Bafilomycin A1抑制外套膜上皮细胞(OME)诱导的短路电流。

Bafilomycin A1的IC50和最大抑制剂量分别为0.17 μM和0.5 μM。

Bafilomycin A1防止H. pylori细胞诱导的Hela细胞空泡化，50%最大抑制浓度(ID50)为4 nM。

Bafilomycin A1能够有效使空泡细胞恢复到正常形态。

Bafilomycin A1 (1 μM 和 0.1 μM)完全抑制培养的破骨细胞的再摄取活性。

Bafilomycin A1剂量依赖性抑制年轻罗非鱼体内Na+的摄取，Ki 为0.16 μM。

不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）小鼠大鼠兔豚鼠仓鼠狗重量 (kg)0.020.15 1.80.40.0810体表面积 (m)0.0070.0250.150.050.020.5K系数36128520动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) ×动物 B的K系数动物 A的K系数例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的K系数（3），再除以大鼠的K系数（6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。

参考文献H+-ATPase of crude homogenate of the outer mantle epithelium of Anodonta cygnea.Oliveira PF, et al. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2004 Dec;139(4):425-32. PMID: 15596387.Characterization of ATPases of apical membrane fractions from Locusta migratoria Malpighian tubules.al-Fifi ZI, et al. Insect Biochem Mol Biol. 1998 Apr;28(4):201-11. PMID: 9684329.Bafilomycin A1 目录号M4953化学数据35589+2mmmm m。

1.成份：本品主要成份为非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。

结构式：分子式：C16H16N2O3S分子量：2.性状：本品为白色粉末3.适应症：本品为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

不推荐本品用于治疗无症状性高尿酸血（症）。

4.剂型：胶囊剂、片剂5.规格：40mg/粒或片；80mg/粒或片6.用法用量：推荐剂量用于治疗有痛风症状的高尿酸血症患者时，推荐本品剂量为40mg或80mg，每日一次。

推荐本品的起始剂量为40mg，给药本品时无需考虑食物或抗酸剂的影响。

特殊人群轻或中度肾功能损伤患者服用本品时不必调整剂量。

推荐本品的起始剂量为40mg，每日一次。

给药剂量40mg，持续两周后，对血清尿酸水平（sUA）仍高于6 mg/dl的患者，推荐给药剂量80mg。

轻中度肝功能损伤患者服用本品无需剂量调整。

对严重肝功能损伤患者使用本品尚无研究，因此给药本品应谨慎。

尿酸水平使用本品治疗2周后即可进行血清尿酸的再检验。

治疗目标是降低和维持血清尿酸水平使其低于6 mg/dl。

预防痛风急性发作推荐至少用药6个月（见【注意事项】）。

痛风发作变化的血清尿酸水平会导致沉积的尿酸盐活动，因此开始给药本品后会导致痛风发作。

推荐使用本品时，同时给药非甾体抗炎药（NSAID）或秋水仙碱，以预防痛风发作。

预防痛风急性发作推荐至少用药6个月。

如果在给药治疗期间发生痛风，不需要停药。

对个别患者的痛风应相应给予治疗。

续发性高尿酸血症对继发性高尿酸血症患者（包括器官移植患者）给药本品尚无研究；尿酸盐生成率增加的患者不推荐使用本品（例如恶性病及其治疗、莱-萘二氏综合征）。

稀有病例的尿中黄嘌呤的浓度会显着增加，在尿路中沉积。

7.不良反应：临床试验中，共对2757例患高尿酸血症和痛风患者给药本品，每天40mg或80mg。

对559例患者给药本品40mg，持续≥ 6个月。