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15蛋白质结构与功能

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蛋白质的结构与功能

蛋白质的结构与功能

3-磷酸甘油脱氢酶
3-磷酸甘油脱氢酶在细胞的糖代谢过程中催化3-磷酸甘油醛脱氢、 加磷酸，生成1，3-二磷酸甘油酸。底物： 3-磷酸甘油醛、NAD＋
具有4个亚基，和4个NAD+结合，结合常数不同。酶结合NAD+后，发 生构象变化。NAD+和酶结合的常数很小，因此，虽然底物NAD+浓度 很低，也能和酶顺利结合。NAD+浓度升高，酶结合两个NAD+后再结 合第三个和第四个NAD+就会困难。这时再提高酶反应速率需要底物 浓度大大提高。在一定的底物浓度范围内。底物浓度的变化不足以 影响酶反应速率。
NAD+的代谢在糖酵解中特别重要。3-磷酸甘油脱氢酶对底物NAD+的 变化不敏感，因此当在供氧不足的情况下，NAD+浓度很低时，其他 需要NAD+的代谢反应都随之减缓，糖酵解能以一定的速率稳定进行。
1一般都是寡聚酶，通过次级键由多亚基构成。别构酶上与调节部 位也有催化部位。两种部位可能在同一亚基上，也可能分别位于 不同的亚基。调节部位与活性部位虽然在空间分开，但两个部位 互相影响，通过构象变化，产生协同效应。
ATCase的垂直观
大的亚基叫催化亚基，有催化活性不与ATP,CTP结合； 小的亚基叫调节亚基，无催化活性能与ATP,CTP结合。 催化亚基（c3）含有3条c链，调节亚基含有2条r链。
生物学意义：ATP信号激活作用，提供DNA复制的能量，导致需求的 嘧啶核苷酸的合成。CTP的反馈抑制，保证嘧啶核苷酸充足时，不 需要该途径继续合成N-氨甲酰天冬氨酸以及后续中间物。
蛋白质的功能调节
1同工酶 2别构调节 3共价修饰
信号蛋指催化相同化学反应，但其蛋白质分子结构、理化性质和免疫 性能等方面存在明显差异的一组酶。不仅存在于同一个体的不 同组织，甚至同一组织，同一细胞的不同亚细胞结构，其存在 可被细胞用来根据细胞内特定的生理状况而对酶活性进行调节。

isg15蛋白 结构

isg15蛋白 结构

isg15蛋白结构摘要：1.ISG15蛋白简介2.ISG15蛋白的结构特征3.ISG15蛋白的功能与应用4.总结正文：ISG15蛋白是一种广泛存在于生物体内的蛋白质，其在细胞生物学、分子生物学等领域具有重要的研究价值。

本文将对ISG15蛋白的结构、功能及其应用进行详细介绍，以期为相关研究提供有益的参考。

一、ISG15蛋白简介ISG15（Interferon-stimulated gene 15）蛋白，又称为干扰素诱导基因15，是在干扰素作用下诱导产生的蛋白质。

ISG15蛋白广泛存在于哺乳动物、鸟类、昆虫等多种生物体内，其含量在不同物种和组织中有所差异。

二、ISG15蛋白的结构特征ISG15蛋白的结构特征是其保守的C端结构域，该结构域具有较高的氨基酸序列相似性。

ISG15蛋白的N端结构域具有较高的多样性，但功能相似。

通过对ISG15蛋白结构的分析，研究人员发现其具有以下特点：1.氨基酸序列保守：ISG15蛋白的C端结构域在不同物种间具有高度保守的氨基酸序列，有助于研究其功能和作用机制。

