蛋白质、多肽类药物缓释制剂研究进展

生物材料在药物缓释上的应用
生物材料在药物缓释上的应用非常广泛。

下面是一些常见的生物材料及其在药物缓释上的应用:
1. 纤维素和木质素：纤维素和木质素是植物中常见的天然生物材料，具有较高的吸水性和可塑性，可以用于制备药物缓释制剂。

例如，纤维素和木质素可以用于制备胶囊、丸剂和微球等药物制剂，通过这些制剂可以使药物在体内缓慢释放，延长药物的半衰期。

2. 蛋白质和多肽：蛋白质和多肽是生物体内常见的物质，具有较高的生物相容性和生物降解性。

因此，它们可以用于制备药物缓释制剂，如注射剂、口服片剂等。

通过调节蛋白质或多肽的结构，可以调节其在体内释放的速度。

3. 多糖：多糖是一类天然生物材料，如淀粉、多糖酸等。

它们可以用于制备药物缓释制剂，如胶囊、丸剂、颗粒剂等。

通过调节多糖的结构，可以调节药物在体内释放的速度。

4. 生物玻璃：生物玻璃是一种由无机硅酸盐和有机物组成的复合材料。

它具有高强度、高韧性和生物相容性，可以用于制备药物缓释制剂，如注射剂、口服片剂等。

通过调节生物玻璃的成分和结构，可以调节药物在体内释放的速度。

5. 胶原蛋白：胶原蛋白是一种动物胶原蛋白，具有较高的生物相容性和生物降解性。

它可以用于制备药物缓释制剂，如胶囊、丸剂、微球剂等。

通过调节胶原蛋白的结构，可以调节药物在体内释放的速度。

生物材料在药物缓释上的应用可以有效地控制药物在体内的释放速度，延长药物的半衰期，提高药物的生物利用度和疗效。

药用生物降解材料摘要药用生物材料是新兴的一门学科，药用生物材料在药物释放系统特别是控缓释系统中有重要作用。

药用生物降解材料是能够降解的高分子材料，在人体内不会滞留，因此受到更大的重视。

本文概述了药用生物材料的定义及应用，论述了药用生物降解材料的若干概念，并列举了几种主要的药用生物降解材料对其特点及应用加以介绍。

关键词药用生物材料生物降解药物释放控缓释系统药用生物材料是近几年来随着现代药剂学的发展而提出的一个新术语，也是材料学不断发展、衍生出来的一门新学科。

药用生物材料是现代药物制剂中协助主药产生特殊功能的一类材料，如控释、缓释、靶向、黏附等，以及包装药品或与药品直接接触的一类生物材料。

绝大部分药用生物材料都是高分子材料，因此常用药用高分子材料替代药用生物材料一词。

生物降解高分子材料是指在生物或生物化学过程中能降解的高分子材料。

它在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体。

降解产物能被排除体外或参加体内的正常代谢而消耗掉。

由于其可生物降解且能被人体吸收代谢而不会在体内滞留，因此成为人们关注的药物控缓释材料。

1．药用生物材料1.1．药用生物材料的定义1.1.1．药用生物材料与医用生物材料按照是生物材料的适用范围，生物材料可分为医用和药用生物材料两大类。

医用生物材料是临床治疗上与人体直接或间接接触的所有生物材料。

药用生物材料(pharmaceutical biomaterials or biomaterials for pharmaceutics)是现代药物制剂中协助主药产生特殊功能的一类材料，如控释、缓释、靶向、黏附等，以及包装药品或与药品直接接触的一类生物材料[1]。

1.1.2．药用生物材料与药用高分子材料药用生物材料可分为药用无机材料与药用高分子材料两大类，前者占的比例非常小，可以说绝大部分药用生物材料都是高分子材料，因此，常常用药用高分子材料来替代药用生物材料一词。

本文所涉及的药用生物材料以及药用生物降解材料的基本理论、合成方法和在现代药剂学中的应用，不加说明，都是指的药用高分子材料。

长效生物可降解注射微球的 研究进展沈阳药科大学毛世瑞沈阳药科大学 2008 年1月研究趋势：缓控释给药系统• 口服 • 透皮 • 非肠释药系统（Parenteral depot system,简称PDS）– 植入体 – 微球沈阳药科大学微球概述• 微球：是药物溶解或分散于聚合物基体中形成 的微小球状实体，粒径 1 to 250 µm ( ideally < 125 µm in diameter)．• 微球为内相固化的实体微粒,多数产品为冻干固 体粉末,其稳定性较脂质体、复乳等微粒体系好。

• 微球作为药物载体用于多种给药途径，如注射、 鼻腔、口服给药等。

通过混悬后进行皮下或肌 肉注射给药。

沈阳药科大学长效注射微球的优点• 可在几周或几个月时间内以一定速率释放 药物以维持有效血药浓度,减少给药次数,并 且能降低血药浓度的波动，达到长效、缓 释目的；• 减少药物刺激，降低毒副作用提高疗效； • 提高药物稳定性； • 给药方便，只需单次注射； • 避免植入剂的缺陷； • 对特定器官和组织具有良好的靶向性； • 在恶性肿瘤的介入化疗中发挥重要作用。

