急性脑梗死患者hs-CRP含量的变化、临床意义及相关性研究王凤章;张惠;木铁军【摘要】目的探讨急性期脑梗死患者高敏C反应蛋白(hs-CRP)含量的变化和临床意义,以及其与传统脑梗死危险因素(如血压、血脂、血糖等)的关系,为脑梗死的治疗和判断预后提供实验依据.方法用全自动生化分析仪测定53例脑梗死患者发病3d内的hs-CRP水平,部分患者第7天复查hs-CRP,同时记录患者入院时的神经功能缺失评分(CNDF)、年龄、收缩压、舒张压、血脂、血糖、纤维蛋白原.同时测定23例有脑梗死危险因素而未发生脑梗死的患者(对照A组)及30例健康人(对照B 组)的hs-CRP水平.结果急性脑梗死组比对照组A、对照组B的hs-CRP明显升高(P <0.01),对照组A比对照组B的hs-CRP增高,差异有意义(P <0.05);急性脑梗死组与复查组hs-CRP值比较,差异无显著性(P >0.05),复查组与对照组A、对照组B 比较,差异有意义(P >0.05);重型脑梗死的hs-CRP水平明显高于中型、轻型(P<0.05),中型脑梗死的hs-CRP水平高于轻型,差异有意义(P<0.05),作Pearson相关分析发现,hs-CRP与病情轻重呈正相关关系;hs-CRP与收缩压、纤维蛋白原、血糖、总胆固醇呈正相关关系,而与年龄、舒张压、甘油三酯、高密度脂蛋白、载脂蛋白AI、载脂蛋白B无相关性;以hs-CRP为应变量,其他指标为自变量的多元回归分析显示,脑梗死、FIB、血糖、收缩压是hs-CRP的主要影响因素,差异有显著性意义.结论 hs-CRP可作为判断病情的一种手段,与脑梗死的危险因素密切相关,可以作为脑梗死发生的一种预测因子.hs-CRP与收缩压、纤维蛋白原、血糖、总胆固醇呈正相关关系,是优于其他因素的综合性的判断指标.【期刊名称】《北华大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2009(010)005【总页数】6页(P401-406)【关键词】急性脑梗死;hs-CRP;纤维蛋白原;血压;血脂【作者】王凤章;张惠;木铁军【作者单位】北华大学,附属医院,吉林,吉林,132011;长春市急救中心,吉林,长春,130062;长春市双阳区医院,吉林,长春,130600【正文语种】中文【中图分类】R743脑血管疾病(Cerebrovascular Disease，CVD)是目前人类三大死亡原因之一，死亡率约占所有疾病的10%，50%～70%的存活者遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重的负担.而缺血性脑卒中在脑血管病中占60%～80%，成为防治的重点.随着CT，MRI在临床的广泛应用，使得脑梗死的诊断率大幅度提高.但由于CT识别率低、显影慢，MRI价格昂贵，在迅速判断脑梗死患者的病情严重程度及预后时应用受到限制，在明确了脑梗死的一些独立危险因素如高血压、糖尿病之后，越来越多的学者开始对脑梗死的病因及病理产生了兴趣.脑梗死的基本病因及病理是动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程，炎症参与动脉粥样硬化的启动、形成和发展，影响其稳定性，促发血小板聚集和血栓形成.C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是重要的炎性因子，不仅是血管炎症的标记物，而且与动脉粥样硬化的发生、演变及进展密切相关，但目前大多数研究主要围绕CRP与心脏病的关系，研究CRP与脑梗死关系的较少，且CRP与其他临床血液指标之间的相关性无统一定论.