带药微球缓释栓塞制剂的研究现状

（２） 聚乙烯醇微球：国外研究证实聚乙烯醇具有永久性栓塞 的特征，但局限于较大颗粒，不能满足微小动脉栓塞的要求。 罗 华丽等［１１］ 采用室温和高温酸催化反应两种方法制备出释药性 能和结构形态不同的两种聚乙烯醇、壳聚糖复合载盐酸左氧氟 沙星微球， 调 节 聚 乙 烯 醇 和 壳 聚 糖 比 例， 使 载 药 量 增 加， 释 放 稳定。
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１２ 年 ７ 月第 ６ 卷第 １３ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｌｙ １，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１３
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· 综述·
带药微球缓释栓塞制剂的研究现状
石拯拯 敖国昆
近年来，随着医疗仪器设备和临床技术的不断发展进步，介 入治疗以其微创性、定位准确、可重复性强、并发症发生率低和 疗效高的鲜明特点，得到医疗学术界和广大患者的认同。 经导 管血管栓塞术（ ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ ａｒｔｅｒｉａｌ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ，ＴＡＥ） 是介入治 疗的重要技术，它是将一些人工栓塞材料有控制地注入病变组 织或器官的靶供应血管内，使之发生闭塞，阻断血供，以达到控 制出血，闭塞血管性病变，治疗血管性病变、肿瘤以及消除病变 器官功能的目的［１］ 。 微球作为新型血管栓塞剂，已用于咯血、肿 瘤动脉栓塞的临床治疗，而带药微球栓塞剂以其局部缓释药物 的优势，受到越来越多的关注。 本文就带药微球的种类、制备工 艺、药代药效等临床前研究作一综述。
（４） 同位素微球：栓塞结合内放射治疗 恶性 肿 瘤，即 新近 迅 速发展起来的栓塞放疗，其栓塞剂的制备方法多采用玻璃与核 素高温烧结制成微球。 最常用的核素有 Ｙ唱９０、１０３Ｐｄ、Ｒｅ唱１８８、
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中华临床医师杂志（ 电子版）２０１２ 年来自百度文库７ 月第 ６ 卷第 １３ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｌｙ １，２０１２，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１３
料，具有无毒性、可控制生物降解、原料易得、生物相容性较好等 优点，在人体内最终代谢为水和二氧化碳，Ｚｈａｎｇ 等［６］ 实验用聚 乳酸微球加载氯诺昔康体外药物释放可以延长至 ３２ ｄ。
（５） 壳聚糖微球：壳聚糖是由甲壳素脱乙酰化后制得的一种 天然可生物降解的聚阳离子多糖，具有良好的物理化学特性和 生物相容性。 Ｚｈａｎｇ 等［７］ 制备的阿魏酸壳聚糖脂质微球试验显 示，１２ ｈ 阿魏酸释放 ３２畅３３％，比对照组效果好，具有良好持续的 体外释放。
２ ｈ 左右，吗啡微球组镇痛时间可持续 ６ ｈ 以上，说明吗啡微球具 有较明显的缓释作用。
