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头孢哌酮舒巴坦致凝血功能异常1例作者：付兆强，中国人民解放军海军特色医学中心检验科【前言】第三代头孢菌素在临床上为常用药，因其使用对肾功能影响小、安全性高，在肾内科应用非常广泛，目前临床上更趋向于大剂量突击使用，以提高抗菌效果，而大剂量使用第三代头孢菌素（如头孢地嗪、头孢哌酮舒巴坦钠）可能引起维生素K缺乏，进而可致患者血浆凝血酶原时间（prothrombin time,PT）延长［1］。
【案例经过】患者，男，68岁，头晕20年，高血压病3级、高血压性肾病、慢性肾脏病5期、脑梗塞后遗症、2型糖尿病，痛风病史，3月4日为进一步治疗入住我院肾脏内科，入院检验结果如下：3月6日行右颈静脉长期血液透析导管插管术，3月7日血常规结果如下：自3月7日起先后滴注头孢唑林及盐酸莫西沙星进行抗炎治疗，3月18日行血液透析后，血常规结果如下：3月19日静推注射头孢哌酮舒巴坦抗炎治疗，3月20日凝血功能结果如下：3月21日复查凝血功能结果如下：3月21日遂即停用头孢哌酮舒巴坦，并给予20mg维生素K肌肉注射，凝血功能结果如下：【案例讨论】凝血功能异常的原因主要分为先天性和获得性凝血异常两方面。
先天性或遗传性凝血异常如血友病A、B 及遗传性凝血酶原、FⅤ、FⅦ、FⅩ、FⅪ缺乏症等。
获得性凝血异常分为: (1) 肝病性凝血障碍；(2) 维生素K 缺乏症；(3) 抗因子Ⅷ、Ⅸ抗体形成；(4) 尿毒症性凝血异常等［2］。
该患者在血透和使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠后出现PT、APTT 延长，表明外源性和内源性凝血途径均有异常，TT 无明显变化，可基本排除血透影响和病理性抗凝物质存在，因此考虑是凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ缺乏或不足。
停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠并给予维生素K肌肉注射治疗后，PT 和APTT结果接近正常，证实该案例为头孢哌酮舒巴坦诱发维生素K 依赖性凝血因子缺乏导致凝血功能异常。
既往已有许多头孢哌酮舒巴坦导致凝血功能异常的文献报道。
问答题目：75岁消瘦男性，腹痛、发热，黄疸三天入院，诊断胆石症、胆道感染。
经抗炎护肝退黄等治疗10天后好转，出现散在皮下瘀斑，复查凝血功能提示部分凝血酶原时间较入院时延长一倍以上。
患者入院后主要应用以下药物，问：哪一种药物引起凝血功能异常的可能性最大：A、复方甘草酸苷B、还原型谷胱甘肽C、头孢派酮D、熊去氧胆酸E、腺苷蛋氨酸该患者是临床上经常见到的病例，在应用药物治疗过程中发生了非本身疾病所致的凝血功能障碍。
在引起凝血功能障碍的药物中，华法林无疑是最常见的一种，此外还有肝素等。
灭鼠药中的敌鼠钠盐、溴敌隆作用机理也是抗凝血，该患者无涉及上述药物或毒物，故可以排除。
在患者应用的药物中，还原型谷胱甘肽能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。
复方甘草酸苷治疗慢性肝病，改善肝功能异常。
腺苷蛋氨酸为体内肝脏代谢甲基供体，治疗胆汁淤积。
熊去氧胆酸为治疗胆固醇性胆结石、胆汁郁积性肝病、胆汁反流性胃炎，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢（回肠切除术后）。
上述四类药物一般不会引起凝血功能异常。
其中，还原型谷胱甘肽对凝血功能异常患者，尚有改善作用。
头孢哌酮是常用药物，在三代头孢中,头孢哌酮的排泄相对更侧重于胆道，肝病和胆道梗阻病人半衰期延长。
在头孢类抗生素中，具有N-甲基硫化四氮唑侧链的头孢菌素可及维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血功能障碍，阻抑正常凝血因子生成，引起意外出血，肝肾功能不全、老年人、营养不良及合并使用影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。
头孢孟多、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安也可引起。
当然，若长期应用抗生素患者，正常肠道菌群被杀灭，致使需要肠道菌群存在的维生素K合成障碍，也是原因之一。