本研究采用胶乳增强免疫比浊法测定hs-CRP，旨在探讨hs-CRP水平在脑梗死急性期的动态变化与临床病情及与脑血管病其他危险因素之间的关系，为临床上脑梗死病患者的诊治、预防提供实验依据，进一步奠定理论基础.1.1 材料1.1.1 研究对象1)急性脑梗死组：急性脑梗死(ACI，acute cerebral infarction)患者均符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准，均为首次发病且为3 d之内就诊患者，并经头颅CT或MRI检查证实.本组患者共53例，是2006年10月至2007年3月在北华大学附属医院神经内科住院患者，男23例，女20例，年龄37～82岁，平均(64.42±11.85)岁.2)复查组：于发病第7天测得高敏C反应蛋白的部分急性脑梗死组患者，共22人，男12例，女10例.3)对照组A：按脑梗死组危险因素频数配比，选择同期在北华大学附属医院住院的患者，有脑梗死危险因素(如高血压、糖尿病、冠心病等)而未发生脑梗死的患者，共23例，男11例，女12例，年龄47～74岁，平均(59.43±9.08)岁.4)对照组B：同期门诊健康体检者，均无高血压、糖尿病、冠心病等病史,共30例，男14例，女11例，年龄35～71岁，平均(57.8±8.44)岁.5)排除标准：明显的肝肾或心功能衰竭，肿瘤，严重的全身感染或发病前4周出现潜在的感染体征及症状，外科手术和外伤史以及风湿性心脏病患者，近3个月有心梗，周围血管闭塞性疾病，服用炎症抑制药物、免疫抑制剂类及激素者.1.1.2 主要仪器、试剂全自动生化分析仪：日本东芝TBA-40FR型；全自动血凝仪：美国库尔特ACL-200；低速自动平衡离心机：中国白洋离心机厂 BFX5-320.hs-CRP试剂盒：上海复星长征医学科学有限公司；hs-CRP标准液：上海复星长征医学科学有限公司；生化分析试剂盒：上海科华；纤维蛋白原试剂盒：美国HEMOSLL HS-0008468210.1.2 方法1.2.1 生化指标及纤维蛋白原(FIB)的测定患者于入院第2天晨起6时取空腹肱静脉血3 mL送检，血脂、血糖在全自动生化分析仪上出结果，FIB在全自动血凝仪上得出数据，均于当日报告结果.1.2.2 hs-CRP含量的测定所有患者分别在入院第2天及部分患者在发病第7天晨起空腹采肘静脉血2～3 mL，2 h内以3 000 r/min离心10 min，收集血清，于-20 ℃冰箱保存.同一时间检测，采用乳胶增强免疫比浊法，用全自动生化分析仪测定.1)测定原理：hs-CRP试剂是大小均一的聚苯乙烯乳胶颗粒悬液，颗粒表面包被有兔抗人C反应蛋白抗体，样本中hs-CRP与之结合后，即发生凝集反应，并产生浊度改变.该浊度与样本中hs-CRP浓度成正比，通过在570 nm处测定吸光度的变化值，即可测得样本中C反应蛋白的浓度.2)试剂盒组成：试剂1(缓冲液)：甘氨酸缓冲液；试剂2(致敏乳胶悬液)：兔抗人C 反应蛋白抗体致敏乳胶颗粒；C反应蛋白标准品.3)测定条件：温度37 ℃，试剂1用量150 μL，波长 570 nm，试剂2用量150μL，吸光度范围0～2，样本用量3 μL，比色杯光径1.0 cm，反应时间5～10 min.4)实验步骤：将冰冻血清在室温自然溶解，用日本东芝TBA-40FR全自动生化分析仪以标准品20，40，80,160，320 mg/L和空白试剂六点定标，作出标准曲线，之后即可自动测定并输出结果.5)参考值范围：正常人血清中hs-CRP的浓度≤3 mg/L.1.2.3 研究对象临床特征调查及神经功能评分所有研究对象详细询问病史(有无高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症)，监测血压，进行全面系统的内科和神经科检查.