下载文档原格式
强直性肌营养不良症引言强直性肌营养不良症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种常见的、致命的遗传性神经肌肉疾病，主要侵犯婴幼儿和儿童。
本文将介绍SMA的病因、临床表现、诊断方法、治疗措施以及对患者家庭的影响。
病因SMA是由SMN1（survival motor neuron 1）基因突变引起的。
SMN1基因编码生存运动神经元（SMN）蛋白，这种蛋白在运动神经元的生存和功能中起着重要作用。
SMN1基因突变导致SMN蛋白在患者体内减少，进而导致运动神经元的退化和肌肉无法正常运作。
临床表现SMA的临床表现程度取决于患者遗传突变的严重程度。
一般来说，SMA患者表现为肌无力、肌肉萎缩、运动受限，甚至呼吸困难等症状。
SMA可分为不同类型，主要包括：•SMA类型I（Werdnig-Hoffmann病）：症状最为严重，常在出生后的前几个月内出现，患者通常无法独自坐起或站立。
•SMA类型II：症状于6个月至18个月内出现，患者可能学会坐起，但无法站立或行走。
•SMA类型III（Kugelberg-Welander病）：症状出现在18个月后，患者可以站立和行走，但可能出现肌肉无力和疲劳。
•SMA类型IV：症状出现在成年后，患者可能出现轻度肌无力和疲劳。
诊断方法SMA的诊断通常包括临床症状的观察、家族史的收集、肌肉活动的测试、血液或唾液的基因检测等。
血液或唾液基因检测是最常用的方法，可以检测SMN1基因的突变情况。
此外，电生理学检查和肌肉活动的测试也有助于评估患者神经肌肉功能的情况。
治疗措施目前，针对SMA的治疗措施主要包括支持性护理、物理治疗、康复训练以及药物治疗。
近年来，一种靶向SMN2基因的新药物（例如纳维青霉素）已经获得批准，可以帮助增加SMN蛋白的表达并改善患者的症状。
此外，机械呼吸支持和饲管营养等措施也有助于改善SMA患者的生活质量。
对患者家庭的影响SMA的诊断不仅对患者本身造成身体和心理上的影响，也给患者的家庭带来了巨大的负担。
强直性肌营养不良临床与分子生物学研究陈慧敏【摘要】强直性肌营养不良(DM)属进行性肌营养不良的一种特殊类型,为常染色体显性遗传病.DM为氯离子通道病,编码氯离子通道蛋白的基因发生突变导致通道功能改变而发病.临床上以肌强直伴有肌营养不良的表现为特征.电生理检查可见肌强直与肌源性损害并存,肌肉病理活检示肌纤维萎缩,出现中心核、核聚集、肌浆块等特征性改变.已明确的DM基因异常主要分为DM1和DM2两型,中国人以DM1型异常为主,表现为常染色体19q13.3编码DM蛋白激酶(DMPK),DMPK在3′端非翻译区CTG三核苷酸重复序列异常扩增,致使mRNA剪接缺陷,基因分析成为诊断、分型诊断DM的金标准.临床治疗以改善肌无力、肌强直症状为主,基因治疗能够防止重复核苷酸序列扩增、切断重复序列折叠成RNA发卡二级结构、增加游离肌盲蛋白1表达水平、降低CUG结合蛋白1表达水平,已成为治疗DM的最大希望.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2019(041)005【总页数】3页(P407-408,418)【关键词】肌强直;肌营养不良;基因突变【作者】陈慧敏【作者单位】315010 中国科学院大学宁波华美医院(宁波市第二医院)神经内科【正文语种】中文强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）属进行性肌营养不良的一种特殊类型，为常染色体显性遗传病。
1890年Delege报道了第1例病例，1902年Rossolimo将本病命名为DM，1915年Curschmann较详细地描述了DM的临床表现。
近年研究表明，肌强直的病理生理基础是骨骼肌细胞膜离子通道的异常，使肌细胞膜去极化异常，影响肌细胞兴奋性，临床出现强直症状。
DM为氯离子通道病，编码氯离子通道蛋白的基因发生突变导致通道功能改变。
目前已确定两个基因与DM有关，分为DM1和DM2两型。
DM1型是最常见的成人发病的肌营养不良，多个种族的发病率达1/8 000，致病基因于1992年发现并被克隆,为DM蛋白激酶（DMPK）。
强直性肌营养不良一家系11例先证者(Ⅲ10)男，37岁。
因握拳松手不易17年，双手变细无力8年，言语不清5年就诊。
患者于17年前偶在疲劳后出现持物放松不易，渐发展为握拳松开困难。
8年前发现双手臂变细、无力，有发僵感，伴颈部酸胀乏力。