所以，正确答案是：C、头孢派酮给药剂量须予适当调整，能停用的马上停用，否则每天给药剂量不应超过2g,且应进行血药浓度监测如不能进行血药浓度监测时，无法更改其它药物的可适当补充维生素K，10-20mg/d，一般凝血功能可很快好转。
可导致凝血功能障碍的抗菌药物根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：一、减少血小板大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。
此处罗列无血小板减少不良反应的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、环酯红霉素注5 、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、芦氟沙星、依诺沙星注5 、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韦林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南- 倍他米隆等。
影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。
二、抗血小板聚集拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。
此类药物7 位碳原子的取代基中有 -COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。
三、抑制肠道菌群，减少维生素K 吸收所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。
氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素K 合成受阻。
四、干扰维生素 K 循环、阻抑凝血因子生成头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。
此类药物具有 N- 甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素K 竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。
肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。
以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。
五、凝血酶原时间延长等其他机制青霉素G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日300mg/kg ，减量至200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。
哪些药品可引起凝血功能障碍？
（1）抗凝血药肝素钠、肝素钙和低分子肝素如那曲肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠、亭扎肝素、瑞肝素钠和华法林钠可影响凝血过程的多个环节，包括抑制凝血酶原激酶，抑制和灭活各种凝血因子，干扰凝血酶等产生抗凝血作用。
（2）非甾体抗炎药阿司匹林大剂量长期服用，可抑制凝血酶合成，增加出血倾向。
由于其不可逆性的抑制血小板凝聚，延长出血时间，故正在使用肝素及华法林等抗凝血药的患者，及有严重肝病或出血性病变（血友病）的患者不可使用。
（3）抗菌药物应用氯霉素长疗程治疗可诱发出血，其抑制骨髓、肠道菌群减少导致维生素K合成受阻，使凝血酶原时间延长。
另外，头孢菌素中的头孢孟多、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢可抑制肠道正常菌群，减少维生素K的合成，减弱凝血功能。
（4）促胃肠动力药西沙比利与抗凝血药同时使用时，可使凝血时间延长，建议最初用药1周后或中断使用西沙比利时应检查凝血酶原时间，酌情调整抗凝血药用量。
（5）血浆代用品羟乙基淀粉、右旋糖断大剂量静脉滴注可抑制凝血因子，尤其是凝血因子V活性，引起凝血障碍。
抗菌药物引起的凝血障碍原因探讨刘萍1司继刚（淄博市中心医院临床药学科，255036）[摘要]:药物引起凝血障碍已为医源性疾病中重要症征之一。
