多原发性肺癌诊疗研究进展

多原发性肺癌诊疗研究进展

一、 MPLC 的诊断

同时性 MPLC 的诊断要点：（1）不同病灶之间相互独立；（2）不同病灶的组织学类型

不同；（3）若组织学的类型相同，则进一步辨别多个病灶的解剖区域，多个病灶共同引流区

域应无肿瘤累及，并且诊断过程中无肺外转移问题，不同病灶解剖区域不同。异时性 MPLC

的诊断要点：（1）不同病灶组织学类型不同；（2）原位癌引起的新病变，或另一个肺叶或另

一个肺出现第二肿瘤；（3）排除了在这两种肿瘤中常见的肺外转移和淋巴扩散。常规的检查

手段包括影像学检查和分子生物学检查。

1 影像学诊断

随着先进诊断技术的发展，肺部疾病的检出率越来越高，越来越多的双侧多发肺癌同时

被检出；CT 诊断是影像学用于肺部病变常用的手段，在 CT 上发现的高度怀疑为恶性的双

侧肺癌有可能被视为转移性疾病。因此，初次 CT 扫描发现的对侧第二个肿块在初次手术后

可能有不同的处理措施，许多患者可能被剥夺了潜在的治愈的机会。基于根据目前建立的

MPLC 诊断标准，越来越多的研究表明，MPLC 患者在手术治疗后的生存率有希望获得明显

改善，但很少有研究涉及双侧多原发性肺癌（BMPLC）。因此，对 BMPLC 患者建立良好的

治疗管理是非常必要的；此外，对于这些多发的肺癌，特别是对侧癌组织的最佳切除范围，

手术选择仍存在争议。对肺癌进行阶段分类，可以对患者的癌症情况进行一致的定义，并为

比较结果提供基础，是必不可少的；然而，在诊断为原发性肺癌时如何全面地重新分期双侧

多发癌是困难的。

多层螺旋 CT 在诊断 MPLC 时具有高空间分辨率和高密度分辨率的优势，能够对结节

的详细征象进行有效的鉴别诊断。值得提出的是，临床经验表明，胸部 CT 与 PET-CT 比

较在 MPLC 的诊断中具有更好的应用价值，这是因为 PET-CT 应用于 MPLC 诊断时，对无

代谢增高的无实性成分的磨玻璃样结节无法更好的排除。Dijkman 等在 2010 年首次报道

了标准化摄取值（SUV）可用于诊断同时性多原发肺癌，该研究共纳入 37 例患者（21 例

转移性肺癌，16 例第二原发癌）进行分析得出第二原发癌患者的 SUV 为 58%，明显高于

转移性肺癌 患者的 28%（P<0.001）。Kosaka 等研究纳入了 75例同时性多原发癌和 296 例转移癌，表明大多数转移性病变的 SUV 范围为原发肺癌患者的一半至两倍。最新研究表