同时按照1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的脑卒中患者临床功能缺损程度评分标准进行评分，按评分结果分3组，0～15分为轻型，16～30分为中型，31～45分为重型.1.3 数据统计分析各组数据用SPSS13.0软件包分析，多组数据比较采用方差分析，所有数据以均数±标准差表示，并进行直线相关分析和多元回归相关分析，检验水准α=0.05.2.1 急性脑梗死组与对照组A、对照组B一般情况比较年龄经单向方差分析无明显差异性(Pgt;0.05)，性别经χ2 检验，Pgt;0.05，差异无显著性.急性脑梗死组与对照组A在各危险因素经χ2 检验，Pgt;0.05，差异无显著性.2.2 急性脑梗死组和对照组A、对照组B的hs-CRP比较3组间hs-CRP比较有显著性差异(Plt;0.05)，急性脑梗死组较对照组A、对照组B 的hs-CRP明显升高，差异有显著性(Plt;0.01)，对照组A的hs-CRP比对照组B 的高，差异有意义(Plt;0.05)，见表2.2.3 不同时期脑梗死患者血清hs-CRP水平的变化急性脑梗死组与复查组hs-CRP值比较，差异无显著性(Pgt;0.05)，复查组与对照组A、对照组B比较，差异有意义(Plt;0.05).见表3.2.4 不同类型脑梗死患者的血清hs-CRP比较重型脑梗死的hs-CRP水平明显高于中型、轻型，差异在统计学上有意义 (Plt;0.05)，中型脑梗死的hs-CRP水平高于轻型，差异有意义 (P lt;0.05).作Pearson相关分析发现，hs-CRP与病情轻重呈正相关关系， r=0.39，P lt;0.05，有统计学意义.见表4.2.5 血清hs-CRP与年龄、血糖、血脂、纤维蛋白原的关系本研究以脑梗死组数据作单相关分析显示，hs-CRP与收缩压、纤维蛋白原、血糖、总胆固醇呈正相关关系(P lt;0.05)，与年龄、舒张压、甘油三酯、高密度脂蛋白、载脂蛋白AI、载脂蛋白B无相关性，无统计学意义(Pgt;0.05)，见表5.2.6 hs-CRP影响因素的多元回归分析以hs-CRP为应变量，其他指标为自变量的多元回归分析显示，脑梗死、FIB、血糖、收缩压是hs-CRP的主要影响因素，差异有显著性意义(P lt;0.05).3.1 hs-CRP与动脉粥样硬化动脉粥样硬化是脑血管疾病的重要危险因素，粥样斑块的破裂、血小板聚集及血栓形成是缺血性脑卒中的主要发病机制.而随着对动脉粥样硬化发生、发展研究的深入，越来越多的证据表明其是一个慢性炎症过程[1-2].炎症反应的激活可导致斑块的不稳定，触发急性缺血性脑卒中的发生.CRP是一种非特异性的急性时相蛋白，由肝脏合成分泌，受白细胞介素-6(IL-6)刺激产生，当组织损伤、缺血、缺氧时其血清浓度急剧快速升高.CRP在炎性反应或组织损伤发生后6～8 h开始升高，24～48 h达到峰值，可升高到平时的100～1 000倍，不同于其他蛋白的升高(2～3倍)，因此是很好的急性期炎症标志物.过去CRP测定多使用免疫浊度法，其检测范围在3～200 mg/L之间，不能反映低水平的CRP变化，近年来相继采用胶乳增强的免疫比浊等技术,大大提高了分析的灵敏度，用这些方法测定的CRP称为高敏感CRP，即hs-CRP(high-sensitivity C responsive protein).hs-CRP给我们提供了一种测量非常低水平的炎症信息的方法[3].CRP被公认是与动脉粥样硬化关系密切的炎症标志物[4].Torzewski等[5]通过免疫组化染色证实，在早期粥样硬化动脉壁上的CRP沉积有2种主要表现：1)弥漫沉积在内膜与中膜连接处的弹性纤维层和纤维肌层，在这些部位经常同时见到终末补体复合物沉积；2)内皮下的大部分泡沫呈CPR阳性染色，但在这些区域未见到终末补体复合物.因此，CRP可能是通过激活补体系统和参与泡沫细胞形成过程来促进动脉粥样硬化性损伤.另外，CRP沉积后诱发内皮细胞分泌和表达黏附分子及化学趋化因子[6]；促使IL-6和内皮素-1的分泌，促进主动脉内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)增加活性和扩大其他炎性介质的促炎症效应[7].