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中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
中药新药申请生产药学审评中的常见问题及建议依据我国现行《药品注册管理办法》（局令第28号），中药新药的注册申请分为申请临床试验和申请生产（包括新药证书）。
从申请临床到获准上市，大约经历10年之久，且申请生产的成功率较低，目前存在问题较多。
从药学审评看，主要存在合规性和技术性2个方面的问题。
主要表现为不经国家主管部门批准的擅自变更，如：临床试验用样品的制备工艺与批准的工艺有较大改变。
技术性问题主要有申报资料不全或申报资料不符合技术审评要求，如：不提供生产工艺验证资料、临床试验用样品的制备工艺及现场检查用生产工艺资料，或提供的资料不符合技术要求等。
该文对常见问题进行了总结并提出建议，提醒申请人关注，以便及时发现问题，规避风险，提高注册申请的质量和效率。
标签：中药申请生产；药学审评；问题及建议依据我国现行《药品注册管理办法》（局令第28号，下称“注册法规”），中药新药的注册申请分为申请临床试验（下称“申请临床”）和申请生产（包括新药证书，下同）2个阶段，即实施“两报两批”制度。
一个产品从申请临床、获准进行临床试验、完成临床试验申报生产、获得新药证书或生产批文，大约经历10年之久，且在临床试验阶段的失败率较高，能够完成临床试验申报生产的品种较少。
即使申请生产的品种，不批准率也较高，审评发补率高达100%。
可见申请生产品种存在的问题较多。
所以中药新药的研究周期长、风险大、成功率低，且是涉及多个学科专业的综合技术，稍有疏忽，就会前功尽弃。
随着医学的发展、科技的进步、认知的提高，研究工作需要不断完善。
同时，由于注册法规的不断修订，给新药研究也带来巨大的政策风险。
所以，新药研究的各个环节都应在符合法规的框架下，围绕保证药品“安全、有效、质量可控稳定”的原则进行。
但近年来审评中发现了不少问题，不但影响注册效率，甚至导致注册失败。
本文对申请生产药学审评中发现的问题进行归纳总结，提出建议，希望引起关注，从而规避风险，提高注册申请的质量和效率。
药新研发与申报技术要求及存在问题浅析药新研发与申报是药物研究领域中重要的环节，对于推动新药研发的步伐、提高药物研发的质量具有重要意义。
本文将对药新研发与申报的技术要求以及存在的问题进行浅析。
首先，药新研发与申报的技术要求主要包括以下几个方面：1. 高度的科学性和创新性：药物研发是一个高度复杂的过程，需要在深入了解疾病机制的基础上，进行合理设计的实验，并开展有效的数据分析和解读。
新药申报的研究结果必须具有科学的可信度和创新的价值，以满足市场和患者的需求。
2.合规性和规范性：药物研发必须按照相关法律法规和规范要求进行，如药物临床研究的伦理审查、合同研究组织及委员会的管理等。
药新研发与申报过程中应注重合规性和规范性操作，以确保研究结果的真实性和可靠性。
3.临床研究的安全性和有效性：药物研发需要经过严格的临床试验，确保新药的安全性和有效性。
在申报新药时，应提供充分的临床试验数据，证明药物在人体内的疗效和不良反应，以便审查机构评价其临床价值。
其次，目前药新研发与申报存在一些问题：1.技术难题：药物研发涉及多个学科领域，需要不同科研团队的合作和协调。
目前，很多新药研发面临一些技术难题，比如特定疾病的研究、临床试验设计和数据分析等方面存在困难。
2.资金压力：药物研发的过程需要大量的资金投入，包括研究设备的购置、科研团队的人员费用、临床试验费用等。
这对于一些小型企业或创新型企业来说是一个巨大的负担，限制了他们的研发能力和创新活力。
3.审批周期较长：新药申报需要经过严格的审批流程，包括新药临床试验申请、药物上市许可申请等。
目前我国的审批流程仍然存在长时间和高成本等问题，限制了新药的快速研发和上市。
因此，为解决药新研发与申报存在的问题，有以下建议：1.加强科研团队的协作和交流，提高研究水平和创新能力。
通过建立学术研究机构之间的合作平台，共享研究设备和资源，提高研发效率和质量。
2.加大对药物研发的资金支持力度，鼓励企业进行创新研发。
中药新药研制中常出现的问题及分析1制备工艺的问题几乎所有的新药在制备工艺上都存在问题，有些甚至有严重错误，即使是申请生产的亦不例外。
众所周知，制备工艺是新药研制过程中最重要的环节，它的改动甚至可以动摇新药的根基。
因此，必须要从试验设计抓起，尽可能避免发生错误。
从分析的品种看，问题主要有以下几方面：1.1剂型选择欠合理：申报单位未充分考虑到药物的性质或临床用药的特点，选择了不合适的剂型。
如：不适合制成软胶囊的却偏偏选择了该剂型；以口服用胶囊剂作为阴道内用药等。