明 2 个肿瘤之间的 SUVmax 比值可能有助于将多原发肺癌与转移癌区分开，但是目前样

本量不足，还需要多中心的大样本来进行研究。计算机断层摄影术和广泛的肺癌筛查表明，

同步多发性肺腺癌的检出率增加；当存在多个肿瘤时，区分 MPLC 和肺内转移的单个癌是

很重要的，因为转移性肿瘤的多发性肿瘤单靠全身治疗可能会受益，而 MPLC 的手术治疗

可能会延长生存期。对肺部多发癌的检出率也明显提高，其中相当一部分小结节由于直径较

位置较深或密度较易造成行胸腔镜手术时的触诊定位困难，而影响手术方式的选择，导致手

术时间的延长，给手术医生带来了治疗困难，给患者增加了不必要的痛苦。目前，完整切除

病灶是 SMPLC 的首选诊疗方法；而病灶的术中准确定位是手术成功的关键，术前胸部 CT

引导下的 Hook-wire 定位辅以胸腔镜手术活检，是一种定位准确且安全有效的方法。

多灶性肺癌肺转移与 MPLC 的鉴别主要依靠形态学方法，肿瘤的组织学诊断标准如下：

（1）肿瘤组织学上不分为 2 个叶（2 个）和 2 个不同的肿瘤；（2）癌症之间间隔 4 年，

没有任何癌症的全身转移；（3）存在不同组织学的肿瘤，包括不同组织学类型和不同分子遗

传特征的肿瘤或分别来自原位癌灶的肿瘤。尽管存在这些困难，但区分原发性肺癌和转移性

肺癌仍然至关重要，因为这两种类型的肺癌的长期生存率明显不同。转移性肺癌，尤其是多

发性转移癌，预后极差，不宜切除。另一方面，大多数 MPLC 患者在早期有不同的病变；

同期 MPLC 术后 5 年生存率高达 75.8%。因此，正确诊断 MPLC 是正确治疗的关键。2013

年 ACCP的诊断标准中引入了分子遗传学诊断，但由于缺乏有效的分子标记物，限制了其

临床应用。因此，迫切需要对 MPLC 患者进行全面的表型和基因型分析。

2 分子生物学辅助诊断

在影像学检查基础上，为了更好地确定肺部多种病变之间的关系，近年来的研究提出了

使用新型分子检测的替代方法，如免疫组织化学和分子分析，应用分子遗传学方法鉴定肿瘤

标志物有助于MPLC 的准确诊断。潜在的肿瘤生物标记物包括等位基因杂合性缺失（LOH）

标记和特异性基因突变。肿瘤分子生物学的最新进展导致了一些候选标记物的鉴定，如 p53

和表皮生长因子受体（EGFR）基因可用于 MPLC 的诊断。在蛋白质水平上，据报道 4 种与

癌症相关的蛋白质（p53，p16，p27 和 c-erbB2）在 MPLC 中差异表达，这 4 种蛋白质的

表达比率超过 90，将可诊断 MPLC。此外，一些基因已被证实是非小细胞肺癌（NSCLC）

的驱动基因，包括间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（ALK）、V-AKT 小鼠胸腺瘤病毒癌基因同

源物1（AKT1）、B-Raf 原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）、V-ERB-B2 禽红细胞白血病病毒癌基因同源物 2（ERBB2），Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）和磷脂酰肌

