阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

由于 红霉 素 A 硫 氰酸 盐价格 比红 霉素 A 低 30% , 为了降 低生产成本, 邓志华等人 以红霉素 A 硫氰酸盐为原料, 经碱游离后与盐酸羟胺在乙酸介 质中反应合成 红霉素 A 肟, 红霉素 A 肟的收率达 64 7% , 其中红霉素 A 肟含量 93% ( 包括 E 式和 Z 式) 。刘小尊[ 14] 以红霉素 A 硫氰酸盐为原料, 在冰 醋酸为催化剂下与羟胺溶液反应, 系统考察了碱液 浓度、反应时间、结晶温度对红 霉素 A 肟合成的影 响。在选择的 工艺条 件下, 红霉 素 A 肟的收 率为 51 5% , 并应用于生 产。覃宁[ 15] 以红 霉素 A 硫氰 酸盐为原料, 在无水醋酸钠 甲醇体系中与盐酸羟胺 反应制备红霉素 A 肟, 收率达 91 2% , 含量 97% 以 上。徐冬东等[ 16] 以 硫氰酸红霉素 A 为原料, 在三 乙胺- 乙醇体系中与盐酸羟胺在 50~ 55 ! 反应 24 h, 红霉素 A 肟的收率达 85% 。
最近, 孟彩虹[ 17] 比较了 3 种不同合成红霉素 A 肟的方法, 发现预先从 盐酸羟胺、硫氰酸红霉 素 A 中游离出羟胺和红霉素 A, 然后在 pH = 6 7 条件下
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化工技术与开发
第 38 卷
羟胺和红霉素 A 于 58~ 60 ! 反应 28 h, 红霉素 A 肟的收率为 81% , 红霉素 A( E) 肟含量为 91 1% 。 1 3 红霉素 A 肟的纯化
2001 年, 石岩等人[ 10] 采用盐酸羟胺 - 三乙胺 - 乙酸体系将红霉素 A 转化为红霉素 A 肟, 主要考 察了酸度对反应的影响。在最佳反应条件下, 红霉 素 A 肟的收率为 97% , 纯度达 87 9% 。2002 年, 廖 国礼等人[ 11] 报道了在合成克拉霉素过程中以红霉 素碱为原料在甲醇 乙酸钠体系中回流反应 24 h, 红 霉素 A 肟的收率 90% , 含量为 95 1% 。
由于红霉素在酸性和碱性介质中均不稳定易发
生降解, 为了避免传统红霉素 A 肟制备方法中红霉 素 A 易降解问题, 1997 年, 美国雅培( Abbot) 公司[ 9] 采用羟胺水溶液代替盐酸羟胺, 甲酸或乙酸代替盐 酸, 中等极性的异丙醇代替甲醇制备红 霉素 A 肟, 使红霉素 A 肟收率大幅度提高, 达到 98 9% 。并首 次提及了红霉素 A 肟合成过程中 E 式和 Z 式的比 例问题, 讨论了不同的重结晶条件对于产品收率、纯 度、晶型特别是 E/ Z 比例的影响, 认为用异丙醇水体系重结晶可提高产品 E/ Z 比例。
阿奇霉素与红霉素( eryt hromycin) 在化学结构 上和作用机制上具有共同性, 均通过与细菌细胞中 核糖体 50S 亚基结合, 阻碍细菌转肽过程和( 或) m - RNA 转位, 抑制蛋白质的合成而达到抗菌作用。 但它们的生物学特性却截然不同。阿奇霉素对某些 难对付的细菌具有杀菌作用, 特别是对革兰氏阴性 菌作用增强。它被广泛应用于呼吸系统、泌尿系统
阿奇霉素是以红霉素 A 为原料, 经过肟化、贝 克曼重排、还原和甲基化反应得到的( 见图 1) 。本 文着重介绍了近年来阿奇霉素及其关键中间体合成 的新进展。
图 1 阿奇霉素合成路线
作者简介: 施介华( 1961 ) , 男 , 博士, 教 授, 硕士生 导师, 主要从 事于药 物中间 体合 成和 药物分 析等 教学和 研究, 电 话: 057188320064, E mail: shijh@ zjut . edu. cn
关键词: 红霉素 A ; 红霉素 A 肟; 红霉素 A6; 9 亚胺醚; 9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素 A ; 阿奇霉素; 合成
中图分类号: T Q 465 5
文献标识码: A
文章编号: 1671 9905( 2009) 04 0028 07
阿奇霉素( azit hromycin) 是一个 15 环含氮大环 内酯类 药物, 是新型 红霉 素的 最具代 表的 药物 之 一[ 1] , 由克罗地亚的普利瓦( Pliva) 制药公司在 20 世 纪 70 年代末开发, 1981 年美国辉瑞( P fizer) 公司获 得其专利使用权, 并开 始在全世界销 售, 商品 名为 Z it hromax( 希舒美) 。
为了避免使用价格较贵的盐酸羟胺, 以及在使 用盐酸羟胺过程中产生大量无机盐所带来的问题, 1989 年, T akehiro 等人[ 7] 采用羟胺的水溶液作为肟 化试剂合成红霉素 A 肟, 收率达 82% 。1991 年, 法 国罗素( Roussel) 公司 Gasc 等人[ 8] 在合成罗红霉素 过程中, 提出了用三乙胺作为游离盐酸羟胺的碱制 备红霉素 A 肟。
收稿日期: 2008 10 27
第 4期
赵佳苗等: 阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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1 红霉素 A 的肟化反应