1.2缺少工艺研究资料1.2.1药材前处理不当：未根据提取方式正确地将药材加工成饮片或颗粒，导致提取不完全或过滤困难；有的虽药材处理得当，但存在出粉率偏低等问题；有的则缺少必要的说明，如药材的粉碎程度、出粉率等。
1.2.2未充分考虑挥发油的利用：对有确切药理作用的挥发油未进行提取，或虽提取，却未对提取时间、出油量等进行考察；对如何保证挥发油的稳定性研究不够，如是否需经环糊精包结、包结的技术条件如何等。
1.2.3缺少提取工艺的研究；药材以生粉入药的量过多；未说明同一药材部分提取，部分生粉入药的理由。
此外，正交试验中的错误较多：设计欠合理，将提取与除杂、成型等工艺混为一谈；试验排列错误，水平安排不当；仅以总固体量作为评价指标；评分标准欠合理；缺少结果分析；结果计算错误；确定的最终工艺与试验所得的最佳工艺不符，而又未对两者作必要的比较。
1.2.4缺少除杂工艺的研究：以沿袭传统工艺为理由，未做任何除杂处理；对除杂前后成分的变化本做考察；未说明除杂过程中使用的树脂型号、用量、处理方法等；对醇沉时药液的相对体积质量、乙醇浓度本做优选。
1.2.5缺少成型工艺的研究：未对辅料品种、用量做优选，以致加入辅料过多，特别是有时加入蔗糖过多，不利于临床应用；未认真考虑以某些药材生粉取代辅料；未详细说明工艺的技术条件，如浓缩的温度，清膏的相对体积质量、喷雾干燥的温度、药粉混合的方法等。
我国中药新药研发中的问题与思考
一、中药新药研发存在的问题1、药效确证难：中药新药开发过程中，需要通过大量实验确定药效，耗费时间和费用比较大。
2、材料来源不稳定：中药的原料材料的品质、供应量和价格等，会对中药新药研发的成功
率产生很大的影响3、检测难度大：中药新药研发过程中经常涉及微量成
分组分构成，微量成分的检测费时费力；4、临床研究难度大：中药新药
研发过程中，由于临床意义不明确、证据不充分、多中心难以实现等问题，导致相关的临床研究难度较大。
5、安全性较低：由于中药新药的研发过
程中不清楚其安全性，容易造成药物不良反应，从而影响患者的安全。
二、思考1、延伸材料来源：应加大对中药新药原料材料种类的拓展，延长供
应来源，保证药品材料的供应量和品质。
2、提高检测质量：运用遗传工程、组学等新技术，提高检测精度，准确检测中药中的微量成分。
3、提
高临床研究质量：应加强中药新药临床研究的管理，开展多中心合作的临
床研究，改善实验室环境，确保研究质量。
4、重视安全性：加强对中药
新药安全性的研究，分析其可能产生不良反应的原因，并采取有效措施降
低不良反应发生的几率。
新药（化学药品）药学申报资料完整性方面常见问题我国新药研发所遵从的法规及技术指导原则主要有：新药审批办法和新药技术指导原则，这也是技术审评依据的法规和原则。
鉴于药品的特殊属性，新药研制单位应按照法规、技术要求提供相应的研究资料或文献依据，证明所开发的药物安全、有效、质量可控。
报送新药技术审评部门的资料必须完整、充分，才能使审评人员在此基础上进行科学、公正的评价。
申报资料不完整，会使审评无法顺利进行，客观上造成审评周期的延长。
申报资料完整性的含义是：按新药类别不同，研究项目应全面，每个研究项目所包含的内容应完整。
以下是在审评过程中遇到的药学申报资料完整性方面存在的常见问题，希望对申报单位有借鉴意义。
表化学药品药学申报资料完整性方面存在的常见问题完整性方面存在的常见问题举例原料药合成工艺合成路线缺少文献依据如:某药物合成路线参照2篇国外文献，但均未提供原文复印件，无法对合成路线作出评价。
未说明选择合成路线的理由如:某药物经碱水解而得，文献报道有三种水解条件，研制单位采用了其中一种，但未说明原因。
工艺流程图缺少或不完整关键合成步骤缺少反应条件或反应参数如：某原料药合成参照国外专利，最后一步关键过程需采用阴、阳离子交换法除去其中的电解质，但资料中未提供离子交换树脂型号、洗脱剂种类、浓度、用量等关键参数。
缺少中间体的质控方法，或质控方法过于简单、缺少测定条件及相关图谱如:仅提供熔点，缺少相应的纯度检查方法，如TLC、HPLC，有些提供了方法，但未说明测定条件及参数，也未提供HPLC图谱。
缺少重要的合成原料来源、合成方法、质控标准如：某光活性药物的合成，手性中心来自某化工原料，则需严格控制该原料的光学纯度（旋光度或光学异构体的比例）。
结构确证缺少样品、对照品纯度及有关图谱未提供结构确证用对照品来源、标签等证明性文件图谱测试不全，造成结构确证不充分如：水合物缺少热重分析等必要的测试。
未对活泼氢进行确证。
未提供C、H、N以外的元素分析结果。
中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论任何药理毒理研究,剂量设计是关键。
