神经病理性疼痛的诊治[精]

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神经病理性疼痛的研究进展

神经病理性疼痛是指由中枢或外周神经系统损伤或疾病引起的疼痛综合征。传统观念认为神经病理性疼痛与其他感觉现象一样，是由单纯的神经元功能改变引起的。但是胶质细胞对疼痛具有放大作用这一发现改变了传统观念。自从1994年Garrison等将胶质细胞与疼痛联系起来，有些不能用“神经元模式”解释的神经病理性疼痛现象如感染性疾病 (艾滋病)的无损伤痛，超越病损部位的超领域触痛，病损部位对侧正常组织出现的镜像痛逐渐找到合理的解释。随着研究的深入，充分的证据显示脊髓胶质细胞激活是病理性疼痛发生和持续的关键因素。胶质细胞激活是产生神经病理性疼痛的强大“驱动力”。这一发现不仅使我们能更好地解释由各种病因引起的神经病理性疼痛，并为研制以胶质细胞为靶点的治疗神经病理性疼痛的药物提供了新的思路和方法。

1 神经病理性疼痛过程中神经元的改变

疼痛的传导路径一直被认为由简单的神经元链构成。感觉神经将从身体获得的疼痛信息传递至脊髓的背角神经根，再由背角神经根将信息传递到大脑。在神经病理性疼痛研究过程中发现慢性疼痛与神经元功能的可塑性改变密切相关[ 1 ]。疼痛神经元自发传递神经冲动引起致痛神经递质的释放。神经元的钙通道发生改变增加细胞的兴奋性。通过对控制神经元高兴奋性的抗惊厥药物(如加他喷丁和卡马西平)的研究发现，此类药物并不能完全有效地治疗神经病理性疼痛。使用加他喷丁的患者平均每3. 7～4. 1人中只有一人的疼痛可减轻50%[ 2 ]，使用卡马西平也同样不理想。所以认为在神经病理性疼痛的发生和持续过程中，神经元的确发生很多可塑性改变，但这不是人类慢性疼痛的病理基础。据研究显示胶质细胞对神经元活性改变作出反应参与调节神经病理性疼痛[ 3 ]。

2 胶质细胞激活与致痛因素

有研究表明，神经性疼痛刺激能激活胶质细胞，这些刺激包括皮下炎症，皮下免疫反应，周围神经损伤，脊神经横断，脊髓损伤，脊髓免疫激活[ 4 ]。而治疗神经性疼痛的药物同时也能影响胶质细胞的激活状态，例如长期使用吗啡治疗的病人体内胶质细胞活性标志物明显增多[ 5 ]。胶质细胞还能被一些物质生理性激活，它们是脊髓背角痛觉传递神经元末梢释放的P物质( SP) 、兴奋性氨基酸(EAA) 、ATP；痛觉传递神经元释放的一氧化氮 (NO) 、前列腺素( PGs) 、趋化因子。被激活的胶质细胞能释放兴奋痛觉神经元的物质，如反应性氧体系( ROS) 、NO、PGs、花生四烯酸、EAAs、生长因子。这些物质又能增加脊髓背角感觉神经元释放疼痛神经递质[ 6 ]。胶质细胞形成正反馈回路，反复释放疼痛介质。胶质细胞是一组免疫活性细胞，当病毒和细菌入侵时，它表达特异性受体并与配体结合，激活胶质细胞。被激活的胶质细胞与其他免疫细胞一样，释放被称为前炎性细胞因子的免疫蛋白，包括IL -1β， IL - 6， TNF - α。据报道，这些免疫蛋白与通常的非病理性疼痛没有关系，而通过对脊神经的作用参与病理性疼痛的发生。给予前炎性细胞因子拮抗剂能有效抑制病理性疼痛[ 7 ]。脊髓中给予前炎性细胞因子也可以诱发病理性疼痛。

神经病理性疼痛的发病机制及治疗现状

神经病理性疼痛是神经系统损伤引起的极不愉快或相当痛苦的感觉和情绪体验，可为多种病因所诱发。本文介绍了神经病理性疼痛的发病机制和治疗方法方面的研究现状。

标签：神经病理性疼痛；发病机制；治疗

国际疼痛研究会（International Association for the Study of Pain，IASP）[1]将神经病理性疼痛（Neuropathic Pain，NPP）定义为由于外周或中枢神经系统的直接损伤和功能紊乱引起的疼痛。它属于一种慢性疼痛，疼痛表现为自发性疼痛（Spontaneous pain），痛觉过敏（Hyperalgesia），异常疼痛（Allodynia）和感觉异常等临床特征[2]，常见于自身免疫性疾病（如多发性硬化）、代谢性疾病（如糖尿病性神经病变）、感染（带状疱疹后神经痛）、血管病（如卒中）、神经受压迫、神经创伤、和癌症等。由于病因多种多样，发病机制较为复杂，属于难治性疾病。虽然近年来关于NPP的研究不断增多，但治疗仍是一大难题，常常面临治疗无效或效果不佳的尴尬，给患者带来了极大的痛苦，严重影响患者正常工作和日常生活。如何有效控制疼痛是临床治疗的难点，针对神经病理性疼痛的机制对疼痛患者进行药物及多学科综合治疗被认为是目前研究热点。