2.蛋白质结构稳定：ISG15蛋白的结构稳定，有利于其在细胞内发挥作用。

3.翻译后修饰：ISG15蛋白在翻译后可发生糖基化、泛素化等修饰，影响其功能和稳定性。

三、ISG15蛋白的功能与应用1.抗病毒作用：ISG15蛋白在抗病毒感染过程中发挥重要作用。

研究发现，ISG15蛋白可以通过多种途径抑制病毒复制，如直接作用于病毒蛋白、调节细胞信号通路等。

2.抗肿瘤作用：ISG15蛋白在抗肿瘤方面具有潜在的应用价值。

研究发现，ISG15蛋白可以抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，进而抑制肿瘤生长。

3.免疫调节作用：ISG15蛋白具有调节免疫功能的作用。

通过对免疫细胞的分化和活化，ISG15蛋白可以调节宿主对病毒、肿瘤等病原体的免疫应答。

4.应用前景：基于ISG15蛋白的抗病毒、抗肿瘤等生物学功能，研究人员正在开发相关药物和疫苗，以期为治疗病毒感染和肿瘤提供新的治疗手段。

蛋白质的结构和功能的关系

蛋白质的结构和功能的关系

蛋白质结构与功能的关系摘要：蛋白质特定的功能都是由其特定的构象所决定的，各种蛋白质特定的构象又与其一级结构密切相关。

天然蛋白质的构象一旦发生变化，必然会影响到它的生物活性。

由于蛋白质的构象的变化引起蛋白质功能变化，可能导致蛋白质构象紊乱症，当然也能引起生物体对环境的适应性增强！现而今关于蛋白质功能研究还有待发展，一门新兴学科正在发展，血清蛋白组学，生物信息学等！本文仅就蛋白质结构与其功能关系进行粗略阐述。

关键词：蛋白质分子一级结构、空间结构、折叠/功能关系、蛋白质构象紊乱症；分子伴侣正文：1、蛋白质分子一级结构和功能的关系蛋白质分子中关键活性部位氨基酸残基的改变，会影响其生理功能，甚至造成分子病(molecular disease)。

例如镰状细胞贫血，就是由于血红蛋白分子中两个β亚基第6位正常的谷氨酸变异成了缬氨酸，从酸性氨基酸换成了中性支链氨基酸，降低了血红蛋白在红细胞中的溶解度，使它在红细胞中随血流至氧分压低的外周毛细血管时，容易凝聚并沉淀析出，从而造成红细胞破裂溶血和运氧功能的低下。

另一方面，在蛋白质结构和功能关系中，一些非关键部位氨基酸残基的改变或缺失，则不会影响蛋白质的生物活性。

例如人、猪、牛、羊等哺乳动物胰岛素分子A链中8、9、10位和B链30位的氨基酸残基各不相同，有种族差异，但这并不影响它们都具有降低生物体血糖浓度的共同生理功能。

蛋白质一级结构与功能间的关系十分复杂。

不同生物中具有相似生理功能的蛋白质或同一种生物体内具有相似功能的蛋白质，其一级结构往往相似，但也有时可相差很大。

如催化DNA复制的DNA聚合酶，细菌的和小鼠的就相差很大，具有明显的种族差异，可见生命现象十分复杂多样。

2、蛋白质分子空间结构和功能的关系蛋白质分子空间结构和其性质及生理功能的关系也十分密切。

不同的蛋白质，正因为具有不同的空间结构，因此具有不同的理化性质和生理功能。

如指甲和毛发中的角蛋白，分子中含有大量的α-螺旋二级结构，因此性质稳定坚韧又富有弹性，这是和角蛋白的保护功能分不开的;而胶原蛋白的三股π螺旋平行再几股拧成缆绳样胶原微纤维结构，使其性质稳定而具有强大的抗张力作用又如细胞质膜上一些蛋白质是离子通道，就是因为在其多肽链中的一些α-螺旋或β-折叠二级结构中，一侧多由亲水性氨基酸组成，而另一侧却多由疏水性氨基酸组成，因此是具有“两亲性”(amphipathic)的特点，几段α-螺旋或β-折叠的亲水侧之间就构成了离子通道，而其疏水侧，即通过疏水键将离子通道蛋白质固定在细胞质膜上。