沈阳药科大学药物选择• 日剂量小的药物 • 微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合 • 微球中药物的包封率高 • 释药时突释作用小， 释药模式恒定，释药时间满足要求沈阳药科大学国外注射用微球市场• 美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种微球剂 型药品，除利培酮为小分子化学药物外，其余均为 多肽类药物。

• 在多肽缓释微球中，黄体激素释放激素(LHRH)及 类似物是研究最为成功的品种。

• 曲普瑞林是LHRH激动剂类似物，其PLGA微球由 法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月， 是第一个多肽微球产品。

• 亮丙瑞林也是LHRH激动剂类似物，生物活性为 LHRH的15倍。

其缓释1个月的微球注射剂由日本 武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。

刍议我国工商管理发展中面临的问题及对策刍议我国工商管理发展中面临的问题及对策一、引言工商管理是一个国家经济发展的重要领域，它关乎着企业的经营和管理。

近年来，我国的工商管理发展取得了长足的进步，但也面临着一系列的问题和挑战。

本文将探讨我国工商管理领域当前面临的问题，并提出相应的对策。

二、工商管理发展面临的问题1. 人才短缺问题在我国的工商管理领域，人才短缺一直是一个亟待解决的问题。

一方面，由于工商管理的专业性较强，需要具备丰富的实践经验和专业知识，而目前的大学教育普遍存在理论与实践相脱节的问题。

另一方面，企业对于工商管理人才的需求远远超过供给。

这导致了我国工商管理领域人才的极度匮乏，严重制约了企业的经营与发展。

2. 创新能力不足问题工商管理需要具备创新能力，在面对激烈的市场竞争时能够迅速应对变化，找到切实可行的解决方案。

然而，当前我国工商管理领域创新能力的不足已经成为制约企业发展的重要因素。

一方面，传统的管理思维和观念束缚了创新的发展。

另一方面，缺乏有效的培训体系和创新机制也限制了工商管理人员的创新能力提升。

3. 企业内部管理问题企业内部的管理问题也是我国工商管理发展面临的一大挑战。

目前，许多企业仍存在管理体制不健全、内部流程繁琐、决策效率低下等问题。

这些问题导致了企业管理的低效率，无法满足市场的需求，进而影响了企业的竞争力与发展。

4. 风险管理问题随着经济全球化的加速推进，企业面临的风险日益复杂多变。

然而，当前我国工商管理领域的风险管理能力有待提高。

企业在应对风险时缺乏科学有效的管理体系，导致风险的扩大化和传染性，进而威胁企业的安全与稳定发展。

三、解决问题的对策1. 加强人才培养和引进为解决人才短缺问题，我们需要加强对工商管理人才的培养和引进。

一方面，高校应该加强对工商管理专业的教育，注重理论与实践的结合，培养具备创新思维和实践能力的人才。

另一方面，企业可通过与高校合作、引进海外人才等方式来解决人才不足问题。

多肽药物醋酸亮丙瑞林缓控释制剂摘要:亮丙瑞林为人工合成的九肽抗癌药物，属于促性腺激素释放激素激动剂。

其缓控释剂型分为注射埋植剂、缓释微球及埋植片，临床主要用于治疗晚期前列腺癌、晚期乳腺癌、儿童真性性早熟、子宫平滑肌瘤及子宫内膜异位症。

关键词:多肽药物；亮丙瑞林；缓控释制剂；微球；埋植剂亮丙瑞林为人工合成的九肽抗癌药物，属于促性腺激素释放激素激动剂。

其氨基酸序列为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu -Leu-Arg-Pro-NHC2H5）。

临床上用来治疗或缓解多种激素依赖性疾病如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、中枢性性早熟等。

亮丙瑞林为水溶性肽类药物，不易透过生物膜，在胃肠道中及体液内不稳定，所以不宜制成口服制剂和普通注射剂。

1 醋酸亮丙瑞林缓控释微球制剂 [1]亮丙瑞林缓控释微球制剂商品名为Lupron depot，由美国Abbott公司研发。

规格分为3.75 mg、7.5 mg、11.25 mg 和 15.0 mg，缓释期为一个月，治疗儿童青春性早熟。

根据儿童体重选择合适规格，25.0 kg 以下：7.5 mg规格；25.0-37.5 kg：11.25 mg规格；37.5 kg以上：15.0 mg规格。

Lupron depot （以7.5 mg 规格为例）预先包装在双室注射器中。

注射器前室为冷冻消毒的亮丙瑞林微球，其成份为醋酸亮丙瑞林（7.5 mg）、纯化明胶（1.3 mg）、PLGA（丙交酯-乙交酯嵌段共聚物）（66.2 mg）和D-甘露醇（13.2 mg）。