由于红霉素 A 是一个大环内酯类化合物, 具有 多羟基和 9 位的羰基, 且在其 3 位和 5 位有分别连 接的糖类化合 物。在氢离子作用下, 红霉素 A6 位 的羟基进攻 9 位的羰基形成红霉素 A 6, 9 半缩酮 ( Eryt hromycin A 6, 9 hemiacetal) , 接着 9 位的羰基 与 8 位的氢在酸催化下脱水形成红霉素 A 6, 9 烯醇 醚( Erythromycin A 6, 9 enolether) , 然后 12 位的羟 基进攻 C8 C9 双键, 生成 6, 9: 9, 12 螺缩酮( Ery t hromycin A 6, 9: 9, 12 spiroket al) 。在 更强的酸 性 条件下( pH 3) , 红霉素 A 会进一步水解生成红霉 素胺和克拉定糖。在碱性体系下, 这个内酯基团容 易发生开裂, 或 11 位的羟基与 13 位发生酯交换反 应从而 生成十二 元内酯环 的假红霉 素( pseudoery t hromycin) 结构。因此, 以红霉素 A 或红霉素 A 盐 为原料通过与盐酸羟胺反应制备红霉素肟需要在极 其苛刻的反应条件下反应, 才能保证不发生红霉素 A 降解, 从而得到好的转化率。关于红霉素 A 肟的 合成工艺改进, 长期以来化学工作者主要围绕反应 溶剂和介质 pH 值对肟化反应的影响开展了大量研 究。 1 1 以红霉素 A 为原料
图 2 红霉素 A ( E) 肟贝克曼重排反应 过程
1979 年, 德国赫尔布兰德大药厂的 Gabrijela 等 素 A( E) 肟重排中 的异构化 现象进行 了系统 的研
人[ 21~ 22] 首次提供了一种在丙酮 水介质中, 碳酸氢 究, 发现以乙醚作溶剂, 在吡啶存在下对甲基苯磺酰
钠作为碱, 在 5 ! 下以对甲基苯磺酰氯作离去基团 氯与红霉素 A( E) 肟反应时, 低温有利于红霉素 A9,
1966 年, Djokic 等人[ 2~ 3] 首次报道在无水甲醇 介质中, 以碳酸钡游离盐酸羟胺与红霉素 A 反应合 成了红霉素 A 肟盐酸盐。1984 年, 辉瑞( Pfizer ) 公 司的研究人员在研究红霉素的衍生物时, 用吡啶作 溶剂制备 红霉素 A 肟[ 4] 。1987 年, A dachi 等 人[ 5] 用咪唑游离盐酸羟胺, 于室温下在甲醇溶液中与红 霉素 A 反应 4 d, 制得红霉素 A 肟, 收率达到了 87 6% 。但由于反应时间过长以及咪唑价格比较昂 贵且不易处理, 所以没有投入工业化生产。接着, 他 们进一步进行了改进, 用醋酸钠代替咪唑游离盐酸 羟胺, 得 到令 人 满意 结 果, 红 霉素 A 肟 的收 率 达 84 9 % [ 6] 。此法对实现工业化比较有利。
2004 年, 楼科侠[ 20] 研究了以碳酸氢铵为 游离 碱, 甲醇为溶剂, 以红霉素 A 硫氰酸盐为原料, 盐酸
羟胺为肟化试剂, 在 70 ! , pH = 6 1~ 6 2 反应制备 红霉素 A ( E) 肟。并 比较了 不同体 系对红 霉素 A ( E) 肟纯化的影响, 发现在二氯甲烷体系中进行纯 化处理, 纯化收率达 92% , 红霉素 A( E) 肟含量大于 90% ( HPL C) 。
摘 要: 以红霉素 A 为原料经肟化反应、贝克 曼( Beckman) 重 排反应、还原反应 和 N - 甲基化 还原反 应制备 大 环内 酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线。本文着 重评述 了阿奇 霉素和 关键中间 体红霉 素 A ( E) 肟、红 霉素 A 6, 9 亚胺醚、9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素 A 的合成方法, 提出今后阿奇霉 素及其关键 中间体合 成工艺研究 方 向和需解决的关键问题。
1999 年, 西班牙的 Immaculada 等人[ 18~ 19] 对各 种红霉素 A 肟盐的中和反应进行了详细研究, 认为 红霉素 A 肟盐碱化时适宜在芳香类溶剂 水的混合 溶液中进行, 碱化试剂为氨水、氢氧化钠等, 反应温 度 50 ! 左右, 终点 pH = 9 0~ 10 0。在此条件下, 红霉素 A 肟盐转化为红霉素 A 肟的收率为 93% ( 纯 度为 98 5% ) 。
2003 年, 邓志华等人[ 12] 经过系统 地考察反应 体系的 pH 值、反应温度以及盐酸羟胺用量等影响 因素, 提出了在缓冲体系中合成红霉素 A 肟, 收率 可达 95% 以上, 纯度 92% , 产品中红霉素 E 肟 红霉 素 Z 肟= 7 82 1( 82 9 10 6) 。
最近, 汪松美等人[ 13] 报道了以红霉素 A 为原 料, 在甲醇 三乙胺( pH = 6 4) 体系中与盐酸羟胺回 流反应 24 h, 红霉素 A 肟盐酸盐的收率为 90% 。 1 2 以红霉素 A 硫氰酸盐为原料
第 38卷 第 4 期 2009 年 4 月
化工技术与开发 T echnology & Development of Chemical Industry
Vol 38 No 4 Apr 2009
阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展
赵佳苗1, 施介华1, 2 , 许 超1
( 1. 浙江工业大学药学院, 浙江 杭州 310032; 2. 浙江工业大学绿色合成技术国家重点实验室培育基地, 浙江 杭州 310032)