第01章蛋白质的结构与功能课件

第01章蛋白质的结构与功能课件
目录
蛋白质的分子结构包括:
第一章 蛋白质的结构与功能
一级结构(primary structure) 二级结构(secondary structure) 三级结构(tertiary structure) 四级结构(quaternary structure)
高级 结构
蛋白质空间构象是蛋白质特性和功能的基础。 有一条肽链形成的蛋白质只有1—3级结构，有 两条或两条以上肽链形成的蛋白质才具有四级 结构。
肽链中的氨基酸分子因为脱水缩合而基团 不全，被称为氨基酸残基(residue)。
目录
蛋白质与多肽的区别：
第一章 蛋白质的结构与功能
凡氨基酸残基数目在50个以上，且具有特定空 间结构的肽称蛋白质； 凡氨基酸残基数目在50个以下，且无特定空间 结构者称多肽。
目录
第一章 蛋白质的结构与功能
多肽链(polypeptide chain)是指许多氨 基酸之间以肽键连接而成的一种结构。
H H OH
甘氨酸
-HOH
O
O
NH2-CH-C-N-CH-C
H H H OH
肽键
甘氨酰甘氨酸
目录
第一章 蛋白质的结构与功能
肽是由氨基酸通过肽键缩合而形成的化 合物。
两分子氨基酸缩合形成二肽，三分子氨基 酸缩合则形成三肽……
由十个以内氨基酸相连而成的肽称为寡肽 (oligopeptide)，由更多的氨基酸相连形成的肽 称多肽(polypeptide)。
目录
第一章 蛋白质的结构与功能
除一级结构外，蛋白质的二、三、四级结构均属 于空间结构，即构象（conformation）。 构象是由于有机分子中单键的旋转所形成的。蛋 白质的构象通常由非共价键（次级键）来维系。

蛋白质的结构和功能

蛋白质的结构和功能
蛋白质的结构和功能
Structure and Function of Protein
HGP
发现和定位：26000
不超过40000
人有而小鼠无：300
生物学功能的主要体现 者是蛋白质 蛋白质组学，功能蛋白 质组学
一、蛋白质（Protein）的概念
Protein 这个词来自希腊文 proteios, 原始的，首要的。 概念：由许多氨基酸(amino acids)通过肽键(peptide bond)相连形成的高分子含 氮化合物。
无冕英雄 Pehr Victor Edman
• 瑞典人, 1916.4.14-1977.3.19
• 1946-47年在美国留学时想到改进1930 年Abderhalden & Brockmann发明的 PITC试剂的反应, 50年发明Edman degradation反应. Acta Chem Scand 4:283 (1950) • 1957年移居墨尔本, 远离国际学术中心开始 过隐居生活,1967年研制的自动化仪器可以达到每小时一个氨 基酸的速度; 他坚持不申请专利, 给了美国公司得以随便开发 仪器的方便。1972年到德国，1977年因脑瘤过世。 • 由于Edman降解产物需要在紫外域进行检测, 只有HPLC和相 应的紫外检测手段进步后才得到普及;60年代后期Moore & Stein利用该反应测定了RNase的一级结构, 遗憾的是 Edman没有和他们分享Nobel化学奖.
原子间距离小于5Å
氢键（hydrogen bond)：当氢原子与一个负极
性更强的原子形成共价键时，它便具有了部分正电荷的性 质，可以被邻近的带有负电荷的原子吸引，从而形成氢键。 两个非氢极性原子之间距离小于3.5Å，而其中一个连接了 一个氢原子时，就认为它们之间存在氢键。