1 发病机制

导致神经痛的病因多种多样，因此神经痛的发病机制较为复杂。多种分子或细胞机制单独或联合作用于外周或中枢神经导致了不同形式的神经痛，这些机制包括了外周神经系统的改变、脊髓的改变、脑干和大脑的改变。随着时间的推移，同一患者的神经痛可以从一种机制变更为另一种机制[3]。因此，许多研究人员提出了导致神经痛发生、发展和维持的外周机制和中枢机制。

1.1外周机制

1.1.1传入纤维产生异常放电外周神经损伤后，在神经损伤区及相应的感觉神经元细胞产生大量的自发性放电，即称为异常放电。这种异常放电长期轰击脊髓，引起脊髓水平的敏感化进而导致神经痛症状的产生[4]。外周痛觉传入纤维因多种原因受损后产生异位放电现象，发生范围从受损传入神经轴突至同侧相应脊髓背根神经节（ DRG ）神经元胞体[5]，体内微小物理或化学刺激均会引起上述区域自发产生异位放电，研究发现异位放电产生在于损伤末梢伤害性感受器、传入轴突以及相应DRG神经元胞体上多种物质表达发生改变，电压门控离子通道表达改变在异位放电中发挥主要作用[6]。有研究发现在神经病理性疼痛状态下电压门控Na+ 通道表达增多[7]。动物实验模型证实用反义核苷酸注入大鼠神经鞘内能抑制神经元Na+通道蛋白基因Nav1. 8（特异表达于DRG 胞体内）表达，从而减轻神经病理性大鼠的行为反应[8]。同时有研究发现DRG神经元传入末梢中枢端电压门控Ca2+ 通道在神经病理性疼痛状态下表达上调，

癌性神经病理性疼痛的临床诊治

神经病理性疼痛是癌性疼痛中最为常见的一种疼痛类型。据国际医疗卫生组织统计，英国的恶性肿瘤患者中约有8.2%患有神癌性神经病理性疼痛，法国、美国的患者比例分别为6.9%、6.4%。在国内肿瘤患者的诊治中，62%的门诊患者及78%的住院患者的癌性神经病理性疼痛是由于肿瘤侵袭、压迫所致，经过化疗、放疗、手术等治疗后，部分患者仍然存在较为严重的疼痛症状。因此，在现代医学研究中，加强对于癌性神经病理性疼痛诊断与治疗的论述是十分必要的。

1 癌性神经病理性疼痛的发病机制与临床诊断

癌性神经病理性疼痛的病理、生理机制较为复杂，不同机制可能导致患者出现相同的症状，而相同机制也可能导致多种症状。在癌性神经病理性疼痛患者的临床诊断中，根据其发病机制进行诊断的成功率相对较高，而且对于治疗也具有重要的指导意义。

1.1 外周机制：①感觉神经异常放电：正常情况下，未受到外界刺激神经纤维一般不会自发放电，而在神经遭受不同程度损伤后，轴突损伤区、背根节胞体膜上的Na+通道会发生密度开放特性的改变，使得外周传入纤维的兴奋性升高、传导特性改变，进而产生异常的发电冲动，并传导至脊髓，感觉神经异常放电是癌性神经病理性疼痛患者重要的临床诊断标准之一；②炎症因子引发神经敏感性增高：患者长时间处于疼痛刺激状态下，可能导致受创组织、神经周围细胞等分泌出不同类别的化学介质，特别是神经元分泌的化学递质的数量与种类会发生较为明显的变现，这对

于临床诊断也是具有参考价值的。

1.2 中枢机制：①中枢敏感化与上扬现象：国外部分医学专家认为，继发性痛觉过敏是外周与中枢性神经系统“中枢敏感化”的必然结果。各种组织损伤可能导致人体内传导疼痛信号的脊髓神经元敏感性升高，在临床诊断中，主要表现为：患者神经元的阈值明显降低、反应增高、兴奋性感受扩大；②中枢抑制功能明显下降：抑制性中间神经元位于人体的脊髓背角，其在兴奋状态下可释放GABA、甘氨酸等抑制性神经递质，对于C纤维中枢端释放神经递质的具有抑制功能，使得感觉冲动的突触传递略有减少。在癌性神经病理性疼痛患者的临床诊断中，通过背角神经元对伤害性刺激产生的疼痛反应进行分析，可以为及时确诊提供科学的依据。