白细胞介素22的特征及功能研究进展

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甘肃医药2020年39卷第8期GansuMedicalJournal,2020,Vol.39,No.8

白细胞介素(IL-22)作为一个重要的免疫细胞因

子,具有以下显著特征。首先,IL-22是唯一已知的由

免疫细胞分泌而主要作用于非免疫性内皮细胞的细胞

因子,IL-22是通过与其同源性受体(IL-22R)结合发挥

效应,其受体是由存在于各种组织细胞膜中的上皮细

胞和间质细胞中的IL-10R2和IL-22R1亚基组成的

异二聚体[1]。其次,与其他细胞因子不同的是,IL-22

信号通路是单向信号流,因为其来源于免疫细胞但靶

向目标却是非造血细胞。另外,IL-22的功能是可变的

并且依赖于许多特定的条件,包括其部位位置、存在形

式、相关细胞因子、浓度以及多价螯合剂等因素[2]。本

文总结了IL-22的来源和目标、其释放的潜在诱因以及

表达的调节,同时总结了IL-22在生理和病理条件下

对不同的组织环境的影响。

1IL-22的生物学特征

1.1IL-22的结构特征IL-22是由Dumoutier等在处

理IL-9的小鼠淋巴瘤细胞中发现[3],它被认为是一个

与IL-10细胞因子家族相关的T细胞诱导因子,最初

被命名为T细胞诱导因子相关的IL-10(IL-TIF)。IL-22

蛋白由179个氨基酸组成,其与小鼠和人类的IL-10

家族细胞因子有超过20%的同源性。人类和小鼠的

IL-22蛋白之间有79%的同源性,并且它们的基因都

位于与γ干扰素(INF-γ)及IL-26相同的染色体12q15

上[4]。人类的分泌型IL-22由146个氨基酸组成,其通

过单体结合的形式激活其同源受体,不同于IL-10家

族其他成员以二聚体结合的经典方式。而IL-22能够形成较高价的聚合物,如二聚体和四聚体[2,5],这些形

式并不发挥功能,只是一种非主动存储形式。尽管IL-22

与其他的IL-10家族细胞因子共享一种受体亚基和相

同的信号级联,但IL-22的功能和多效级联效应仍存

在巨大的差异。

1.2IL-22的膜结合受体IL-22R是由IL-22R1和

IL-10R2组成的异二聚体复合物,其由胞外、跨膜和细

胞内信号传导三个区域构成[6]。IL-22R1在非造血起

源的细胞如上皮、肾小管和胰腺导管细胞上几乎完全

表达。还有报道IL-22R1在造血细胞中表达,特别是

在原发性干燥综合征患者(PSS)分化的骨髓细胞中表

达[2]。IL-22先与IL-22R1亚基结合后又与发生构象

变化的IL-10R2亚基结合,引发下游信号级联[7]。当形

成IL-10R2复合物后,通过活化的Janus激酶(JAK)

和酪氨酸激酶2(TYK2)使信号转导和转录激活子3

(STAT3)磷酸化。虽然这是常见的大多数的IL-10家

族成员的受体,但IL-22还可以激活p38激酶、MEK/

胞外信号调节激酶(ERK)和Jun氨基末端激酶(JNK)。

此外,IL-22可以促进STAT1和STAT5之间的磷酸

化,发生在丝氨酸残基727上的STAT3磷酸化是IL-22

特有的,并且此过程不需要IL-10的活化。

1.3IL-22的可溶性受体IL-22结合蛋白(IL-22BP)

是一种可溶性受体,具有231个氨基酸长度,与IL-22

有较高的亲和性。IL-22BP与IL-22R1具有34%的序

列同源性并通过IL-22与IL-22R1重叠的结合位点的

相互作用从而阻断受体活化[8]。因为IL-22BP与IL-22

高稳定的相互结合,从而阻断IL-22被膜结合受体识

别,进而阻止其下游生物学活性。IL-22BP是由胎盘、乳

腺、胃肠道、淋巴组织、肺和皮肤等少数组织中的树突

细胞(DC)合成表达[9]。维甲酸是IL-22BP产生的强

诱第一作者:王晓静,女,主管技师,从事生化、免疫及输血检验工作通信作者:张轶,男,主管技师,从事临床基础检验、免疫检验及分子生物学等工作。E-mail:********************白细胞介素22的特征及功能研究进展

王晓静聂静李晓冰张轶

解放军第九八九医院,河南洛阳471031

【摘要】白细胞介素22(IL-22)是IL-10家族的成员,主要是由包括辅助性T细胞22(TH22)和固有淋巴细胞22(ILC22)在内的多种类型的细胞分泌的细胞因子。IL-22在黏膜屏障防御、增殖、组织修复及上皮细胞的存活等机体活动中发挥着重要作用,此外,IL-22在感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等疾病进程中具有重要作用。本文总结了IL-22的特征、受体轴、信号通路以及IL-22在疾病中的功能。【关键词】白细胞介素22;细胞因子;受体;淋巴细胞

中图分类号:R392文献标识码:A文章编号:1004-2725(2020)8-0687-04687··甘肃医药2020年39卷第8期GansuMedicalJournal,2020,Vol.39,No.8