蛋白质结构与功能的关系

蛋白质结构与功能的关系

生物化学与分子生物学（第9版）
四、蛋白质的功能依赖特定空间结构
（一）血红蛋白亚基与肌红蛋白结构相似
肌红蛋白/血红蛋白
含有血红素辅基
血红素结构
生物化学与分子生物学（第9版）
肌红蛋白(myoglobin，Mb)
肌红蛋白是一个只有三级结构 的单链蛋白质，有8段α -螺旋结构。 血红素分子中的两个丙酸侧链 以离子键形式与肽链中的两个碱性氨 基酸侧链上的正电荷相连，加之肽链 中的 F8 组氨酸残基还与 Fe2+ 形成配 位结合，所以血红素辅基与蛋白质部 分稳定结合。
血红素与氧结合后，铁原子半径变小，就能进 入卟啉环的小孔中，继而引起肽链位置的变动。
生物化学与分子生物学（第9版）

别构效应（allosteric effect）
蛋白质空间结构的改变伴随其功能的变化，称为别构效应。
生物化学与分子生物学（第9版）
（三）蛋白质构象改变可引起疾病
蛋白质构象疾病：若蛋白质的折叠发生错误，尽管 其一级结构不变，但蛋白质的构象发生改变，仍可影响 其功能，严重时可导致疾病发生。
组成蛋白质的氨基酸
不同氨基酸的差异性 一级结构 氨基酸的排列顺 序，二硫键的位置 二级结构 蛋白质主链的局 部空间结构形式，以氢键维 持其稳定性，模体 三级结构 多肽链主链和侧 链全部原子的空间排布位置 ，次级键维系稳定性， Domain 四级结构 多亚基之间的缔 合 蛋白质的主要功能
蛋 白 质 的 结 构 与 功 能
生物化学与分子生物学（第9版）
（二）蛋白质具有重要的生物学功能（功能蛋白）
物质运输
催化功能
信息交流 免疫功能 氧化供能 维持肌体的酸碱平衡 维持正常的血浆渗透压

(完整版)蛋白质结构与功能的关系

蛋白质结构与功能的关系蛋白质的结构包括一级结构、二级结构、三级结构、四级结构。

一级结构是蛋白质的一级结构指在蛋白质分子从N-端至C-端的氨基酸排列顺序。

一级结构是蛋白质空间构象和特异生物学功能的基础，但不是决定蛋白质空间构象的唯一因素。

蛋白质的二级结构是指多肽链的主链骨架本身在空间上有规律的折叠和盘绕，它是由氨基酸残基非侧链基团之间的氢键决定的。

常见的二级结构有α螺旋、三股螺旋、β折叠、β转角、β凸起和无规卷曲。

α螺旋中肽链骨架围绕一个轴以螺旋的方式伸展，它可能是极性的、疏水的或两亲的。

β折叠是肽链的一种相当伸展的结构，有平行和反平行两种。

如果β股交替出现极性残基和非极性残基，那么就可以形成两亲的β折叠。

β转角指伸展的肽链形成180°的U形回折结构而改变了肽链的方向。

β凸起是由于β折叠股中额外插入一个氨基酸残基而形成的，它也能改变多肽链的走向。

无规卷曲是在蛋白质分子中的一些极不规则的二级结构的总称。

无规卷曲无固定走向，有时以环的形式存在，但不是任意变动的。

从结构的稳定性上看，右手α螺旋＞β折叠＞ U型回折＞无规卷曲，但在功能上，酶与蛋白质的活性中心通常由无规卷曲充当，α右手螺旋和β折叠一般只起支持作用。

蛋白质的三级结构是指多肽链在二级结构的基础上，进一步盘绕、卷曲和折叠，形成主要通过氨基酸侧链以次级键以及二硫键维系的完整的三维结构。

三级结构通常由模体和结构域组成。

稳定三级结构的化学键包括氢键、疏水键、离子键、范德华力、金属配位键和二硫键。

模体可用在一级结构上，特指具有特殊生化功能的序列模体，也可被用于功能模体或结构模体，相当于超二级结构。

结构模体是结构域的组分，基本形式有αα、βαβ和βββ等。

常见的模体包括：左手超螺旋、右手超螺旋、卷曲螺旋、螺旋束、α螺旋-环-α螺旋、Rossmann卷曲和希腊钥匙模体。

结构域是在一个蛋白质分子内的相对独立的球状结构和/或功能模块，由若干个结构模体组成的相对独立的球形结构单位，它们通常是独自折叠形成的，与蛋白质的功能直接相关。

蛋白质的结构与功能(5)