剂量设计科学、合理、准确,是试验成功的前提。
笔者从几年的审评工作中,发现剂量问题(如剂量的表示方法、换算和剂量设计等)是中药新药药理毒理申报资料中的常见问题,现就此进行讨论。
一、剂量的常用表示方法评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理,首先需明确药物剂量的表示方法。
化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg,g/kg)来表示,近年来用重量或活力/体表面积表示越来越多。
中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法,但由于中药有不同类别,试验用受试物来源有所不同,故常见多种不同的表示方法,大致可归结为以下几种:1.中药复方制剂①以生药量(g生药/kg体重)表示:这是最常用的剂量表示法,无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物,均可折合成生药量来表示。
②以浸膏量(g浸膏/kg体重)表示:一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验,采用了浸膏量的表示方法。
但采用该种表示方法时,需说明浸膏量相当于多少生药量,以便进行剂量间的折算。
③以制成品量(g/kg体重或mg/kg体重)表示:有些试验直接以最后的制成品进行试验,如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验,可用制成品量来表示,这时也需说明每g(或mg)制成品相当于多少生药量。
2.有效成分或有效部位类:一般可用提取物或有效成分量来表示(mg/kg体重或g/kg体重),也可用制成品量来表示。
3.中药注射剂以药材投料者,可用生药量表示。
以提取物投料者,可用提取物量表示。
对于冻干粉针,除以上两种方法外,也可用制成品量表示。
二、人与动物及不同动物间剂量的换算人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。
一般来说,动物的耐受性要比人大,即单位体重的用药量动物比人大;不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。
因此,临床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。
C h i n e s e Jo u rn a l o f N ewD ru g s 2009,18(15)中国新药杂志2009[作者简介] 裴小静,女,硕士,主治医师,从事中药新药的临床评价工作。
联系电话:(010)68585566-438,E -m ai :l pei x @j cde .org .cn 。
#新药申报与审评技术#中药新药临床试验报告中的常见问题分析裴小静(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 从技术评价角度,分析了目前中药新药临床研究报告中的常见问题,以期对今后临床试验总结报告质量的提高有所帮助。
[关键词] 中药新药;临床试验报告;常见问题[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2009)15-1391-03Analysis of co mm on defects i n the cli nical trial reportsof traditional Chi nese m edici nesPE I X iao -ji n g(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstrac t ] B ase on the v ie w points o f evaluati o n ,the co mm on defectsw ere analyzed in order to i m prove thequality o f the clinical trial reports o f traditional Chinese m edicines .[K ey w ords] ne w drugs o f trad itional Chinese m edic i n e ;c li n ical tria l repor;t co mm on defects 临床研究报告是对药物临床研究过程和结果的总结,其内容是评估拟上市药物有效性和安全性的重要依据,是药品注册所需的重要文件。
