分子对接的原理，方法及应用（ppt里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有）分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。
通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。
通过研究配体小分子和受体生物大分子之间的相互作用，预测它们的亲和力是实现基于结构的药物设计的重要方法。
原则：按照受体与配体的形状互补，性质互补原则，对于相关的受体按其三维结构在小分子数据库直接搜索可能的配体，并将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最佳匹配（配体与受体结合时存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用。
配体与受体的结合必须满足相互匹配的原则，即配体与受体的几何形状互补匹配，静电相互作用为互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配）目的：找到底物分子和受体分子的最佳结合位置问题：如何找到最佳结合位置以及如何评估对接分子之间的结合强度：1、首先建立大量化合物的三维结构数据库2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接”3.通过不断优化小分子化合物的位置和分子中柔性键的二面角，找到了小分子化合物与目标大分子相互作用的最佳构象，并计算了它们的相互作用和结合能4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子应用：1）直接揭示药物分子与靶点之间的相互作用模式。
2）预测小分子与目标蛋白质结合时的构象3）基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现4）预测化合物的亲和力和活性，以优化先导化合物分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比“锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面： 1）药物分子和靶酶分子是灵活的，这需要在对接过程中相互适应，以实现最佳匹配2）分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自由能。
分子对接的种类：1）刚体对接：在对接过程中，研究系统的构象不变。
它适用于研究相对较大的系统，例如蛋白质之间以及蛋白质和核酸之间的对接2）半柔性对接：对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。
适合处理大分子和小分子间对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分是刚性的3）柔性对接：在对接过程中，研究系统的形态基本上可以自由变化。
它通常被用来精确地考虑分子之间的识别。
由于系统的构造在计算过程中会发生变化，因此计算成本最大分子对接中的问题：如何找到最佳的结合位置。
这涉及到优化问题。
底物分子和受体分子都可以自由旋转和翻译。
同时，这两个分子的构象也发生了变化，因此它们之间可能的结合模式非常复杂。
遗传算法、模拟退火和禁止搜索常用于确定对接分子之间的结合强度。
这涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测，牵涉到结合自由能的计算。
对接的基本类型：1）整体分子对接法：运用一种特定搜索算法考察配体分子在受体结合部位的能量，并找出对应给定评分函数的最优结合方式2）基于片段的对接方法：配体分子被视为几个片段结构的集合。
首先将一个或几个基本片段放入结合囊中，然后在活性位点构建分子的其余部分，以获得理论上最佳的结合模式几种有代表性的分子对接方法4.1dockDock是Kuntz研究小组开发的分子对接程序，可能是目前应用最广泛的分子对接程序之一。
它可以自动模拟配体分子对受体活性位点的作用，并记录理论预测的最佳方式。
此外，该方法可以自动搜索配体的三维结构数据库，因此在基于受体结构数据库搜索的药物设计中得到了广泛应用，并取得了巨大成功。
利用dock进行药物设计和数据库搜索基本上可以分为以下步骤：配体-受体相互作用位点的确定、评分系统的生成、dock计算以及dock结果的处理和分析。
活性位点的识别和表达是dock最重要的特征之一。
由于配体-分子-受体相互作用过程的模拟主要基于几何位点的几何特征，因此活性位点特征的确定对于dock研究非常重要。
在dock中，活性位点的确定由sphgen程序完成。
dock软件包中的sphgen程序生成受体表面所有凹陷的负面图像，并对这些负面图像进行聚类分析。
在dock程序中，表面点采用Richards提出的模型。
在这些表面点的基础上，sphgen程序生成负像，它实际上是由一些与分子表面点相切的球体叠加而成。