醇-4,5-二磷酸 3-激酶，催化亚单位 α（PIK3CA）。有研究结果表明，KRAS 和 EGFR 基因

突变经常在多灶性肺腺癌患者中随机发生；EGFR 和 KRAS 联合突变模式分析可能有助于

MPLC 的诊断和分类，从而有助于制定治疗策略。也有研究认为，无论是单独还是与 p53

一起，EGFR 突变都是 MPLC 克隆起源鉴别诊断的潜在生物标志物，特别是在具有类似组

织病理类型的病例中。

转录因子 p53 在 DNA 损伤后被激活，参与细胞周期调控、诱导凋亡和 DNA 修复。

然而，突变形式的 p53 不能有效地保留这些特殊功能。在大约 50% 的 NSCLC 患者中观察

到，p53 基因突变或过度表达是一个不利的预后因素。而且 p53 作为NSCLC 的预后标志

物已被广泛研究，大多数结果表明 p53 的改变与预后不良有关。c-erbB-2（HER-2/neu）

原癌基因编码跨膜受体酪氨酸激酶，如表皮生长因子和人表皮生长因子受体 2，3 和 4，它

们是 1类受体酪氨酸激酶家族的成员；在 NSCLC 患者中经常观察到 c-erbB-2 的过度表

达。在一项研究中，37% 的肺腺癌病例中发现 c-erbB-2 过表达，这些病例与较高的疾病分

期和阳性的淋巴结状态有关。因此，c-erbB-2 被认为是 NSCLC 患者潜在的肿瘤进展的蛋

白标志物。目前研究发现主要有两种重要的机制：（1）发生单一克隆事件，导致肿瘤随后在

1 个或 2 个肺内扩散；（2）多个肿瘤独立地出现在致癌物损伤区域。在 MPLC 患者中，由

于不同的克隆起源，组织学上相似的肿瘤之间蛋白质表达的差异更大。

这些分子标志物有利于不同肺癌的准确区分，可以使治疗策略合理化，提高患者的预后；

但也有报道称在异位和同步原发肿瘤中存在显著的遗传特征变异。高通量测序（high-

throughput sequencing），又称二代测序（next-generation sequencing technology，NGS）

是近几年来发展最为有价值的分子诊断技术之一，具有通量高、速度快、样本量少、敏感度

高等优点，目前已经被许多临床实验室开始用于遗传性的胚系突变（germline）和获得性的

体细胞（somatic）基因突变的检测。通过分析各癌灶的分子遗传特征，可以作为病理诊断的

辅助手段，帮助区分与肺癌伴肺内转移之间的差异，减少误诊的发生。对临床病理无法判断

肺癌伴肺内转移，通过配对癌灶组织基因组突变分析，由于存在多个基因相同突变而诊断为

肺癌伴肺内转移，因此认为高通量测序可以作为传统病理诊断有益的补充。就使用NGS 的

诊断方法而言，一些对约 50 个基因进行测序的研究表明，如果多个肿瘤具有不同的驱动基

因突变，则多个肿瘤是独立的；如果只有一个常见的驱动基因突变也具有相同的基因突变，

则这些肿瘤将具有转移性。 MPLC 的分期

既往大多数指南将多原发肺癌患者按照肺癌肺内转移来分期，如果单独的肿瘤结节与原

发肿瘤在同一叶中，则为 T3；如果位于不同的同侧叶中，则为 T4；如果位于不同侧的对侧

叶中，则为 M1a。而肺癌-美国癌症联合委员会第八版癌症分期手册指出同时和异时原发性

肺癌无论肿瘤的位置如何，都应该为每个原发性肿瘤进行单独的 TNM 分期。

3 MPLC 的治疗

尽管手术切除仍是 MPLC 最常用的治疗方法，但在一些问题上仍存在争议。之前的研

究已经证实了肺叶切除术的良好生存结果，然而，由于缺乏一致的黄金诊断标准和前瞻性临

床试验，标准的治疗 MPLC 的手术策略尚未建立。并且虽然早期肺癌筛查意识有所提高，

但在确定 MPLC 的诊断和治疗选择方面的问题还没有完全阐明。根据Martini 和 Melamed

标准，与肺内转移灶相比，MPLC 患者的手术切除有利于患者的生存，或者其生存率可与肺

转移灶的分期相对应。不同手术结果的可能影响因素是患者群体和治疗方式的异质性；组织

学结果是否相同似乎对 MPLC 患者的总体生存期（OS）预后没有显著影响，但是对于第二

个结节的最合适的切除时机和范围，特别是涉及对侧的最佳手术选择仍然存在争议。

事实上最佳处理受许多因素的影响，在确定切除范围时应仔细考虑这些因素，手术切

除的范围主要由医生根据手术的风险和效益平衡来决定，考虑到肿瘤的特点和患者的病情，

可能存在个体间的差异。（1）同侧存在主要病灶和次要病灶的多原发肺癌：在Ⅰ期肿瘤患者

中，对侧结节采用有限的切除手术对 5 年 OS 没有负面影响；同样，一些研究在肺叶切除

或肺段切除第二个病灶的结果比较没有表现出显著的差异；（2）双侧存在病灶的多原发肺癌：

根据经验，左边有一个病灶，右边一个病灶的多原发肺癌（BMPLC），BMPLC 患者的治疗应

考虑双侧根治性手术，对于晚期、术后状态良好、心肺功能良好的 BMPLC 患者，扩大切除

的可能性更大；术后孤立性肺癌患者的病理分期与生存结局有很好的相关性，但对 BMPLC

患者的分类规则并不明确。在考虑最大 pT、最高 pN 和最晚期pTNM 分期对 BMPLC 患

者预后的潜在影响时，进行了进一步的分析发现，最大的 pT1 患者的 OS 明显好于 pT2 患

者；然而，当使用 pT1 和 pT3 或 pT2和 pT3 患者进行比较时，没有达到显著差异，这主

要归因于非常有限的 pT3 病例；（3）存在淋巴结转移的多原发肺癌：纵隔淋巴结受累被认

为增加了第二个结节是肺转移的可能性。在目前的研究中，术后病理证实的双侧组织学特征

相同的 N2 病例被排除在外，pN0 最高的患者的 OS 明显好于pN1 或 pN2 患者，但 pN1