神经肽是在神经传导过程中起着信号转导作用的一类寡肽或多肽。 如脑啡肽(五肽)、-内啡肽(三十一肽)和强啡肽等。由于它们与中 枢神经系统产生痛觉抑制有密切关系，故常用于临床镇痛治疗。
二、蛋白质的一级结构
蛋白质多肽链中氨基酸残基的组成及其排列顺序称为蛋白质的 一级结构(primary structure)。从化学本质上讲，是指蛋白质中 氨基酸间的共价连接与顺序。各种蛋白质所含氨基酸的数目不同、 氨基酸的组成和各种氨基酸的比例也不相同，所以生物界中各种蛋 白质的一级结构是千差万别的。蛋白质的一级结构是由遗传基因决 定的，不同的生物有不同的基因组成，编码各自的蛋白质，表现出 的生物性状和功能是不相同的。从生物进化的角度看，所有的生物 都是同源的。所以，存在于不同种类生物体内的同种蛋白质其一级 结构必然存在相似之处．而且生物的亲缘关系越近，其蛋白质一级 结构就越相似。例如，从单细胞真核生物酵母到植物、低等动物、 高等动物乃至人类，都存在一种在体内起电子传递构作比较， 在所有的氨基酸残基中只有35个是相目的。而人与猴的比较，两者 仅差1个氨基酸残基。
与异硫氰酸苯酯反应 氨基酸中的α-氨基可以 与异硫氰酸苯酯(PITC)反应，
产生相应的苯氨基硫甲酰氨基酸(简称PTC-氨基 酸)，在无水酸中，PTC-氨基酸环化变为苯硫乙 内酰脲(简称PTH)。
蛋白质多肽链N-末端氨基酸的α-氨基也可与PITC 起上述反应，生成PTC-蛋白质，经酸液部分水解， 释放出末端的PTH氨基酸和比原来少了一个
•以胰岛素为例说明蛋白质一级结构。胰岛
素是第一个被阐明一级结构的蛋白质，是 1953年被Sanger提出，并因此于1958年被授 予获诺贝尔奖，牛胰岛素是我国科学家1965 年完成的第一个人工合成天然蛋白质。它由 51个氨基酸组成，分子量5734，A和B两条肽 链通过两对二硫键连接起来， A链中有21个 氨基酸，B链中有30个氨基酸，A链本身6位 和11位上的两个半胱氨酸通过二硫键相连形 成链内小环。牛胰岛素的一级结构如下：

蛋白质的结构及其功能

蛋白质的结构及其功能蛋白质为生物高分子物质之一，具有三维空间结构，因而执行复杂的生物学功能。

蛋白质结构与功能之间的关系非常密切。

在研究中，一般将蛋白质分子的结构分为一级结构与空间结构两类。

一、蛋白质的一级结构蛋白质的一级结构（primary structure）就是蛋白质多肽链中氨基酸残基的排列顺序（sequence），也是蛋白质最基本的结构。

它是由基因上遗传密码的排列顺序所决定的。

各种氨基酸按遗传密码的顺序，通过肽键连接起来，成为多肽链，故肽键是蛋白质结构中的主键。

迄今已有约一千种左右蛋白质的一级结构被研究确定，如胰岛素，胰核糖核酸酶、胰蛋白酶等。

蛋白质的一级结构决定了蛋白质的二级、三级等高级结构，成百亿的天然蛋白质各有其特殊的生物学活性，决定每一种蛋白质的生物学活性的结构特点，首先在于其肽链的氨基酸序列，由于组成蛋白质的20种氨基酸各具特殊的侧链，侧链基团的理化性质和空间排布各不相同，当它们按照不同的序列关系组合时，就可形成多种多样的空间结构和不同生物学活性的蛋白质分子。