中药临床实验申报资料中存在的问题SFDA药品审评中心审评一部许青峰一、对药品注册临床要求的理解：整体要求、分类要求、受试例数二、实验常见问题实验设计、安全性数据总结分析三、对药品注册临床要求的理解（一）整体要求一、药物临床研究必需经国家药品监督管理局批准后实施，必需执行《药物临床实验质量管理规范》（GCP）二、药物的临床研究包括临床实验和生物等效性实验。
3、申请新药注册、应当进行临床实验和生物等效性实验，申请已有国家标准的药品注册（仿造药），一般不进行临床研究，需用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进行临床实验。
4、临床实验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
申请新药注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床实验。
有些情形下可仅进行Ⅱ期和Ⅲ期。
或Ⅲ期临床实验。
五、药物临床研究的受试例数应当按照临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。
（二）分类要求（新药注册）一、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。
二、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。
3、中药材的代用品。
4、未在国内上市销售的中药材新的药用部份制成的制剂。
五、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。
（1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究。
临床验证的病例数很多于100对。
（2）如为未被法定标准收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数很多于100对。
六、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。
（1）传统中药复方制剂，只需做100对临床实验。
（2）现代中药复方制剂。
（3）天然药物复方制剂。
7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
八、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。
九、改变国内已上市销售药品剂型的制剂(四类药改剂型)。
10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。
（1）工艺有质的改变的制剂，应当按照药品的特点设计临床实验，临床实验的病例数很多于100对，进行生物等效性实验能够免临床实验。
中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。
（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。
（5）用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。
若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
中药新药一般药理学研究技术要求和常见问题分析一般药理学研究是临床前安全性评价的重要组成部分，一般药理学研究的目的是：确定受试物可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。
通过一般药理学研究，可为临床研究和安全用药提供信息，也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。
笔者在审评中发现，部分研发者对一般药理学的重视不够，未能充分地理解一般药理学研究的目的和意义，从而使得一般药理学研究不完善，并体现在申报资料中。
现根据申报资料中常见的一些问题，并结合撰写《中药新药一般药理学研究指导原则》（以下简称指导原则）过程中的一些考虑，对中药新药一般药理学研究技术和常见问题浅析如下：一、一般药理学的技术要求1．一般药理学研究定位的变化此次指导原则最重要的变化是将一般药理学定位于安全性药理学，纳入了安全性评价范围。
其主要原因是国际上对一般药理学研究的认识已发生变化。
