大输液生产工艺质量控制要点

年产万瓶大输液车间工艺设计引言传统的输液车间是医药企业中非常重要的生产环节，其工艺设计对于药品质量的稳定性和有效性有着重要的影响。

随着技术的发展和生产需求的增加，年产万瓶大输液车间的工艺设计变得越来越重要。

本文将介绍一个年产万瓶大输液车间工艺设计的方案。

设计目标目标是设计一个高效、安全、稳定的年产万瓶大输液车间工艺，满足药品生产的需求，并确保产品质量的稳定性。

主要考虑以下几个方面：1.安全性：确保操作员和环境的安全，防止交叉污染和药品失控。

2.效率：提高生产效率，缩短生产周期，满足市场需求。

3.质量控制：确保药品质量符合相关标准，遵循GMP（GoodManufacturing Practice）规范。

4.节能环保：减少能源消耗，降低环境污染。

工艺流程以下是年产万瓶大输液车间的工艺流程设计：1.原料准备：准备所需的药品原料和辅料，确保原料的质量符合标准。

2.原料检验：对进厂的原料进行检验，包括质量、安全性和有效性等方面的检测。

3.原料称量：按照配方要求，对原料进行精确的称量。

4.水制备：准备纯净水或注射用水，确保水质符合相关标准。

5.溶剂配制：将所需的溶剂按照一定比例加入到容器中。

6.混合与溶解：将称量好的原料加入到混合容器中，进行混合和溶解。

7.过滤：对混合溶液进行过滤，去除杂质和微生物。

8.灌装和封口：将过滤后的溶液进行灌装到输液容器中，并进行封口。

9.清洗和消毒：对生产设备和容器进行定期的清洗和消毒，确保设备和容器的卫生。

10.包装和入库：对灌装好的输液产品进行包装，并入库保存。

设备布局年产万瓶大输液车间的设备布局应考虑以下几点：1.区域划分：将车间划分为原料准备区、原料检验区、生产操作区、过滤区、灌装区等区域，确保不同工艺步骤的作业分开进行。

2.设备选用：选择高效、稳定、符合GMP标准的生产设备，例如自动称量设备、混合溶解设备、过滤设备、灌装设备等。

3.环境控制：对车间的温度、湿度和洁净度进行控制，确保生产环境符合药品生产的要求。

浅谈大容量注射剂中间产品的质量控制郑光辉刘记妹（广东怡翔制药有限公司，广东广州511325）摘要：针对大容量注射剂中间产品的各个生产环节，通过原辅料的质量控制、纯化水与注射用水的质量控制、与药液接触的内包材的质量控制、中间产品的质量检验控制、活性炭的合理使用、灭菌温度与时间的控制等措施，以确保最终的注射剂成品质量满足临床使用要求，保证患者的用药安全。

关键词：大输液；中间产品；质量控制；原辅料；内包材0引言大容量注射剂又称大输液，它是一种一次性将大量的药液以一定速度的静脉滴注等方式直接进入患者体内的一种注射剂，具有疗效确切可靠、起效迅速、吸收过程短、无首过效应、生物利用率高等特点。

同时，大输液也可以作为各种注射剂载体，通过静脉滴注等方式，使药物快速、持续地发挥有效作用。

但是，由于它直接一次性将大量药液输入患者体内，避开了人体的正常生理屏障，因此会给患者带来极大的安全隐患，一旦用药不当或产品质量有异常，就会对患者的用药安全造成严重的后果。

GMP要求药品质量管理应贯穿于产品的整个生命周期。

要想确保产品合格和患者用药安全，就必须对大输液生产的各个环节进行严格的质量控制。

基于大输液的一些特点，结合笔者多年来的生产经验和GMP要求，本文将重点阐述如何控制大输液生产中的产品质量。

1原辅料的质量控制1.1原辅料的选择原辅料质量对大输液产品质量影响较大[1]。

大输液生产企业用到的原辅料必须通过合法合规渠道购进，并且经过国家药监部门批准，要求对方提供诸如《营业执照》、GMP/GSP证书、产品质检报告、质量标准等证照和资料信息，尽量选择市场口碑好、规模大的一些供应商，建立长期稳定的供应关系，必要时对生产厂家进行现场质量审计。

市场有变化或产品质量出现异常时，对需要更换的供应商进行质量评估和风险评估，同时做好使用变更后的原辅料生产出的产品稳定性考察工作，并到国家药监部门对变更的供应商进行备案。

1.2原辅料的使用为保证产品质量，制剂生产企业应对每批进厂的原辅料进行检验，尤其要严格控制原料的含量、水分、重金属、颜色、酸碱度等指标，要求各质量指标不得低于《中国药典》（2015版）的检验要求，必要时制剂生产企业可制定高于法定标准或物料质量标准的企业内控标准。