3年后言语不清，时有进食呛咳，行走乏力易跌跤，呈进行性加重。
查体：神清合作，血压120/80mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心、肺未见异常，智力正常。
斧状脸，轻度脱发，颈部细长前屈。
眼底正常，轻度白内障，双侧瞳孔等大等圆，光反应灵敏，无眼震及眼球运动受限。
构音不清，腭弓升高，咽反射迟钝。
伸舌居中，舌体小，无舌肌萎缩、纤颤及强直。
双侧胸锁乳突肌、前臂和手部肌肉、胫前肌等肌肉萎缩，前臂和手部肌肉见叩击性肌强直，双手用力握紧后放松困难，四肢肌力减弱为Ⅴ-级、腱反射减弱，深浅感觉正常。
共济运动无异常，未引出病理反射。
二便正常，睾丸小，性功能障碍。
心电示右束支传导阻滞。
肌电检查见强直电位，MCV、SCV减慢，VEP为P100潜伏期延长。
家系调查(1)该家系5代34人，临床确诊患者11例，男7例，女4例。
发病年龄第2代38～42岁，第3代20～34岁，第4代12～17岁；病程分别为4～18年、8～20年、1～4年。
所查证8例均握紧拳后放松困难，叩击性肌强直7例，肌萎缩5例，斧状脸和白内障各4例，智力减退和睾丸小、性功能障碍各2例，先证者之子仅有握紧拳后放松缓慢。
1患者家系患者右上方数字示发病年龄(岁)，右下方数字为编号讨论强直性肌营养不良症(myotonic dystrophy, Steinert病)由Delege［1，2］1890年首先描述，其遗传基因定位在染色体19q13.3上，其基因动态突变发生是肌强直蛋白激酶基因3′非编码区(UTR)CTG三核苷核重复序列的异常扩增引起。
正常人CTG三核苷酸重复拷贝数5～37次［3］，患者CTG拷贝数在50以上。
本病主要临床表现为肌无力、肌萎缩和肌强直。
强直性肌营养不良症（DystrophyMyotomic，Dm）是人肌营养不良疾病中的一种常染色体显性遗传病，发病率至少为5/10万。
该病具有可变的外显率和表观度，致病基因产物不明，又无生化试验能精确识别基因携带者或用于产前诊断，寻找与Dm密切连锁的标志是诊断Dm及携带者的主要手段。
目前，用于临床检测的主要连锁标志有apoC2、CK-MM、DR152、D19S16等，应用PCR/RFLP进行Dm的检测。
Meredith氏应用PCR/RFLP检查37个Dm家系，仅有一个家系无可提供的信息。
Smeets氏发现即使联合应用apoC2、CK-MM检测，仅有75%的Dm家系可能得到诊断。
对Dm的apoC2基因核苷酸序列进行比较后发现：该基因的第一个内含子中（TG）n（AG）m的片段双核苷酸数量的明显异质性。
该发现提示简单序列丛（SSM）的不稳定性，而这种SSM普遍存在于几乎所有高级生物的基因组。
当重组或复制时，DNA滑动及配对错误而导致DNA的变性。
利用与apoC2关联的（TG）n（AG）m的长度变化将SSM转变成Dm的一个位点特异性，多等位基因的高信息标志，SSM可做为Dm的遗传标志。
强直性肌营养不良与白内障的分子诊断关系摘要：目的观察强直性肌营养不良(DM)临床典型或可疑的患者并符合分子诊断标准的25例患者中白内障发病率、特点及与强直性肌营养不良蛋白激酶(MTPK)基因中CTG三核苷酸(C-胞嘧啶、T-胸腺嘧啶、G-乌嘌呤)重复次数的关系。
方法裂隙灯检查受检者晶状体情况，长模板扩增TM PCR法检测19q13.2-3位点上蛋白激酶基因(MTPK)3，端非翻译区上CTG三核苷酸重复次数，并比较白内障与CTG重复次数的关系。
结果13例临床典型的DM患者及另13例可疑DM个体中12例从临床及分子诊断方面皆确诊为DM患者，其中17例双眼对称性白内障(68%)，主要为点状及兰色点状白内障。
17例有白内障的DM患者中，其中7例白内障是DM的唯一临床体征，他们的CTG重复次数均高于CTG正常值，符合DM分子诊断标准，这7例中1例CT重复次数异常早于白内障的发生。
结论DM的白内障发病率较高，在DM家系中，当白内障是DM唯一临床体征时，分子检测有直接诊断DM的作用。