近十多年来，中药、天然药物新药进行一般药理学研究所参考的是1994年卫生部药政管理局颁布的《中药新药研究指南》中的《中药新药一般药理学研究》和1999年国家药品监督管理局颁布的《中药新药研究的技术要求》中的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，它们在一定程度上规范了中药新药一般药理学的研究。
但是随着国际上对一般药理学研究的认识日益深入，以往的研究指南已不再适应现有的研究形势。
作为新药研究的重要一部分，安全性评价的原则应通用于全球，因此，在这种情况下与国际接轨是起草指导原则过程中考虑的重要一方面。
广义的一般药理学（General Pharmacology）研究是指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学（Safety Pharmacology）和次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）研究。
安全药理学研究，是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时，潜在的不期望出现的对生理机能的不良作用。
中药品种保护申请常见问题及解答1.申请延长保护期时，应提交哪些临床研究资料？答：延长保护期申请需提交临床研究资料包括两个部分：（1）在保护期内按《国家中药保护品种审批件》所附的《改进意见与有关要求》应开展的临床研究资料。
（2）能够表明申报品种具有临床疗效优势的研究资料。
2.申请初次保护时，已按《指导原则》的要求提供了有效性临床试验资料，申请延长保护期时还需提供哪些临床研究资料？答：（1）《指导原则》发布后（或原中药新药）申报的初次保护品种，原则上不再要求重复对每个病症开展有效性临床研究，根据药品治疗特点，重点对优势病症开展临床观察。
（2）有效性、安全性方面的上市后再评价研究资料，并根据研究结果，修订完善说明书，提高合理用药水平。
（3）若临床应用过程中出现明显安全隐患，则应提供保护期内重点观察的不良反应情况，形成原因的分析报告及完善的预防措施。
所提供的能够证明其安全性的研究资料，样本量要求符合统计学要求，原则上试验组病例数不少于300例。
3. 证明临床疗效优势的临床研究样本量要求是怎样的？答：结合临床实际应用情况，可以重点对某一主治病证进行规范性研究，样本量应符合统计学要求，以能科学证明疗效优势为原则，观察病例数建议不少于100对。
4. 申请初次保护时，已证明本品种具有疗效优势，是否还需再次开展临床研究？答：（1）申请延保时其适应症的评价标准发生实质性变化的，应按照新标准评价其临床疗效优势，样本量需符合统计学要求，原则上观察病例数不少于100对。
（2）申请延保时其适应症的评价标准未发生实质性变化的，可以考虑用联合应用研究等方式探讨自身品种优势。
（3）申请延保时其适应症的评价标准未发生实质性变化，临床上又无联合用药等研究资料的，可以再次提供原临床资料并说明申请延长保护期的理由，但这类品种还需提供符合《指导原则》5.4条证明在临床方面有明显改进与提高的资料。
该类品种若不符合要求，由于重新开展临床研究时间较长，原则上不再给予补充临床资料的机会。
中药新药申报资料中常见问题的分析药学方面的常见问题(一)、制备工艺及研究资料5，6 号资料1、剂型选择的依据(1)未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、XX皂甙软胶囊。
(2)未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。
如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；(3)未从处方药物成分的理化性质(如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等)方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。
如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。
(4)用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成XX香口胶。
( 5 )用药剂量偏多。
胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15 克生药，出膏率为10% ，1.5 克浸膏，若加辅料为2.0 克，装0 号胶囊，5 粒，基本认可。
若一次服用量为50 克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。
若是50 克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。