二、带药微球的制备工艺 根据药物和载体材料的性质、所需微球的粒度、释药性能及 临床给药途径，缓释微球制剂的制备方法主要有以下几种。 １畅乳化分散法：本法的基本原理是药物与载体材料溶液混 合后，将其分散在不相混溶的介质中形成乳剂，然后使乳剂内相 固化并分离制备微球。 按照内相固化方法，可分为加热固化法、 交联剂固化法、溶剂蒸发法三种类型。 德国 Ｐｈｉｌｉｐｐｓ 大学 Ｓｈｉｒｕｉ 等［２９］ 运用溶剂蒸发法制备聚乳酸，对各相比例、聚合物浓度、最 初药量、ｐＨ 值等调整，使微球内部形态变化，更利于疏水性药物 的释放。 ２畅喷雾干燥法：喷雾干燥法可以快捷方便地大规模生产，条 件温和，对于药物和高分子溶解性的要求都不是很高。 将蛋白、 多肤类药物的冻干粉和赋形剂加入到高分子的有机溶剂中超声 混匀，通过喷嘴以雾状喷至液氮中，使蛋白、多肤类药物迅速冷 冻固化，再将所得颗粒冷冻干燥， 去除有机溶剂后即得。 Ｇａｏ 等［３０］ 使用超声喷雾冷冻干燥技术制备脂质高分子复合微球用 于结肠给药发现，ｐＨ 值 ６畅８ 时，１５％的药物释放，而 ３０％以上药 物释放则是在 ｐＨ ７畅４ 缓释模型中。 ３畅相分离法：通过在高分子的有机溶剂溶液中加入第三种 物质，降低高分子的溶解度而制备微球。 其微球形成过程主要 有以下三个过程：高分子溶液发生相分离，高分子聚合后吸附到 药物，表面微球的固化。 此种方法制备药物微球，主要存在的问 题是需用大量的有机溶剂。 据近期研究显示，热致相分离法有 利于均匀的颗粒填料和药物纳入，避免长期暴露在水连续相的 使用，用于水包油型或水包油包水型的处理，因此药物的封装效 率会更高［３１］ 。 三、带药微球的临床应用展望 １畅应用于肿瘤治疗展望：近年来，随着微球制剂的研究发 展，将抗肿瘤药物与微球相结合，应用于肿瘤介入疗法中，已成 为研究的热点。 抗肿瘤药物包裹于微球中，通过选择性动脉插 管，将药物微球输送至靶器官，栓塞肿瘤供血动脉，可栓塞至小 动脉（ 直径 ＜１００ μｍ） 水平，栓塞后可使动脉血流减少 ８０％ ～ １００％，而且很少引起侧支循环，使肿瘤组织缺血、缺氧坏死，同 时，微球中的药物又可缓慢释放，起到抗肿瘤作用。 目前，临床肝肿瘤介入治疗中常用的药物微球主要有两大 类：动植物药微球和 化 疗 药 物 微 球。 比 利 时 Ｌｅｕｖｅｎ 大 学 ｖａｎ Ｍａｌｅｎｓｔｅｉｎ 等［３２］ 运用阿霉素洗脱高吸水性树脂微球栓塞与常规 的经导管肝动脉化疗栓塞 （ ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ ａｒｔｅｒｉａｌ ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａ 唱 ｔｉｏｎ，ＴＡＣＥ） 对比，有效地降低了血浆细胞毒性，最大限度地减少 了常规肝动脉化疗栓塞的毒性。 美国 Ｄａｖｉｄ Ｇｅｆｆｅｎ 大学 Ｇｏｍｅｓ 等［３３］ 使用阿霉素、 顺铂、丝裂霉素三联药物联合 ＦＤＡ 批准的 Ｅｍｂｏｓｐｈｅｒｅ 微球，对 １２０ 例晚期肝癌患者分两组对照进行 ＴＡＣＥ 治疗，对照组出现并发症 １６ 例，３０ ｄ 内死亡率为 ２畅４％，跟踪 ３０ 个月显示使用三联药物实验组的患者表现出更长存活期。 雷呈 志［９］ 在达那唑海藻酸钠微球治疗子宫肌瘤的研究中，动物实验 表明达那唑海藻酸钠微球用于子宫动脉栓塞治疗，可使子宫肌 层萎缩，肌瘤结节数目减少，有望成为治疗子宫肌瘤的新型血管 栓塞剂。 ２畅应用于止血治疗展望：介入栓塞止血在临床上越来越受 到重视，尤其是一些急性出血患者，利用内科手段达不到止血目 的或外科手术治疗后又复发出血的患者，动脉栓塞是安全、有效
ＬＵ唱１７７ ，其在肝癌 治 疗 上 应 用 的 报 道 最 多， 普 遍 认 为 内 照 射 安 全、疗效肯定。
土耳其 Ｇｕｌｈａｎｅ 军事医学科学院 Ａｒｓｌａｎ 等［１４］ 在 Ｙ唱９０ 微球 为不能手术切除的肝转移的神经内分泌肿瘤患者定向放疗治疗 中显示，这是一种安全和有效的治疗方案，患者没有任何严重的 副作用。 澳大利亚圣乔治医院 Ｃａｏ 等［１５］ 证明，Ｙ唱９０ 微球放射性 栓塞在胰腺癌肝转移患者治疗中有一个多模态有益的作用，这 种新颖的模式为临床 治 疗 提 供 了 有 力 依 据。 西 班 牙 Ｄ′Ａｖｏｌａ 等［１６］ 指出，与常规治疗相比，Ｙ唱９０ 微球放射性栓塞在不能手术 切除的肝癌患者的治疗评估中，体现出起效性快、安全等优势。
