药物引起凝血功能异常知识分享

头孢哌酮舒巴坦致凝血功能异常1例作者：付兆强，中国人民解放军海军特色医学中心检验科【前言】第三代头孢菌素在临床上为常用药，因其使用对肾功能影响小、安全性高，在肾内科应用非常广泛，目前临床上更趋向于大剂量突击使用，以提高抗菌效果，而大剂量使用第三代头孢菌素（如头孢地嗪、头孢哌酮舒巴坦钠）可能引起维生素K缺乏，进而可致患者血浆凝血酶原时间（prothrombin time,PT）延长［1］。

【案例经过】患者，男，68岁，头晕20年，高血压病3级、高血压性肾病、慢性肾脏病5期、脑梗塞后遗症、2型糖尿病，痛风病史，3月4日为进一步治疗入住我院肾脏内科，入院检验结果如下：3月6日行右颈静脉长期血液透析导管插管术，3月7日血常规结果如下：自3月7日起先后滴注头孢唑林及盐酸莫西沙星进行抗炎治疗，3月18日行血液透析后，血常规结果如下：3月19日静推注射头孢哌酮舒巴坦抗炎治疗，3月20日凝血功能结果如下：3月21日复查凝血功能结果如下：3月21日遂即停用头孢哌酮舒巴坦，并给予20mg维生素K肌肉注射，凝血功能结果如下：【案例讨论】凝血功能异常的原因主要分为先天性和获得性凝血异常两方面。

先天性或遗传性凝血异常如血友病A、B 及遗传性凝血酶原、FⅤ、FⅦ、FⅩ、FⅪ缺乏症等。

获得性凝血异常分为: (1) 肝病性凝血障碍；(2) 维生素K 缺乏症；(3) 抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成；(4) 尿毒症性凝血异常等［2］。

该患者在血透和使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠后出现PT、APTT 延长，表明外源性和内源性凝血途径均有异常，TT 无明显变化，可基本排除血透影响和病理性抗凝物质存在，因此考虑是凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ缺乏或不足。

停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠并给予维生素K肌肉注射治疗后，PT 和APTT结果接近正常，证实该案例为头孢哌酮舒巴坦诱发维生素K 依赖性凝血因子缺乏导致凝血功能异常。

既往已有许多头孢哌酮舒巴坦导致凝血功能异常的文献报道。

问答题目：75岁消瘦男性，腹痛、发热，黄疸三天入院，诊断胆石症、胆道感染。

经抗炎护肝退黄等治疗10天后好转，出现散在皮下瘀斑，复查凝血功能提示部分凝血酶原时间较入院时延长一倍以上。

患者入院后主要应用以下药物，问：哪一种药物引起凝血功能异常的可能性最大：A、复方甘草酸苷B、还原型谷胱甘肽C、头孢派酮D、熊去氧胆酸E、腺苷蛋氨酸该患者是临床上经常见到的病例，在应用药物治疗过程中发生了非本身疾病所致的凝血功能障碍。

在引起凝血功能障碍的药物中，华法林无疑是最常见的一种，此外还有肝素等。

灭鼠药中的敌鼠钠盐、溴敌隆作用机理也是抗凝血，该患者无涉及上述药物或毒物，故可以排除。

在患者应用的药物中，还原型谷胱甘肽能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。

复方甘草酸苷治疗慢性肝病，改善肝功能异常。

腺苷蛋氨酸为体内肝脏代谢甲基供体，治疗胆汁淤积。

熊去氧胆酸为治疗胆固醇性胆结石、胆汁郁积性肝病、胆汁反流性胃炎，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢（回肠切除术后）。

上述四类药物一般不会引起凝血功能异常。

其中，还原型谷胱甘肽对凝血功能异常患者，尚有改善作用。

头孢哌酮是常用药物，在三代头孢中,头孢哌酮的排泄相对更侧重于胆道，肝病和胆道梗阻病人半衰期延长。

在头孢类抗生素中，具有N-甲基硫化四氮唑侧链的头孢菌素可及维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血功能障碍，阻抑正常凝血因子生成，引起意外出血，肝肾功能不全、老年人、营养不良及合并使用影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。