( 6)同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。
如双黄连栓，用于治疗成人感冒。
2、工艺路线设计(1 )设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法(如水提、醇提、打粉等)及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。
(2)打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。
(3 )挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。
(4 )醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。
(5)分提与混提：①未考察药材中有效成分的理化性质或配伍变化(如生物碱类与有机酸类、鞣质类成分在共煎中可形成沉淀而在滤过操作中损失)而设计群药混提；②一些药味可混提而设计为分提，致使工艺复杂化。
3、工艺条件的优选(1)药材的前处理：净制，炮制：未说明符合药典或各地的炮制规范，自拟的炮制方法应提供理由和检验标准，并适合大生产。
粉碎：①未提供药材打粉的出粉率；②出粉率偏低。
(2)提取工艺：①正交试验的具体实验方法不明确(如未说明试验中药材的投料量、药材的含量、评价指标的测定方法与计算方法)；出膏率不应完全作为量化指标，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。
②因素水平选择欠妥，随意性太大，缺预试验摸索；③评价指标的含义表述不清，如黄苓甙含量% ；③所选定的方案在正交表中不含或与直观分析的结果不一致时，未进行说明或进行验证；④多指标评价时，应用综合评分法计分所设计的权重系数缺乏依据。
(3)纯化工艺：①醇沉：未考察醇沉前药液浓缩程度、醇沉浓度、放置时间、放置温度等因素对有效成分的影响，未与醇沉前比较；可以通过正交试验，也可以单因素逐个做。
②高速离心法：未提供具体的工艺条件(如药液的相对密度、转速)；未说明高速离心前后有效成分的变化；3000〜4000转/分的转速偏低。
③大孔吸附树脂法：未按有关技术要求提供树脂的相关资料及大孔树脂法纯化工艺的研究资料(尤其是未对成品中大孔吸附树脂的有机残留物进行检测) 。
(4 )挥发油包合工艺：①未提供包合工艺的研究资料；②包合试验的设计或内容过于简单，难以说明所确定的包合工艺条件是否合理。
(5)浓缩与干燥工艺：未提供具体的工艺参数，如药液浓缩的程度(用相对密度表示，并注明测定温度) 、干燥温度、真空度、喷雾干燥进出口的温度等。
(6)成型工艺：①未提供成型工艺的研究资料(如考察辅料种类、用量等因素对制成品质量的影响，并对成型工艺条件进行优选等)：②成型工艺影响因素考察或工艺条件优选时缺乏量化的评价指标，如丹皮酚直接加入颗粒中压片。
③未提供辅料的标准出处和复印件。
(7)灭菌：①含生药粉的制剂，未说明入药前生粉的灭菌方法或措施；②制法中未说明灭菌的工艺条件(如温度、时间、照射剂量等)：③未提供灭菌条件选择的实验依据。
4、中试生产数据(1)提供的数据不全，常遗漏的数据包括：中间体得量、辅料量、及质量检测数据；(2)成品率过高(>100%)或过低(80%左右)；(3)工艺改进后未重新提供三批中试样品的生产数据，考察工艺的稳定性。
(二)、质量标准及起草说明7、10号资料药材的质量标准1、多品种来源的药材： (1)未在标准中明确实际生产投料所选用的品种；如粉葛和野葛( 2)未说明生产所用药材的产地，最好固定一个产地。
2、法定标准中未收载的品种： (1 )未提供药材标准的研究资料；(2)未提供药政部门下发的药材标准的正式批件。
3、地方标准中收载的品种：未提供药材的含量测定数据(三批以上)和稳定性试验资料。
4、药材的含测与含量限度： (1)未说明含测用药材的产地；(2)未提供不同产地药材的含测数据；(3)制剂与药材的含测方法不同时，未对二种方法的含测数据进行对比；( 4)所订药材含量限度低于现行药典中规定的限度。
5、药材的炮制方法应明确：如山楂和焦山楂6、贵细药材未明确品种：人参还是红参，所用的熊胆是熊胆还是熊胆粉，麝香是麝香还是人工麝香等。
成品的质量标准1、处方的书写： (1)未注明药材的炮制方法，如延胡索(醋炙) ；制川乌等( 2)未按君、臣、佐、使顺序排列；( 3)将辅料列入处方中，与药典格式不符。