二、蛋白质的空间结构蛋白质分子的多肽链并非呈线形伸展，而是折叠和盘曲构成特有的比较稳定的空间结构。

蛋白质的生物学活性和理化性质主要决定于空间结构的完整，因此仅仅测定蛋白质分子的氨基酸组成和它们的排列顺序并不能完全了解蛋白质分子的生物学活性和理化性质。

例如球状蛋白质（多见于血浆中的白蛋白、球蛋白、血红蛋白和酶等）和纤维状蛋白质（角蛋白、胶原蛋白、肌凝蛋白、纤维蛋白等），前者溶于水，后者不溶于水，显而易见，此种性质不能仅用蛋白质的一级结构的氨基酸排列顺序来解释。

蛋白质的空间结构就是指蛋白质的二级、三级和四级结构。

（一）蛋白质的二级结构蛋白质的二级结构（secondary structure）是指多肽链中主链原子的局部空间排布即构象，不涉及侧链部分的构象。

1.肽键平面（或称酰胺平面，amide plane）。

Pauling等人对一些简单的肽及氨基酸的酰胺等进行了X 线衍射分析，得出图1-2所示结构，从一个肽键的周围来看，得知：（1）中的C-N键长0.132nm，比相邻的N-C单键（0.147nm）短，而较一般C=N双键（0.128nm）长，可见，肽键中-C-N-键的性质介于单、双键之间，具有部分双键的性质，因而不能旋转，这就将固定在一个平面之内。

生化选择题 (2)

蛋白质结构与功能A型题1. 下列氨基酸中，其Cα不为不对称碳原子的是╳正确答案：AA. 甘氨酸B. 丙氨酸C. 异亮氨酸D. 酪氨酸E. 蛋氨酸2. 维持蛋白质一级结构的化学键主要是╳正确答案：BA. 离子键B. 肽键C. 次级键D. 氢键E. 二硫键3. 在pH为8.6的缓冲溶液中，下列哪种氨基酸带正电荷？╳正确答案：DA. 异亮氨酸B. 丙氨酸C. 酪氨酸D. 赖氨酸E. 蛋氨酸4. 下列关于蛋白质结构的叙述，错误的？╳正确答案：DA. 蛋白质的三级结构是单体蛋白质或亚基的空间结B. 蛋白质的空间结构主要靠次级键维持C. 蛋白质的一级结构在决定高级结构方面是重要因素之一D. 氨基酸的疏水侧链很少埋在分子的中心部位E. 带电荷的氨基酸侧链常在分子的外侧，面向水相5.蛋白质中多肽链形成β-折叠时，主要靠下列哪种键╳正确答案：DA. 二硫键B. 疏水键C. 离子键D. 氢键E. 范德华键6. 下列哪一类氨基酸只含非必需氨基酸╳正确答案：BA. 碱性氨基酸B. 酸性氨基酸C. 芳香氨基酸D. 分枝氨基酸E. 含S氨基酸7. 在PH6.0时，带正净电荷的氨基酸是╳正确答案：DA. 色氨酸B. 丙氨C. 谷氨酸D. 精氨酸E. 亮氨酸8. 蛋白质变性不引起下列哪种变化╳正确答案：EA. 生物学活性丧失B. 氢键断裂C. 疏水作用的破坏D. 亚基的解聚E. 分子量减小9. 蛋白质溶液pH在等电点时所带电荷╳正确答案：CA. 不带电荷B. 看蛋白含氨基酸种类而定，如碱性氨基酸多则带正电荷，酸性氨基酸多则带负电荷。