头孢孟多、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安也可引起。

当然，若长期应用抗生素患者，正常肠道菌群被杀灭，致使需要肠道菌群存在的维生素K合成障碍，也是原因之一。

所以，正确答案是：C、头孢派酮给药剂量须予适当调整，能停用的马上停用，否则每天给药剂量不应超过2g,且应进行血药浓度监测如不能进行血药浓度监测时，无法更改其它药物的可适当补充维生素K，10-20mg/d，一般凝血功能可很快好转。

可导致凝血功能障碍的抗菌药物根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：一、减少血小板大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。

此处罗列无血小板减少不良反应的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、环酯红霉素注5 、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、芦氟沙星、依诺沙星注5 、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韦林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南- 倍他米隆等。

影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。

二、抗血小板聚集拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。

此类药物7 位碳原子的取代基中有 -COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。

三、抑制肠道菌群，减少维生素K 吸收所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。

氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素K 合成受阻。

四、干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。

此类药物具有 N- 甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素K 竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。

肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。

以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。

五、凝血酶原时间延长等其他机制青霉素G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日300mg/kg ，减量至200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。

哪些药品可引起凝血功能障碍？
（1）抗凝血药肝素钠、肝素钙和低分子肝素如那曲肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠、亭扎肝素、瑞肝素钠和华法林钠可影响凝血过程的多个环节，包括抑制凝血酶原激酶，抑制和灭活各种凝血因子，干扰凝血酶等产生抗凝血作用。

（2）非甾体抗炎药阿司匹林大剂量长期服用，可抑制凝血酶合成，增加出血倾向。

由于其不可逆性的抑制血小板凝聚，延长出血时间，故正在使用肝素及华法林等抗凝血药的患者，及有严重肝病或出血性病变（血友病）的患者不可使用。

（3）抗菌药物应用氯霉素长疗程治疗可诱发出血，其抑制骨髓、肠道菌群减少导致维生素K合成受阻，使凝血酶原时间延长。

另外，头孢菌素中的头孢孟多、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢可抑制肠道正常菌群，减少维生素K的合成，减弱凝血功能。

（4）促胃肠动力药西沙比利与抗凝血药同时使用时，可使凝血时间延长，建议最初用药1周后或中断使用西沙比利时应检查凝血酶原时间，酌情调整抗凝血药用量。

（5）血浆代用品羟乙基淀粉、右旋糖断大剂量静脉滴注可抑制凝血因子，尤其是凝血因子V活性，引起凝血障碍。

抗菌药物引起的凝血障碍原因探讨刘萍1司继刚（淄博市中心医院临床药学科，255036）[摘要]:药物引起凝血障碍已为医源性疾病中重要症征之一。

部分抗菌药物可引起明显的血小板减少或血小板功能障碍，其机制可能为：药物直接抑制骨髓巨核细胞致使血小板生成障碍；药物直接或通过免疫机制引起血小板的破坏；药物结构或作用导致血小板参与的凝血过程受损。

治疗之首要是立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙种球蛋白甚或血浆置换。

[关键词]：抗菌药物；血小板减少；血小板功能障碍；凝血功能[Abstract]: Drug induced thrombocytopenic syndrome is a common adverse effect of drug therapy. Part of anti-bacterial agents can cause significant thrombocytopenia or thrombocyte dysfunction, depending on the possible mechanisms such as: drugs directly inhibit bone marrow megakaryocytes; drugs destruct platelets directly or through immune mechanisms; structure of drugs or effect of drug destroy the blood coagulation, which platelets involved in. when drug induced thrombocytopenic syndrome were caused by the antibacterial agents, immediately disable drugs. Severe cases can use the infusion of platelets hormones of gammaglobulin or even plasma replacement.[Key words]: antibacterial agents; thrombocytopenia; thrombocyte dysfunction；blood coagulation.近年来，有关抗菌药物所引起血小板功能障碍的报道越来越多。