部分抗菌药物可引起明显的血小板减少或血小板功能障碍，其机制可能为：药物直接抑制骨髓巨核细胞致使血小板生成障碍；药物直接或通过免疫机制引起血小板的破坏；药物结构或作用导致血小板参与的凝血过程受损。
治疗之首要是立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙种球蛋白甚或血浆置换。
[关键词]：抗菌药物；血小板减少；血小板功能障碍；凝血功能[Abstract]: Drug induced thrombocytopenic syndrome is a common adverse effect of drug therapy. Part of anti-bacterial agents can cause significant thrombocytopenia or thrombocyte dysfunction, depending on the possible mechanisms such as: drugs directly inhibit bone marrow megakaryocytes; drugs destruct platelets directly or through immune mechanisms; structure of drugs or effect of drug destroy the blood coagulation, which platelets involved in. when drug induced thrombocytopenic syndrome were caused by the antibacterial agents, immediately disable drugs. Severe cases can use the infusion of platelets hormones of gammaglobulin or even plasma replacement.[Key words]: antibacterial agents; thrombocytopenia; thrombocyte dysfunction；blood coagulation.近年来，有关抗菌药物所引起血小板功能障碍的报道越来越多。
凝血功能异常的原因
凝血功能异常是指人体在出血或创伤后，无法正常形成血凝块以止血的情况。
凝血功能异常的原因包括遗传因素、疾病、药物和其他环境因素等。
遗传因素是导致凝血功能异常的主要原因之一。
一些人在出生时就带有与凝血有关的基因突变，这些突变可能会导致凝血因子的缺陷或过量，进而影响凝血过程。
例如，希姆菲利滨症是一种常见的遗传性凝血因子缺陷病，患者常常出现易淤血和皮肤瘀斑等症状。
疾病也能导致凝血功能异常。
一些疾病影响了机体内部的凝血因子的正常合成和释放，从而干扰了凝血过程。
例如，肝病会导致凝血因子的合成减少，患者容易出现出血倾向。
此外，某些自身免疫性疾病也可引起凝血功能异常，如抗磷脂综合征。
药物也可能引起凝血功能异常。
一些药物，如抗凝血药物和抗血小板药物，可以干扰凝血因子的活性，从而抑制凝血过程。
这类药物通常用于治疗心脑血管疾病等疾病，但过量使用或错误使用可能导致出血倾向。
例如，阿司匹林和华法林就是常见的抗血小板药物和抗凝血药物。
此外，环境因素也能引起凝血功能异常。
一些暴露在环境中的化学物质，如重金属和化学药品，可能影响凝血因子的活性，从而破坏凝血系统的平衡。
长期接触这些化学物质可能导致凝血功能异常，进而引起出血或血栓等疾病。
综上所述，凝血功能异常的原因多种多样，包括遗传因素、疾病、药物和其他环境因素等。
了解这些原因对于预防和治疗凝血功能异常具有重要意义，可以帮助人们合理选择药物使用、保护环境和进行早期干预。
2018年2月第25卷第3期头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常46例分析高懿杨建萍陈慧慧神经外科患者常继发感染，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠后可出现凝血功能异常。
为进一步了解头孢哌酮钠舒巴坦钠对凝血功能影响程度和相关机制，现回顾分析2007年1月至2016年12月本院神经外科继发感染患者应用头孢哌酮钠舒巴坦钠后出现凝血功能异常及处理情况。
1 临床资料1.1 一般资料收集本院神经外科有继发感染，根据药敏试验结果选择头孢哌酮钠舒巴坦钠后出现凝血功能异常46例。