２畅非生物降解类微球：非生物降解类微球的基质材料主要 有乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙交酯等。
（１） 乙基纤维素微球：乙基纤维素是一 种无 毒、生 物 相容 性 好、价廉易得的合成高分子材料，由于其非生物降解性，是常用 的永久性栓塞剂，在体内可以达到长期栓塞的效果。 印度 Ｍａｉｔｉ 等［１０］ 在多个乳化技术制备乙基纤维素微球加载氟康唑中傅立 叶转换红外线光谱（ＦＴＩＲ） 特征表明，改进后的多重乳化技术使 稳定性增加。
（６） 海藻酸钠微球：海藻酸钠是一种从天然褐藻中提取的聚 阴离子多糖的钠盐，粒径均匀，具有独特的理化性质和良好的生 物相容性，天然可降解。 海藻酸钠微球与明胶海绵介入栓塞支 气管动脉治疗急性肺结核大咯血的临床研究比较中表明，海藻 酸钠微球的作用更稳定、持久、有效［８］ 。 雷呈志［９］ 在达那唑海藻 酸钠微球用于子宫动脉栓塞术基础研究结果显示，达那唑海藻 酸钠微球实验组、海藻酸钠微球实验组相比对照组，在子宫动脉 栓塞治疗后子宫重量、子宫系数、宫颈最大直径、宫角最大直径、 肌瘤结节数目明显下降和减少。
（ 二） 按载药分类 微球载药的研究从微球临床栓塞的适应证配合微球药物的 缓释，可分为化疗药物微球、抗生素微球等，还有国内研究较热 的中药微球。 １．化疗药物微球：化疗药物微球主要有：甲氨蝶呤明胶微 球、５唱ＦＵ 明胶微球、阿霉素明胶微球、顺铂明胶微球、丝裂霉素明 胶微球、丝裂 霉 素 白 蛋 白 磁 性 微 球、 表 柔 比 星 聚 乳 酸 缓 释 微 球 等。 美国哈佛医学院 Ｍｕｖａｆｆａｋ 等［１７］ 以抗牛血清白蛋白共轭明 胶微球为药物载体系统，加载甲氨蝶呤和 ５唱ＦＵ 对肿瘤细胞株进 行细胞毒性研究，体外释放，甲氨蝶呤（２４ ｈ 释放 ２２％ ～４６％） 比 ５唱ＦＵ（２４ ｈ 释放 ４２％ ～９１％）慢，均表现出初步的快速释放和 渐进的持续释放。 Ｈａｏ 等［１８］ 对 ５唱ＦＵ 明胶微球小鼠静脉注射器 官分布显示，对肺部有靶向性。 张严之等［１９］ 加入一定量的共溶 剂制备的 ５唱ＦＵ、吲哚美辛复合聚乳酸微球，５唱ＦＵ 的持续释放主 要来源于早期的药物扩散和后期聚乳酸降解。 ２．抗菌药物微球：抗菌药物众多，目前与带药微球研究较密 切的主要有喹诺酮类、磺胺类以及阿奇霉素、万古霉素、头孢呋 噻、四环素等。 Ｈａｏ 等［２０］ 针对头孢呋噻肺静脉注射效果甚微的 现状，制备头孢呋噻明胶微球，对其光、热稳定和湿度条件考察， 认为是一个有前途的替代形式。 印度 Ｃｈｉａｎｇ Ｍａｉ 大学 Ｃｈａｉｓｒｉ 等［２１］ 优化了硫酸庆大霉素药物微球缓释的工艺，使其缓释效果 和生物降解性均提高。 张钰等［２２］ 观察盐酸四环素缓释微球对 体外成骨细胞的影响指出，盐酸四环素聚乳酸微球能显著促进 ＳＤ 大鼠成骨细胞的增殖，同时增强了 ＡＬＰ 的表达，其效应持续 时间高于盐酸四环素组和空白对照组。 ３．中药微球：中药微球介入治疗能扩大治疗的适应证，减轻 不良反应，其疗效和化疗灌注栓塞相似，部分甚至优于化疗栓 塞。 中药作为我国的传统药，其微球的研究已有二十多年历史， 研究证明，中药血余炭微球颗粒能有效地栓塞末梢血管，栓塞机 制和效果与 ＰＶＡ 相仿，不失为一种可以继续深入研究的新型血 管栓塞材料［２３］ 。 娄月芬等［２４］ 采用二步法制备干蟾皮提取液微 球，干 蟾 皮 提 取 液 微 球 中 ５唱羟 色 胺 类 衍 生 物 的 含 量 为 ０畅６５ μｇ ／ｍｇ，适于肝动脉栓塞，有望提高抗肝癌的疗效。 时利平 等［２５］ 在复方白及中药在甲状腺功能亢进的研究中指出，白及具 有永久性栓塞效果，除机械栓塞外，还有强烈的促凝血作用，其 阻断血流在数秒内完成。 ４．其他药物微球：一些临床经典的药物，也被开发成微球制 剂，增加其应用的广泛性。 周莉等［２６］ 对阿司匹林壳聚糖缓释微 球的制备影响因素正交试验考察，得出了最佳稳定释药的制备 条件。 日本 Ｔｏｋｙｏ 大学 Ｈｉｒｏｔａ 等［２７］ 通过肺部巨噬细胞对利福平 聚乳酸微球的反应，对治疗结核提出了新途径。 张旭辉等［２８］ 以 聚乳酸唱羟基乙酸共聚物为载体，制备的可生物降解的吗啡缓释 微球制剂，镇痛作用与空白对照组比较，阳性对照组镇痛时间在
（３） 磁性微球：磁流体作为一种新型的 血管 栓 塞材 料，在 外 磁场作用下不但可以栓塞动脉血管，还可以进一步栓塞微细动 脉，且栓塞的较彻底。 磁性微球制剂可在外界磁场作用下达到 定位靶区，能提高药效，降低药物对正常组织的影响。 程新宝 等［１２］ 用 Ｆｅ３ Ｏ４ 磁性微球栓塞 １０６ 例肿瘤及血管性疾病，临床研 究证明磁性微球对人体无明显毒性反应、安全可靠，而且不易形 成侧支循环及不被机体组织吸收、不透 Ｘ 线。 容建华等［１３］ 利用 层唱层自组装模板技术制备阿霉素热磁双响应性微球的性能研 究中，通过调整药物初始浓度和载药温度，盐酸阿霉素的载药量 可达 ２２畅４０％。
一、带药微球的分类 带药微球基质材料种类多，对特定组织器官的靶向性高，可 与化疗药及磁流体和放射性核素结合以及可缓释药物，因此其 分类也是多种方式，多用材料基质、所带药物对其分类。 （ 一） 按材料基质分类 带药微球栓塞剂按照其基质材料在体内是否可降解被分为 两种，生物降解类微球和非降解类微球，还有最近研究较热的磁 性微球和同位素微球。 １畅生物降解类微球：生物可降解栓塞微球载体材料，包括天 然可降解性高分子材料（ 如淀粉、白蛋白、明胶、环糊精、甲壳素 和壳聚糖等）和合成可降解性聚合物材料（ 如聚乳酸、聚烷基氰 基丙烯酸脂等） 。 （１） 白蛋白微球：目 前用 于 制备 微球 的 白 蛋 白 有 两 种，牛 血 清白蛋白和人血清白蛋白。 白蛋白在制备微球的过程中已经变 性，无抗原性无毒，化学性能稳定，可生物降解。 王莉莉等［２］ 用 平阳霉素白蛋白微球注射兔耳中央动脉，血管的形态变化显示， 约在注射后第 １４ 天时，出现明显的降解吸收，但动脉逐渐完全 闭锁，小静脉的内膜也出现增生，未见明显血管再通。 （２） 明胶微球：明胶 是氨 基 酸与 肽交 联 形 成 的 直 链 聚 合 物， 因制备时水解方法不同，分为酸法明胶（ Ａ 型） 和碱法明胶（ Ｂ 型）两种。 明胶微球栓塞时间从几日到几周不等，是一种中效栓 塞剂。 陆璐等［３］ 采用乳化交联法制备盐酸罗哌卡因明胶微球， 载药量为 ２１畅４％，药物包封产率为 ７４畅８％，盐酸罗哌卡因与明胶 最佳投料比为 １∶２畅５，并且带药微球有一定的缓释性，能适当延 长盐酸罗哌卡因作用时间。 （３） 淀粉微球：以淀粉为载体制成的微球无毒，可生物降解， 材料来源广，成本低，无抗原性。 瑞典 Ｓｋａｎｅ 大学 Ｂｊ迸ｒｓｅｓ 等［４］ 对 可降解淀粉微球应用于局部止血的体内体外的化学修饰评价指 出，可降解淀粉微球完善后能够激活体内的血小板，促进凝血。 李仲谨等［５］ 对可降解淀粉微球包载茶碱的研究，通过正交实验 指出，淀粉和茶碱的质量比以及淀粉乳浓度是影响载药量和包
ＤＯＩ：１０．３８７７ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１２．１３．０５４ 作者单位： １０００９１ 北京，解放军第 ３０９ 医院放射科 通讯作者： 敖国昆，Ｅｍａｉｌ：ａｏｇｋ３０９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
封率的主要因素。 （４） 聚乳酸 微 球：聚 乳 酸 是 合 成 降 解 性 高 分 子 药 物 载 体 材