导剂,其表达水平与成熟及未成熟DC的比例成反比,

而未成熟的DC可以产生较高的IL-22BP。但结肠中的

DC是例外,其生成IL-22BP的能力与成熟状态无关。

研究显示,IL-22BP还有其他的细胞来源包括巨噬细

胞、上皮细胞以及嗜酸性粒细胞[2,10]。

IL-22BP被证明在自体免疫疾病中起重要作用。

在小鼠结肠炎模型中,IL-22BP水平下降导致IL-22

的增加,促进上皮再生[10]。与此相反,有研究表明,IL-

22BP在某些炎症性肠疾病中上升,并且参与结肠上皮

层病理改变[11],因为IL-22BP水平的变化可能是结肠

炎症的一个原因,但这需要更多的数据来证明两者的

关系。IL-22BP在组织损伤和细菌性感染的情况下被

释放,可作为损伤组织减轻IL-22介导的炎症的炎性

系统调节机制。IL-22BP的作用增加了IL-22信号轴

传导的复杂性,并且可能提供一个附加的治疗靶标。

2IL-22的来源

2.1淋巴细胞来源免疫源性细胞是IL-22的主要

来源,IL-22在最初通过IL-9活化的T细胞被发现。

IL-22产生的淋巴细胞包括CD4阳性淋巴细胞、自然

杀伤T细胞(NKT)、固有淋巴细胞(ILCs),和少数CD8

阳性淋巴细胞[12]。

在人类T细胞内,Th1、Th17和Th22这三种类型

的CD4阳性细胞能够合成IL-22,这些细胞的共同特

征是它们依赖于对RORγt的表达、芳香烃受体(AHR)

的存在和IL-23的刺激[13-16]。在小鼠中,辅助性淋巴细

胞亚群中的Th17细胞为IL-22的主要来源,它的分化

也依赖于TGF-β。除CD4阳性T细胞,非传统的淋巴

细胞如γδT细胞也能通过IL-23或视黄酸刺激进而

产生IL-22[17],并且它们还可以通过先天Toll样受体

(TLR)活化产生IL-22。

ILCs是最近发现的独特的免疫细胞群,它们拥有

许多淋巴细胞的特性但缺乏抗原特异性受体。通过对

结肠和皮肤免疫微环境的研究发现,ILCs是许多细胞

因子的重要早期来源,包括IL-22。ILCs是由共同的淋

巴祖细胞衍生并通过识别三种细胞因子和转录因子系

统促进其分化,ILC1是通过表达淋巴细胞转录因子T-

bet产生干扰素γ,主要参与细胞内寄生虫的防御;ILC2

表达CD4转录因子GATA-3并分泌IL-5和IL-13[18];

而第三群ILC主要包括两个无法严格区分的亚群:

ILC3和淋巴组织诱导细胞(LTi),尽管两者都通过转录

因子RORγt的表达被激活,ILC3则常常可以通过NK

细胞表面标志(小鼠的NKP46和人类的NKp44)的表

达被识别[17]。ILC3主要分布于肠道上皮细胞、扁桃体和脾,能够在小鼠和人类体内产生IL-22和IL-17并

表达RORγt和IL-7Rα,是参与上皮屏障平衡和防止

细胞外的病原体入侵的先天效应器[19]。而产生IL-22

的固有淋巴细胞(ILC22)也已从第三群固有淋巴细胞

中被定义。IL-23是ILC3细胞、Th17细胞和NKT细胞

分泌IL-22的一个重要的激动子,IL-1β可以协同IL-

23通过这些细胞对IL-22的产生进行有效的诱导[17]。

2.2非淋巴细胞来源许多非淋巴细胞包括成纤维

细胞、肥大细胞、巨噬细胞和嗜中性粒在不同的生理及

病理情况下可能产生IL-22。在类风湿关节炎中,滑膜

成纤维细胞和巨噬细胞在滑膜组织样本中有IL-22的

表达,这表明通过成纤维细胞活化可能促进炎症的发

生[20]。有报道证明在皮炎和银屑病患者的皮肤中,肥

大细胞是IL-22的主要来源[21]。激活的小鼠肺泡巨噬

细胞能够分泌IL-22,但它的机制尚不完全清楚[22]。

另外,在结肠炎中由中性粒细胞产生的IL-22有利于

炎症消退,IL-22在肠组织内促进抗菌肽的分泌和黏

膜完整性[23]。

3IL-22的功能

3.1IL-22的保护性功能IL-22主要参与黏膜屏障

维护和保护宿主免受微生物及寄生虫的侵袭[2],其对

内皮细胞组织的主要功能见表1。IL-22在实质器官如

肝脏和胰腺的作用是预防细胞凋亡和促进细胞存活和

增殖。在胰腺炎中的IL-22可以上调存活基因如RegⅢ

的表达,减少细胞凋亡并促进组织修复;而IL-22缺陷

小鼠的组织损伤显著增加,腺上皮修复减弱及纤维化

增加,进而加重胰腺炎[24]。在肝脏组织中,肝炎感染以

及部分肝组织切除的病理研究证明,IL-22在炎症期

促进组织再生[25,26]。IL-22促进伤口愈合和组织修复

的功能主要是通过其抗凋亡作用以及促进再生和增殖

的作用来实现的,这些功能又可以诱导急性时相反应

蛋白的表达,当结肠及皮肤组织在损伤或感染后可以

保护黏膜屏障的完整性。此外,IL-22可以通过促进多

种抗菌肽的表达防止肠道和肺部细菌的侵袭。肺炎克

雷伯菌引起肺部感染的研究证明,IL-22敲除小鼠的

死亡率显著增加,这是由于细菌黏附性和侵袭性明显

增强[2]。在小鼠感染柠檬酸杆菌的研究中也发现类似

的现象,IL-22敲除小鼠呈现更高的肠上皮损伤及致

死率,因为Reg抗菌肽外源性增加被部分逆转的结果[27]。

3.2IL-22的病理性功能由于IL-22的生物学作用

与相关的细胞因子和生理环境密切相关,在某些情况

下IL-22不受控制的高表达反而引起组织损伤和慢性

炎症。对IL-22的失调导致病理炎症研究最多的是牛688··