注射器后室为稀释剂，含羧甲基纤维素钠（5.0 mg）、D-甘露醇（50.0 mg）、吐温 80 （1.0 mg）、注射用水以及用来调节pH 值的冰乙酸。

Lupron depot 可注射微球除上述一个月的缓释期用于治疗儿童青春性早熟外，还有11.25 mg、22.5 mg和30.0 mg 规格对应的3和4个月的缓释期，用于治疗子宫内膜异位症。

随着多肽合成工艺的成熟和药物制剂技术的提高，多肽类药物已成为国内外药物研发公司关注的重点。

在2017 年度FDA 批准的46 个新药中，有6 个为多肽类药物［1］，为多肽类药物年批准数量的历史新高，证明多肽类药物开发已进入“快车道”。

我国多肽类药物开发起步较晚，原料药的可及性、高端制剂的技术瓶颈等都制约了多肽类药物的发展。

随着重大新药创制专项和生物医药产业“十二五”规划的重点扶持，近几年多肽类药物技术难点有了重大突破，国内多肽类药物申报数量逐渐提高。

但由于技术实力差异和多肽类药物开发指导性文件的不完善，申请人递交的申报资料质量参差不齐，部分递交资料存在严重缺陷，影响了此类产品的研制和注册申报。

针对上述情况，本作者曾发表2篇文献［2 －3］，结合国内外相关技术指导性文件，对多肽类药物原料药的合成工艺、质量标准、杂质研究等方面进行了探讨。

本文结合国家药品监督管理局发布的《关于药品注册审评审批若干政策的公告》( 2015 年第230号) 、《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》( 2017 年第100 号) 、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求( 征求意见稿) 》等相关政策文件的要求，对已上市多肽类药物存在的问题进行了回顾，并对该类药物在一致性评价、仿制药申请中应关注的问题进行探讨。

Part 1、我国多肽类药物现状多肽类药物在我国近几年的销售额均保持比较快速的增长态势，其中奥曲肽、生长抑素、曲普瑞林、亮丙瑞林等品种销售额均过亿元。

但我国可自主生产的多肽类药物产品初级、附加值低。

目前，多数市场前景广阔的药物仍主要依靠进口，如胰高血糖素样肽-1( GLP-1) 类似物等可能存在多种原因:①原料药的可及性。

目前，国内具备商业化生产高质量多肽原料药能力的企业较少，且具有原料药生产能力企业所生产的原料药多数仅供本公司制剂使用，市场上能购买到药用级别高质量的原料药较少，在源头上限制了多肽类药物的发展。

开发新的化合物太不容易，又是专利又是行保的。

把老药做成缓释剂型相对简单吧？问题是哪些品种可以做成缓释剂型？有没有什么限制条件？当然，市场上有缓释剂型的品种就不考虑了。

（14789，丁香园战友）以下三种适宜作缓释：毒性大的小分子化学药物：如抗癌药，抗感染药。

蛋白质，多肽，激素类药物，以保证其生物活性，如胰岛素，DNA疫苗，保证其安全性。

另外避孕药也可以。

（iamrtony，丁香园战友）T1/2太长的不必要做有耳毒性的如氨基糖甙类做成缓释对耳毒性可能会加大，临床应用要求qd 以利于药及时从耳内清除。

（靶向，丁香园战友）半衰期短，需要频繁给药的药物，治疗范围窄的药物，具体参见药剂学第四版402页（conbalove，丁香园荣誉版主）半衰期短2-8h，我再谈谈不适合做成缓释剂型的药物：剂量大，药效剧烈，抗生素类药，溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节药。

（abitcom，丁香园中级站友）其实英文好的话，到reuters business insight 上经常转转，你就知道什么样的行了——那些超级巨头们三天两头地出合作新闻，绝对是榜样。

依此类推就知道什么样的可以做缓释了。

但你说市场上还没有的，你想开发。

我觉得机会很小，一来那些巨鳄们（或者是想和巨鳄联合的研究型小公司）天天想的干的就是这，但凡有点机会苗头，他们速度奇快，一眨眼就专利了；二来国内在辅料和剂型研究方面绝对落后，即使开发出来，在专利保护，产业话方面也有一大堆问题。

看看国内自己报的都是些什么，就清楚了。

或者看看印度的Ranbaxy，Dr.Reddies，cipla，sun pharma都在干什么，也有参考价值。

他们都是重视二次开发/仿创的高手。

（englishood，丁香园准中级站友）剂量大是指有效剂量，如果做成缓释，则处方中主药量会进一步加大，再加上起缓蚀作用的辅料，片或胶囊将会很大，例如片剂超过1.2g将较难压片（即使是异型冲）。

抗生素类药物，由于存在菌株的耐药性，做成缓释后，更容易导致交叉耐药的产生（菌种选育常常利用低剂量抗生素的培养基促使菌株高产）。