动脉粥样硬化斑块的炎症反应是斑块破裂及不稳定的主要原因，一些前瞻性的研究结果显示，炎症标志物水平的增高，尤其是CRP升高的个体，预示着斑块的脆性增加，其未来脑卒中的危险性大大增加[8].本研究结果显示，有脑梗死危险因素而未发生脑梗死组的血清hs-CRP水平高于健康对照组，差异有意义，进一步证实了在动脉粥样硬化性疾病中确实有炎症反应的存在.3.2 CRP与脑卒中国外研究表明，具有较高hs-CRP水平的随访人群与对照组相比，卒中危险性高出2倍，心肌梗死高出3倍，周围血管疾病高出4倍[9].当对CRP最高四分位组与最低四分位组进行比较时，男性在年龄校正后的首次缺血性卒中和TIA风险为2.0(P =0.027)，女性为2.7(P =0.0003)，对于各个CRP四分位组，多变量校正后男性缺血性卒中的RR为1.25，女性为1.30[10].本研究结果显示，有脑梗死危险因素而未发生脑梗死组的血清hs-CRP水平高于健康对照组，提示hs-CRP与这些危险因素相关联，参与了脑梗死的发生，其升高可作为脑梗死发生的一种预测因子.国外学者也发现hs-CRP的升高能预测卒中再发[11]，多项前瞻性流行病学研究显示：在健康的个体中，hs-CRP水平增高可作为预测卒中、急性冠脉综合征、心肌梗死和猝死的独立危险因素[12].实验性脑卒中的研究证实[13]，局部脑缺血后2 h脑组织出现病理性改变，直接导致炎性介质白细胞介素(IL)的释放，诱导CRP的产生，在动脉血栓损伤血管的病理切片中可看到大量CRP黏附于受损细胞膜上[14].本研究发现，脑梗死组的血清hs-CRP浓度明显高于两对照组，差异有显著性意义，与国内外报道相一致[15-17]，说明CRP与脑梗死的发生密切相关，并且脑梗死急性期有病理方面的炎症反应.同时，对不同时间急性脑梗死hs-CRP浓度的检测发现，发病3 d内与第7天的hs-CRP浓度均高于对照组A、对照组B，差异有显著性意义，3 d内均值略高于第7天，但差异无统计学意义.从而进一步证实了炎症反应在脑梗死急性期持续存在，并且hs-CRP参与了急性脑梗死的发病过程，且在其发生和发展中起重要意义.高亮[18]发现病后1周hs-CRP明显高于对照组，病后4周呈下降趋势.在脑梗死的不同时期血清CRP浓度以1周左右为最高，这是由于在脑梗死伴发的炎症反应过程中，单核细胞、巨噬细胞浸润的高峰期以第1周为主，分泌炎性因子的高峰期亦约在病后1周以内.CRP在急性脑梗死时的致病因素主要通过以下几方面：1)增强凝血及纤溶系统活性及血小板聚集功能；2)参与炎症早期反应，活化单核细胞、粒细胞，促进炎症进一步发展；3)与配基结合激活经典的补体激活途径，激活静止的血管内皮细胞；4)与铁蛋白水平呈正相关关系，铁超负荷可促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化，加重动脉粥样硬化疾病的危险性.临床研究表明，CRP水平与病情严重程度有关[19-20].进一步对脑梗死不同临床分型患者的血清hs-CRP含量进行研究，发现血清hs-CRP含量与脑梗死的严重程度呈正相关关系(r =0.39，P lt;0.05)，即脑梗死越严重的患者，其血清hs-CRP含量越高，而曹红等[21]研究认为，这种相关性与病程有关，病后2周的CRP水平与脑梗死的病情存在相关性，再过1周CRP水平则无此种相关.CRP与脑梗死严重程度相关，考虑与以下因素有关：1)血清CRP水平与动脉粥样硬化的严重性相关,进而与血栓形成有关；2)CRP与凝血纤溶系统密切相关；3) CRP参与机体炎症的早期反应，其水平越高，损害也就越重[22].血清hs-CRP水平的增高提示血液中促炎症细胞因子的含量和活性增加[23]，从而意味着体内炎症反应的强烈程度.