其中男32例，女14例；平均年龄（51.8±12.2）岁；出现皮肤瘀点、瘀斑8例（17.4%），尿路出血4例（8.7%），黑便和大便隐血试验阳性3例（6.5%），无明显出血征象31例（67.4%）。
基础疾病：颅脑外伤28例（60.9%），自发性脑出血14例（30.4%），脑肿瘤4例（8.7%）。
所有病例应用头孢哌酮钠舒巴坦钠前出凝血时间在正常范围，均未应用抗血小板药、肝素及香豆素类等影响凝血功能药物，既往无胃肠道疾病史，未合并营养不良。
1.2 处理方法停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，立即肌内注射维生素K1，10mg/d，连用3～7天，动态监测出凝血情况和肝肾功能。
1.3 患者用药前后凝血功能指标用头孢哌酮钠舒巴坦钠前：血浆凝血酶原时间（PT）（12.9±1.5）秒，活化部分凝血活酶时间（APTT）（37.1±6.3）秒，国际标准化比值（INR）（1.07±0.29），血小板计数（PLT）（187.4±79.7）×109/L；用头孢哌酮钠舒巴坦钠后：PT（18.5±2.7）秒，APTT（39.3±6.1）秒，INR （1.12±0.35），PLT（195.5±81.3）×109/L；用维生素K1后：PT（12.7±1.4）秒，APTT（38.8±5.2）秒，INR（1.07±0.24），PLT（193.9±80.9）×109/L。
抗菌药物对凝⾎功能的影响抗菌药物对凝⾎功能的影响抗菌药物是临床常⽤药物，相关报道表明，在药物引起⾎⼩板减少的患者中，抗感染药在其中所占的品种和⼏率都很⼤，其所引起⾎⼩板减少，凝⾎因⼦⽣成障碍、甚⾄严重性的出⾎性疾病越来越被临床关注，当⼈体内⾎⼩板计数（PLT）<100×109·L-1时，可确诊为⾎⼩板减少症。
临床上，我们也常常忽视使⽤抗菌药物对患者的凝⾎功能情况和肠道菌群失调的影响。
出⾎性不良反应的临床表现：⽪肤黏膜出⾎（⽪下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出⾎，甚⾄脑出⾎导致死亡。
抗菌药物的抗凝⾎机制：●⾻髓抑制作⽤：（⾻髓巨核细胞数减少，⾎⼩板数量减少。
）代表：两性霉素B、氯霉素。
严重程度多与⽤药剂量相关，在⾎⼩板减少的同时常伴有其他⾎细胞减少，应常规检测PLT，及时停药多可恢复。
●免疫性PLT减少：①药物⾃⾝免疫性：磺胺类，与⾎浆蛋⽩载体结合形成抗原，激发机体产⽣抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在⾎⼩板上，以药物-⾎⼩板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致⾎⼩板破坏。
②药物的半抗原性：β-内酰胺类、⼤环内酯类，作为半抗原⾸先与⾎⼩板表⾯的蛋⽩牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产⽣抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。
●影响VitK合成：⼴谱抗菌药物可抑制肠道内产⽣维⽣素K2的菌群，⽽致维⽣素K缺乏，由此致维⽣素K依赖性凝⾎过程阻断⽽出⾎。
VitK1-来源于⾷物（40%-50%）、VitK2-肠道合成（50%-60%）●影响⾕氨酸Y-羧基化反应：（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢⽶诺、氟氧头孢、头孢孟多，头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分⼦结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与⾕氨酸相似，可直接⼲扰维⽣素K参与⾕氨酸Y-羧化反应，导致依赖维⽣素K的凝⾎因⼦Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的⽔平降低，从⽽导致出⾎。
）根据抗凝⾎机制可以将抗菌药物分为以下⼏类：⼀、减少⾎⼩板⼆、抗⾎⼩板聚集三、抑制肠道菌群，减少维⽣素K吸收四、⼲扰维⽣素K循环、阻抑凝⾎因⼦⽣成五、凝⾎酶原时间延长等其他机制⼀、减少⾎⼩板：⼤部分抗菌药物可减少⾎⼩板致凝⾎功能障碍。
凝血异常常见原因凝血异常指的是人体血凝过程的异常，包括凝血过度和凝血功能降低两种情况。
正常的血液循环是一个动态平衡过程，凝血过程和抗凝血过程相互作用，维持血液在适当范围的凝固状态。