在生成负像的基础上，就可以进行配体分子和活性口袋之间的匹配。
在这里，配体也采用一组球集来表示，和负像不同的是，配体所用的球集表示配体所占的空间区域。
如果配体分子能和活性口袋形成比较好的匹配，那么配体的球集一定能和活性口袋中的负像形成好的叠合。
配体分子和负像之间的匹配原则是基于配体和受体之间球集的内坐标的比较。
在根据匹配原理得到配体和受体之间的匹配后，有必要通过合理的评分函数选择最佳结果。
Dock提供了多种评分功能来评估配体和受体之间的结合，包括原子接触评分和能量评分。
当对接分子时，配体分子可以是柔性的。
对于柔性分子，键长和键角保持不变，但旋转二面角可以改变。
在dock中，柔性分子的构象变化通过以下操作实现：首先确定刚性片段，然后进行构象搜索。
构象搜索采用两种方法：一种是锚定优先搜索，另一种是同时搜索。
4.2自动码头autodock是scripps的olson科研小组开发的分子对接软件包，最新的版本对于3.05，autodock使用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体之间的最佳结合位置，并使用半经验自由能计算方法来评估受体和配体之间的匹配。
在autodock中，配体和受体之间的结合能力通过能量匹配来评估。
在版本1.0和2.0中，能量匹配分数采用基于琥珀色力场的简单非键相互作用能量。
非键相互作用由三部分组成：范德华相互作用、氢键相互作用和静电相互作用。
在3.0版中，autodock提供了半经验的自由能计算方法来评价配体和受体之间的能量匹配在最早的autodock版本中，作者采用了模拟退火来优化配体和受体之间的结合。
在3.0版本中，morris等发展了一种改良的遗传算法，即拉马克遗传算法(lga)。
测试结果表明，lga比传统的遗传算法比模拟退火具有更高效率。
在LGA方法中，作者将遗传算法与局部搜索相结合。
遗传算法用于全局搜索，局部搜索用于能量优化。
在autodock中，局部搜索方法是自适应的，可以根据当前能量调整步长。
LGA算法引入了拉马克遗传理论。
LGA的最大特点是通过进化映射将基因型转化为表型，从而实现局部搜索与遗传算法的结合。
基因型空间由遗传算子的变异和交叉定义；表型由问题的解决方案定义，它代表系统的能量分数。
4.3fiexxfiexx是德国国家信息技术研究中心生物信息学算法和科学计算研究室的matthiasrarey等发展的分子对接方法，现在己经作为sybyl分子模拟软件包中的一个模块实现了商业化。
fiexx中结合了多种药物设计的方法进行配体和受体之间的对接。
在fiexx中，配体和受体之间结合情况的评价采用了类似bbhm提出的基于半经验方程的自由能评价方法。
在flexx中，分子对接的流程主要分为下面的步骤:（1）确定核心结构对接的第一步是选择核心片段。
核心片段是指在配体与受体相互作用中起决定性作用的基团，核心片段的构象应尽可能少。
核心基团的正确选择对分子对接的计算结果有着非常重要的影响。
因为如果核心基团和受体之间没有明显的显性相互作用，就很难正确预测正确的结合模式。
随着核心基团的增加，核心基团与受体之间的相互作用将相应增强，准确预测结合模式的机会将大大增加。
因此，在选择核心组时，核心组应包含尽可能多的组。
核心基团的构象数应尽可能少。
当选择核心基团时，配体分子可以被分成多个片段。
(2)(2)核心结构的放置当选择好了核心基团以后，就要把核心基团放置在活性位点的正确部位。
在放置核心基团的时候，flexx采用了一种形态聚类算法(poseclusteringalgorithm)算法)，在这个算法中，一个核心基团可以看作为一个具有明确相互作用点的刚性物体，而受体分子的活性口袋也可以看作为一个具有明确相互作用点的刚性物体。
把核心基团放置在活性口袋中的过程就相当于把配体中的二个相互作用点叠合在活性位点的三个相互作用点上(假设这三个点不共线)。
在匹配中，两个三角形三个顶点所具有的相互作用特征应该是符合的，同时三角形对应边长的差别应该在一定的范围内。
放置核心结构的第一步就是找出所有相匹配的这些三角形，而且对配体的位置进行坐标转化。
当所有的转化完成以后，检查配体是否和受体产生了碰撞，去掉一些不合理的核心结构取向。
对于得到这些核心结构的可能位置，通过核心结构空间的位置均方根位移(r.m.s.d)进行聚类分析。
对应那些r.m.s.d值小于一定阀值的空间位置进行归并，仅仅保留那些相差较大的空间位置。
HIV蛋白酶hiv蛋白酶是hiv产生的，这类蛋白酶专门负责病毒及其酶的前体清除工作，正是在这种酶的作用下产生了成熟的、易感染的病毒。
hiv病毒复制周期正常运转和病毒毒粒成熟至关重要，是病毒复制必需的酶，可以作为抗hiv的药物靶点。
在寻找治疗艾滋病的方法中，hiv蛋白酶抑制剂以其花费低廉、研制周期短、与目前生产水平接近以及较hiv疫苗安全等特点，在抗病毒的化学治疗中，越来越引起人们的注意，它是近年来治疗艾滋病的方法中发展较快的方法之一。
锌在铜斑蛇毒液中发现的HIV蛋白酶抑制剂含有Zn2+。
之前的研究表明，Zn2+通过直接与两个羧基络合或在适当距离与电荷相反的部分结合而起到抑制作用。