如果缺血性脑卒中炎性反应过强，可导致缺血区梗死范围的扩大和脑组织损伤的加重[7，24].另一方面，较严重的脑组织损伤可引发较强的炎性反应和血循环中CRP的升高，因此,我们认为血清hs-CRP水平与病情轻重程度互为因果.3.3 hs-CRP与血压、血脂、血糖、纤维蛋白原的关系脑梗死的危险因素一般如高龄、高血脂、吸烟、高血压、高血糖等影响着炎症应答和hs-CRP的水平，Haverkate等[25]在对hs-CRP与上述因素关系的研究中发现，hs-CRP水平与年龄、吸烟、体质量指数、TG水平呈正相关关系，年龄每增加1岁，hs-CRP水平增加2%.陈应柱等[26]则得出，年龄、收缩压、胆固醇、三酰甘油、空腹血糖、纤维蛋白原与hs-CRP值呈正相关关系.本研究以脑梗死组数据作单相关分析显示，hs-CRP与收缩压、纤维蛋白原、血糖、总胆固醇呈正相关关系，以hs-CRP为应变量其他指标为自变量的多元回归分析显示，脑梗死、FIB、血糖、收缩压是hs-CRP的主要影响因素，差异有显著性意义.hs-CRP的水平与年龄有关，随着年龄的增长而上升，已早有报道，而本文未得出呈相关性的结论，考虑与本文患者例数少且年龄偏大有关.Audebert等[27]发现血清hs-CRP≥3 mg/L的患者中，血白细胞和纤维蛋白原明显高于hs-CRPlt;3 mg/L的患者，血清hs-CRP升高可以通过组织因子的表达激活凝血纤溶系统，有证据表明，当患者的炎症系统被激活时，基础CRP和FIB水平均升高，凝血纤溶系统激活可加重脑梗死患者的病情和增加死亡率，而FIB在此过程中起重要作用[28].脑梗死发生后，局部脑细胞缺血坏死，炎症细胞浸润，炎症介质释放；同时脑梗死会直接或间接刺激蓝斑，引起交感神经-肾上腺髓质系统兴奋，使血中儿茶酚胺皮质醇升高，两者均可导致血糖升高，脑组织内血糖浓度随之增高；但缺血、缺氧使局部脑组织有氧代谢障碍，无氧酵解增加，导致酸性产物堆积，细胞内外酸中毒，从而加重局部脑组织缺血、水肿和坏死，使炎症介质进一步释放，hs-CRP增高[29].总之，血清hs-CRP在脑梗死患者中的水平具有重要意义，对脑梗死患者检测hs-CRP能更好地预测发病危险度，判断病情，但hs-CRP毕竟是一个非特异性炎症指标，还有待进一步排除其他炎症疾病参与.另外，本研究样本含量较小，尚需大样本前瞻性观察来进一步验证.【相关文献】[1] Winbeck K，Poppert H，Etgen T，et al.Prognostic Relev- ance of Early Serial C-reactive Protein Measurements after Ischemic Stroke[J].Stroke，2002，33(10)：2459-2464.[2] Emsley H C，Tyrrell P.Inflammation and Infection in Clinical Stroke[J].J Cereb Blood Flow Metab，2002，22(12)：1399-1419.[3] 徐耕，金国栋，傅国胜，等.急性冠脉综合征患者C-反应蛋白及其1059G/C基因多态性的研究[J].中华急诊医学杂志，2003，12(4)：223-226.[4] 郭毅，周志斌，姜昕，等.急性脑梗死患者颈动脉斑块与血清C反应蛋白及白细胞计数的关系[J].临床神经病学杂志，2003，16(5)：266-268.[5] Torzewski J，Torzerski M，Bowyer D E，et al.C-reactive Protein Frequently Colocalized with Terminal Comple- ment Complex 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