大输液生产过程影响澄明度的因素及控制措施大输液是指由静脉大剂量输入体内的灭菌注射制剂。

它的质量好坏直接关系到病人的身体健康和生命安全。

在大输液生产中，澄明度是一个突出的问题。

澄明度不合格输液中的不溶性微粒进入人体后，通过血液循环可引起肺肉芽肿、肺动脉瓣闭锁不全、脑血栓，或粘附在组织中形成病变，甚至造成死亡。

《中国药典》1985年起对大输液澄明度检查合格后进行不溶性微粒检查，并对微粒的大小及数量进行严格控制，以策安全。

而且随着医药改革的不断推进，对药品质量要求更加严格，标准越来越高。

《中国药典》2005年版对输液中可见异物有了新的规定，这对我们如何控制输液中的可见异物提出了更高的要求。

通过研究实验认为应对以下六方面进行控制和解决。

1生产工艺用水注射用水是用来溶解原料的物质，其品质优劣直接影响着产品质量和澄明度的好坏，它是影响输液澄明度的最基本因素。

如果水质不符合药典要求，如混有颗粒杂质，pH值不合格等，那么其它方面做得再好再合格，也无济于事，故水是影响大输液澄明度的最基本因素。

控制办法：依据《中国药典》，对注射用水进行全项检查，合格后方可使用。

2原、辅物料原料是形成成品的物质，辅料是帮助成品形成的物质，如果原料、辅料、材料不符合规定，如发霉、潮解变质、其他杂质超标，质量不符合规定，那也将严重影响着输液的澄明度。

因而认真选择原辅材料是控制输液中可见异物的又一要素。

例如葡萄糖是用玉米淀粉水解糖化而制得，原料中带有淀粉的某些杂质，如蛋白质类、脂肪类，也可能含有未完全糖化的糊精，或在制备过程中，原料或器械上混杂的无机杂质，由于盐析作用灭菌后，可析出肢体絮状沉淀，而影响溶液的澄明度。

在弱碱性溶液中，葡萄糖易脱水形成5一羟甲基糠醛，造成溶液颜色发黄，并继续分解为蚁酸、乙酸、丙酸和有色物质而影响澄明度。

所以原料的有些项目必须重点控制，如葡萄糖中的糊精和铵盐；氯化钠原料中的有机杂质及铁、钙、镁等阳离子和硫酸根阴离子；注射用水中的铵盐检查应为阴性，pH值应为 5．0～7．0之间。

大容量输液制剂的生产工艺大容量输液生产工艺流程以及环境要求大容量输液认证检查要点大输液又名可灭菌大容量注射剂，是指将配制好的药液灌入大于50 ml的输液瓶或袋内，加塞、加盖、密封后用蒸汽热压灭菌而制备的灭菌注射剂。

1、机构与人员a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。

b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。

2、厂房设施的管理要点及检查重点a)洁净区：我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是：浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行；稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作应在10000级洁净区内进行；物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。

称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。

中国药典规定：微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。

微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。

b)空气净化系统应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。

初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。

空气净化系统应每天24小时运行，停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。

c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。

应对系统进行验证。

PQ测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。

d)注射用水(WFI)系统以纯化水为原水，经多效蒸馏制得。

输液车间培训资料——药品基础知识及大容量注射液（大输液）生产工艺药品的定义：它是用于预防（疫苗）、治疗（对症下药）、诊断人体疾病（诊断试剂辅助疾病的诊断），有目的地调节人体机能（平时补充的微量元素）并规定有适应症（对症下药）、用法和用量的物质（举例说明：镇痛药物杜冷丁，吗啡）。

它是一种特殊商品，正因为它的特殊性，所以它的生产、销售、使用都有特殊的要求。

cGMP Good Manufacturing Practice（药品生产质量管理规范）就是药品行业的生产规范。

输液生产线的生产工艺流程：公用系统（司炉岗位，空压系统，空调系统，水处理系统）-配制岗位（产品内在质量的核心所在）-灌封岗位（产品外观质量的核心，同时也会影响产品内在质量-灌装部分的暴露）-装车岗位（复核产品外观质量）-灭菌岗位（最终灭菌药品，保险措施-药品在配制和灌装过程中的污染）-包装岗位（产品外观质量和内在质量）-翻箱岗位（最后一个岗位）一、概述注射剂：通过，肌肉注射，静脉滴注或静脉推注直接直接进入人体血液系统，不经过肝脏的代谢，分为大容量注射剂（大于50ml）和小容量注射剂(小于50ml)。

大容量注射剂（大输液）的定义是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，是注射剂的一个分支。

（一）输液种类1、电解质输液补充体内水分、电解质、纠正体内酸碱平衡（N.S，COM-NS,乳酸钠林格注射液）2、营养输液糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液（GS）3、胶体输液胶体输液有多糖、明胶类、高分子聚合物等（右旋20或右旋40）4、治疗性输液：抗生素，抗病毒（乳酸左氧氟沙星，替硝唑注射液，甲硝唑注射液和利巴韦林注射液等）（二）输液的质量要求由于输液是经静脉直接输入人体内部，因此必须确保输液质量，其质量要求有：1．安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性反应，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。