关键词：强直性肌营养不良；白内障；CTG重复次数中分类号：R746.2;R776.1 文献标识码：A 文章编号：1003-2754(2000)04-0215-03Cataract and myotonic dystrophy:the role of molecular diagnosis XIE Hui-jun ZHENG Hui-min ZHANG She-qing et al.（Deptment of Neurology,Changhai Hospital,Second Military MedicalUniversity,Shanghai 200433,China）Abstract:Objective To observe cataract incidence、characteristics、and conjunction with trinulceotide repeat,(CTG)n,in the 3，-untranslated region of the myotonin protein kinase(MTPK) gene in twenty-five patients,consistent with typically or equivocally clinical and molecular diagnosis criteria of DM. Methods Slit-lamp examination for specific lens opacities was taken by the opthalmic doctor,and in twenty-five patients of three pedigree with DM,CTG trinulceotide repeat numbers located in the 3，untraslated region of MTPK on chromosome 19q13.2-3 were analyzed by using long Expand TM Template PCR system. We compared CTG repeats of having cataract with no having cataract in DM patients. Results13 patients of DM and 12 of 13 doubted DM individuals were diagnosed as DM definitely according to clinical and molecular criteria of DM. Among 25 patients with DM,seventeen patients had spot，s or blue spot，s cataracts. Seven of them had only cataracts,and their CTG repeats were higher than normal limits of CTG repeat number. All of these seven patients were diagnosed as DM according to molecular diagnosiscriteria of DM. One of seven cases developing single clinical cataracts had earlier occurence in abnormal CTG repeat number than in cataract onset. Conclusion Cataract incidence of DM was higher. When cataract was single clinical sign in family members of DM,molecular analysis is of direct diagnostic value to DM.Key words:Myotonic dystrophy;Cataract;Number of CTG repeat▲DM是成人中较多见的肌营养不良，呈常染色体显性遗传，发病率为1/7000-1/8000［1～3］，常见进行性肌无力，肌萎缩及肌强直的主要特点。
此病也可多系统受累，如白内障、心律不齐、平滑肌受累、脑变性、精神迟钝、智能降低、睡眠过多、异常的葡萄糖反应及麻醉的危险度增加。
男性可有额部早秃、睾丸萎缩，女性卵巢功能不全等。
DM遗传位点在19q13.2-3上一个公认依赖蛋白激酶cAMP基因3，端非翻译区，CTG三核苷酸重复次数的扩增与不稳定发生动态突变，而引起发病。
我们在1996年～1998年研究3个DM家系共37名受检者中，DM临床典型或可疑的患者并符合基因诊断标准的25例患者的MTPK基因的CTG重复次数与他们的白内障关系。