2、鉴别：(1 )鉴别药味数不够(不足处方药味数的1/3 )； (2)未提供TLC照片，或提供的TLC照片特征斑点不清晰； (3)君药或贵细药未鉴别或提供鉴别研究资料； (4)某些属多品种来源药材的TLC 鉴别研究中未对多个品种的TLC图谱进行对比。
(5)处方中同时含有相同成分的药材，未增加对照药材进行鉴别。
如处方中同时有人参和三七，黄连和黄柏，当归和川芎，大黄与何首乌或虎杖。
3、检查：(1 )未提供三批以上制剂的检查数据(如水分、粒度、pH 值、相对密度等) (2)未提供重金属、砷盐检查的研究资料。
(3)含动物药材的未进行沙门氏菌的检查。
4、含量测定(1 )含测指标与方法的选择：①未提供或说明含测指标选择的依据；②可采用专属性强的方法(如HPLC 法)测定制剂中的具体指标成分(如人参皂甙Rg1)，但却选用专属性差的方法(如比色法)测定某类成分(如人参总皂甙)。
③含测指标选择不合理，如大黄仅测游离蒽醌的含量。
(2)方法学考察：①未提供测定条件选择的有关图谱(如用于测定波长选择的对照品光谱图；用于分离条件选择的对照品、供试品及阴性对照品的HPLC或TLCS色谱图)；②未对供试品制备方法(如提取方式、提取溶剂、提取时间)进行优选；③含测时供试品含量超出线性范围；④TLCS法中未提供异板精密度试验数据，或未用含量表示异板精密度试验数据；⑤未用供试品进行稳定性试验；⑥回收率试验资料中，未说明试验用样品的批号、含量；未提供固体样品的称样量数据，或5 份称量数据完全相同(不合常理)；未说明对照品的加入方法；回收率的计算方法有误，如用下述公式计算：回收率% = [(测得量-加入量)/样品含量]X100%。
(3 )含量限度：①按药材含量计算，所订成品含量限度偏低，但未予以说明或从工艺方面分析其原因；②根据实测样品含量数据所订含量限度低于平均值的20%或超出平均值的±20% 。
(4)对照品纯度：①未说明所用对照品的来源、纯度，或未提供纯度测定的方法与相关图谱；②对中国药品生物制品检定所提供的对照品未说明是否为含测用”③对自制对照品，未提供其结构确证的研究资料或有关图谱，或未进行光谱解析。
(5)标准复核：质量标准修改后新增的项目未经省所复核，省所复核的结果与自检结果相差较大，未解释原因。
(三)、其它6、89 、11 、12 号资料1 、申请表的填写： ( 1 )制剂规格表述不符要求，如包衣片的规格未用每片片芯重表示；( 2)处方药味书写与药典不符或与所提供的质量标准不符，如标准中处方药味注明了炮制方法，而在申请表中未注明。
2、与质量有关的理化研究资料及文献资料：(1)文献资料过于陈旧； (2)未提供主成分的理化性质与结构式；( 3)未提供处方药味的有关理化性质的实验研究资料，如某些可用TLC 法鉴别的药物未提供其鉴别试验资料(包括未成功的试验资料) 。
3、稳定性试验： (1)未用当月生产批号的样品进行“0月”测定，如样品批号为“980525，”而“0月”数据试验日期为1999年1月20日；(2)卫生学检查中“细菌总数”与“霉菌总数”未用具体数据表示其检测结果；(3)工艺修改后未重新提供三批样品的稳定性试验资料；(4)质量标准修改后，未在稳定性试验资料中列入增加的检测项目或补做稳定性试验； (5)采用供质量标准研究的同批号样品进行稳定性试验(不符合常规)。
4、自检报告与复核报告： (1 )自检与复核的样品批号不同； (2)检测数据相差较大(如含量、水分、崩解时间等)。
二、药理方面的常见问题(一)药效学资料13 号1、药效学试验在中药新药研究中的地位问题(1 )中医证的模型、西医病的模型，目前医学界公认的不多，远远不能适应中药新药研究的需要。
(2)人和动物的生理过程有着较大差距，动物试验只能作为参考，药效的最终确认必须以临床为依据。
(3)目前中药新药的审评没有一个固定的尺度，随意性大，所以呼吁对于某些研究得较多的类别的药物尽快出台药效学研究指南。
2、不同类别的新药对药效学的要求三类新药应要求对其适应症相关的指标进行较为全面的试验，四类新药不需要研究得非常全面，只要选择几个可行的指标与原剂型比较就可以，一、二类新药应要求对其适应症进行较深层次的研究，但指标选择不宜过宽，因为它不同于三类新药需针对那么广泛的临床症状。
由于三类、四类药物之间药效学研究缺乏统一标准，对适应症相近的药物，甚至会看到四类药研究指标反较三类药详细的情况。
一般来说，三、四类中药新药的药效学试验即使没有很好的阳性结果，也应该让其上临床进行验证，但如为一、二类新药，应尽可能地观察到与临床适应症相关的药效学试验阳性结果，可能的情况下，还应尽可能探讨其作用机理。
例如：“X凶服液”主要药效仅做了体外抑菌抗病毒，体内抑菌，未做体内抗病毒，只做了一种发热模型的解热试验和简单的镇咳试验。
而另一个四类制剂一一“X饮胶囊”做了体内、外抗病毒，一项解热，两项抗炎，两项免疫指标，较前者详细。