2．稳定性；输液系水溶液，从制造到使用要经过一段时间，故要求具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。

一、大容量注射剂的剂型特点和其他无菌制剂相比,大容量注射剂的特点在于体积大,导致:(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重;(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高;(3)厂房面积大且高,维持厂房洁净度的难度大、成本高 ;(4)生产设备体积大且固定,需要在线清洁和消毒灭菌 ;(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存,连接复杂,发生污染和交叉污染的风险大;(6)大规模地处理物料和包装材料,生产周期较长,发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。

GMP 的不少基本要求,以及对无菌制剂的特殊要求,对本剂型而言需要特殊关注并从严掌握。

二、生产工艺流程大容量注射剂的生产工艺流程图(略)(一)原料称重在 D 级区进行。

应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。

称量器具的量程应合用。

同一批产品使用的多种原料应集中存放。

应由中间控制人员对称好的物料及分量进行双重复核。

技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一分量控制系统代替人工复核。

(二)配制1.浓配和稀配我国大部份企业采用浓配一稀配两步。

通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中, 以吸附份子量较大的杂质,如细菌内毒素。

但该工艺有明显的缺点:①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去 ;②容易污染洁净区和空调净化系统。

从风险一利益角度,更合理的配制工艺是一步配制。

2.一步配制法目前工业发达国家已普遍取销了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺,而采用不加活性炭的一步配制工艺。

一步配制法避免了传统工艺的风险。

采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺,如粗品溶解后加活性炭处理后结晶,使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。

原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施,能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料。

配制投料过程中应通过采集核对物料标签等措施进行投料复核,保证原辅料按要求加入。

(三)过滤大容量注射剂通常采用孔径为 O.22 微米的弹筒式终端过滤器,并配合使用适当的预过滤器,截留溶液中的微粒和微生物。

大输液生产工艺质量控制要点大输液生产工艺质量控制要点........ 制备注射用水一.用于蒸憾器1）水源：去离子水2）冷却水：洁净的软水（即生活用水）二.蒸憾水质量检査1）生产时：每台每隔2小时检査氯化物，酸碱度，易氧化物的钱盐2）贮藏时：每星期全项检査一次三.蒸馅水贮藏条件1）容器：不锈钢罐或搪瓷罐2）温度：80摄氏度以下3）时间：不超过12小时-------- 洗输液瓶一•常水冲洗1）温度：60摄氏度〜70摄氏度2）压力：不低于9.81 X 10Pa3）时间：不低于三秒4）次数：2~3次二精洗1）次数：2-3次2）压力：不低于9.81 X Pa3）时间：不少于3秒4）末道滤材：0.8-1.2um微孔滤膜5）蒸馅水澄明度:200ml容量瓶不得有可见异物一.浓配1）活性炭用量：0.02%（g/ml）2）煮沸时间：10-15min3）药液浓度不低于50%二.稀配1）活性炭用量0.01%（g/ml）2）药液温度：40~60摄氏度质量检査：1）含量:97・5%~102.5%2） PH:应符合规定三.滤材1）炭脱：砂棒或钛合金制成的滤棒2）初滤：垂熔玻璃滤器3）精滤:0.8-1.2um微孔滤膜四.微孔滤膜1）磨砂棒灯检：均无亮点2）起泡点试验：合格五.无菌要求配料间空气菌落数：9cm培养皿，暴露空间30minih小于15个六•药液温度控制：含盐品种：40~50摄氏度七•药液温度控制：含糖品种：50~60摄氏度........ 洗涤纶薄膜质量要求1）乙醇浓度：95%2）浸泡时间：大于8小时3）加盐煮沸：100摄氏度.30min,消除静电效应4）漂洗水澄明度：200ml容量瓶仅允许有微量白点洗涤橡皮塞一.NaOH1）浓度：l%（g/ml）2）温度：100摄氏度3）时间：30分钟二HC11）浓度：l%（g/ml）2）室内温度15~25摄氏度浸泡3）时间30分钟三•洗胶塞水澄明度检查：200ml容量瓶检査允许微量白点灌装一•药液澄明度：200ml容屋瓶检査应无异物二容量l）500ml: 500〜510ml2）250ml: 250-255ml三•药渡稀释到灌装时间：不超过4小时四.空气菌落数：9cm培养皿，暴露空间30min<10个质量检査：不松动，不缩皮，不切皮. 灭菌一•从灌装到灭菌的时间：不超过45分钟二.温度：不低于112715摄氏度三•压力：不低于 6.34X10000Pa四.时间：不低于30分钟五.灭菌升温时间：10~15分钟六.测温点：不低于2个•灯检一•视力检査：1）次数2次/年二结果：远近视力大于0.9三.被检药液温度室温四.时间不低于4秒/瓶输液生产工艺质量控制要点。