1 对象与方法系谱见1)共37名受检者，男18例，1.1 研究对象3个DM家系(家系1女19例，年龄7～76岁(平均27.76±10.15岁)，按照DM临床诊断标准［4，5］：其中13例符合DM：肢体无力及肌强直13例，胸锁乳突肌及/或面肌萎缩9例，白内障10例，秃顶或发少6例，小睾丸1例。
另13例临床有部分或轻度的DM症状与体征属可疑DM个体：4例轻度的双手握紧不易松手，伴肌电上可见强直电位；1例EMG强直性放电，但无DM其他症状与体征；7例早期白内障及1例不孕症。
余11名为正常个体。
1.2 MTPK基因中CTG重复次数的测定材料：正向引物：5，-GAA GGG TCC TTG TAG CCG GGAA-3，，反向引物：3，-CAG AGC AGG GCG TCA TGC ACA-3，,Tag DNA 聚合酶(Expand TM long Template PCR system)购自BOEHRIWGER MANNHEIM公司)。
方法：外周血按常规法提取基因组DNA。
PCR扩增反应体积为25μl，内含1.75mmol/L MgCl，20μM dNTP,500nM引物，0.5μg模板DNA，21μ Tag DNA聚合酶。
在94℃预变性6分钟后，进入循环，循环条件为94℃30秒，55℃ 1分钟，72℃ 2分钟，35个循环，最后在72℃延伸10分钟。
10μl PCR产物上样于1%琼脂糖凝胶电泳(含EB)，恒压5V/cm，电泳30分钟分离，紫外线透射下拍照。
CTG重复次数=产物大小(bP)-199/3。
1.3抽血同时所有受检者均由有经验的固定的眼科医生在充分散瞳情况下进行裂隙灯检测。
有部分患者在2年内重复眼科及其他检查。
2 结果2.1 CTG重复次数检测结果(家系1 DNA检测结果见2)13例临床确诊DM患者的CTG重复次数190-3350次，另13例临床可疑DM个体中12例CTG重复次数60-3150次，上二组共25例CTG重复次数>37次，符合DM基因诊断标准［5］。
另一可疑个体CTG重复次数(见1中个体Ⅱ）为13次，且临床仅为不孕2症，属正常个体［5］。
11名无症状的个体中有10名CTG重复次数在5～30次，即CTG重复次数<37次，基因诊断正常个体［5］。
但家系1中一个无症状个体(1中个体Ⅲ7)的CTG重复次数为175次，此个体属可疑的DM患者［5］。
1 上海松江一个DM家系□○临床检查为正常人DM家系成员■●临床确诊DM患者2 DM家系的DNA检测DNA上罗马加阿拉伯数字为家系受检者在家系中位置DNA下阿拉伯数字为受检者CTG重复数2.2 白内障检查情况及与CTG重复次数关系在有DM典型及可疑临床症状并符合DNA诊断标准的25例患者中，裂隙灯发现晶状体混浊为17例，其阳性率为68%。
17例白内障的DM患者CTG重复次数为2380±80.24次，8例未出现白内障的DM患者CTG重复次数为2298±105.23个，经T检验P>0.05。
在17例白内障中，年龄9～45岁(平均29.26±13.45岁)。
10例点状白内障在后极部囊下出现尘埃或点状混浊，其中夹杂着有棱角的红绿色结晶，混浊部与囊皮之间隔以透明窄带。
7例兰色点状白内障混浊(或少见片状)，呈兰色的灰白混浊，散布在周边皮质深层。
家系27名患者中有6名白内障均为家系中较大一代的病情较轻的DM患者(39～45岁)。
本文25例患者中7名仅表现为白内障，无DM其他症状及体征。
如家系1个体Ⅲ3、Ⅲ8、Ⅳ1分别在12、19及9岁时首先发现白内障，无视力障碍，他们的CTG重复次数均高达3000次，个体Ⅳ1在7岁接受调查时，双眼裂隙灯检查阴性，因末梢血DNA检查示CTG重复次数为3100次，在2年后又接受眼科检查，却出现早期白内障。
家系1上个体Ⅱ9，45岁女性，在25岁时不能清楚的看报纸，以后进行性视力降低，45岁先后行双侧白内障手术，CTG重复次数3350次。
家系2及3共有3名可疑年轻DM 个体(19～31岁)仅表现为白内障，且CTG重复次数为230～380次。
3 讨论1911年Greenfield认识到DM与白内障有关，众所周知白内障是DM常见的症状，有人报道由肌电提示DM临床诊断的敏感性39%，而眼科白内障高达97.5%，本文DM患者中白内障发病率68%，低于国外报道，可能加强DM家系白内障的随访有助于提高其检出的敏感性，如家系1个体Ⅳ1在开始接受调查时作眼科检查阴性，同时接受敏感准确的可检出大分子的DM个体长模板扩增TM PCR 法［6，7］的分子检测，该个体末梢血DNA中CTG重复次数为3100次，2年后又作裂隙灯检查发现早期白内障。