若出现凝血异常，会导致出血或血栓等病理情况的发生。
下面是凝血异常的常见原因：1. 遗传因素：某些凝血因子或抗凝血因子的遗传缺陷会导致凝血异常。
例如，血友病是一种因凝血因子缺乏或功能异常导致的遗传性出血性疾病。
同样，抗凝血因子的遗传缺陷也会导致凝血功能降低。
2. 药物：某些药物可以影响血液的凝血功能，从而导致凝血异常。
如抗凝血药物（如华法林、肝素等）会抑制凝血因子的合成或活性，从而降低凝血功能。
而另一些药物（如非甾体抗炎药、抗血小板药物等）则会增加血液的凝固倾向，导致凝血过度。
3. 自身免疫疾病：某些自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等，会导致免疫系统对血液凝血因子或抗凝因子产生异常的反应，干扰血液的凝血平衡。
4. 肝脏疾病：肝脏是合成凝血因子的重要器官，因此肝脏疾病（如肝硬化、肝癌等）会影响凝血因子的产生和分解代谢，导致凝血异常。
此外，肝脏疾病还会导致凝血因子的存储和释放异常。
5. 血小板功能异常：血小板是维持血液凝固平衡的重要组分，若血小板的数量和功能异常，也会导致凝血异常。
一些遗传性疾病（如先天性血小板功能异常综合征）或获得性因素（如特定药物、骨髓疾病等）会引起血小板功能减退或数量减少，从而导致凝血功能降低。
6. 感染和炎症：某些感染或炎症状态会激活凝血系统，导致凝血功能增强，使血液更易于凝结。
长期暴露在炎症环境下，可以激活血液中炎症介质，改变血液凝固平衡，导致凝血异常。
7. 同种因子缺乏：在特定的情况下，同一家族中多人缺乏同一凝血因子的情况被称为同种因子缺乏。
这种情况通常是由于基因突变引起的，是一种罕见的凝血异常。
8. 血液稀释：大量失血、液体过多静脉输入或持续呕吐、腹泻等原因会导致体内的血容量减少，血液稀释，从而导致凝血因子的稀释，凝血功能降低。
药物引起凝血功能异
常
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问答题目：75岁消瘦男性，腹痛、发热，黄疸三天入院，诊断胆石症、胆道感染。
经抗炎护肝退黄等治疗10天后好转，出现散在皮下瘀斑，复查凝血功能提示部分凝血酶原时间较入院时延长一倍以上。
患者入院后主要应用以下药物，问：哪一种药物引起凝血功能异常的可能性最大：A、复方甘草酸苷 B、还原型谷胱甘肽 C、头孢派酮 D、熊去氧胆酸 E、腺苷蛋氨酸
该患者是临床上经常见到的病例，在应用药物治疗过程中发生了非本身疾病所致的凝血功能障碍。
在引起凝血功能障碍的药物中，华法林无疑是最常见的一种，此外还有肝素等。
灭鼠药中的敌鼠钠盐、溴敌隆作用机理也是抗凝血，该患者无涉及上述药物或毒物，故可以排除。
在患者应用的药物中，还原型谷胱甘肽能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。
复方甘草酸苷治疗慢性肝病，改善肝功能异常。
腺苷蛋氨酸为体内肝脏代谢甲基供体，治疗胆汁淤积。
熊去氧胆酸为治疗胆固醇性胆结石、胆汁郁积性肝病、胆汁反流性胃炎，也可用于预防药物性结石形成及治疗脂肪痢（回肠切除术后）。
上述四类药物一般不会引起凝血功能异常。
其中，还原型谷胱甘肽对凝血功能异常患者，尚有改善作用。
头孢哌酮是常用药物，在三代头孢中,头孢哌酮的排泄相对更侧重于胆道，肝病和胆道梗阻病人半衰期延长。
在头孢类抗生素中，具有N-甲基硫化四氮唑侧链的头孢菌素可与维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血功能障碍，阻抑正常凝血因子生成，引起意外出血，肝肾功能不全、老年人、营养不良及合并使用影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。
头孢孟多、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安也可引起。
当然，若长期应用抗生素患者，正常肠道菌群被杀灭，致使需要肠道菌群存在的维生素K合成障碍，也是原因之一。
所以，正确答案是：C、头孢派酮
给药剂量须予适当调整，能停用的马上停用，否则每天给药剂量不应超过2g,且应进行血药浓度监测如不能进行血药浓度监测时，无法更改其它药物的可适当补充维生素K，10-20mg/d，一般凝血功能可很快好转。
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