C. 带等量的正、负电荷D. 正电荷E. 负电荷10. 天然蛋白质中不存在的氨基酸是╳正确答案：AA. 鸟氨酸B. 丝氨酸C. 蛋氨酸D. 半胱氨酸E. 胱氨酸11. 将蛋白质溶液pH值调节到其等电点时╳正确答案：CA. 可使蛋白质表面的净电荷不变B. 可使蛋白质表面的净电荷增加C. 可使蛋白质稳定性降低，易于沉淀析出D. 对蛋白质无影响E. 可使蛋白质稳定性增加12.下列哪个是蛋白质二级结构的结构基础╳正确答案：AA. 肽单元B. α－螺旋C. 氢键D. 肽键E. 双螺旋13. 镰刀状红细胞贫血的发病机理为血红蛋白的╳正确答案：AA. β链碱基突变B. α链Ｇｌｕ→ＶａｌC. 一级结构的改变, 空间结构没变D. β链上Ｖａｌ→ＧｌｕE. α链碱基突变14. 蛋白质中多肽链形成β-折叠时，主要靠下列哪种键╳正确答案：EA. 疏水键B. 二硫键C. 范德华键D. 离子键E. 氢键15. 能够参与合成蛋白质的氨基酸的构型为╳正确答案：AA. 除甘氨酸外均为L型B. 均只含α-氨基C. 除丝氨酸外均为L型D. 旋光性均为左旋E. 以上说法均不对16. 稳定蛋白质分子二级结构的化学键是╳正确答案：AA. 氢键B. 疏水键C. 二硫键D. 离子键E. 以上全对17. 蛋白质变性时不应出现的变化是╳正确答案：DA. 蛋白质的溶解度降低B. 蛋白质分子中各种次级键被破坏C. 失去原有的生理功能D. 蛋白质分子个别肽键被破坏E. 蛋白的天然构象破坏18. 血红蛋白和肌红蛋白都含有血红素辅基，前者输氧，后者贮氧。

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基因突变包括：单个碱基取代； 基因突变包括：单个碱基取代；一个或多个密码子的嵌入或缺 基因连接、终止密码变异等。 失；基因连接、终止密码变异等。
异常血红 蛋白疾病
血红蛋白病 是由于α链或β链发生了变化 是由于α链或β
是由于缺少了α链或β 地中海贫血 是由于缺少了α链或β链
目前发现的异常血红蛋白， 目前发现的异常血红蛋白，绝大多数属于单个氨基酸 取代，即单个碱基取代。 取代，即单个碱基取代。
M Milwaukee-1 β67（E11）Val→Glu （ ）
HbM Milwaukee的变异略有不同。 的变异略有不同。 的变异略有不同 HbM的结构变异是有规律的。它们大 的结构变异是有规律的。 的结构变异是有规律的 它是β链的 链的Val67（E11）被一个带 它是 链的 （ ） 多数都是由Tyr 残基取代了与血红素 多数都是由 负电的Glu所取代。 Glu与β链 所取代。 负电的 所取代 与 链 Fe原子相连的 或F8 His残基。由于 原子相连的E7或 残基。 原子相连的 残基 His63（E7）相距只有 个残基 3+ 个残基， （ ）相距只有4个残基 Tyr酚基的负离子 -与血红素的，这构 酚基的负离子O 酚基的负离子 与血红素的Fe 螺旋上大致相当于转一圈， 在α-螺旋上大致相当于转一圈，因 螺旋上大致相当于转一圈 成了离子键， 成了离子键，从而使血红素固定在高 此二者所指的方向相同。 此二者所指的方向相同。Glu的的 铁（ Fe3+）状态。受影响的血红素丧 状态。 COO-就能与血红素的 因此 就能与血红素的Fe3+形成离子 失了与O 结合的能力。 失了与 2结合的能力。因此HbM四 四 使血红素固定在高铁状态， 键，使血红素固定在高铁状态 并 聚体只有半数的血红素可以与O2结合， 聚体只有半数的血红素可以与 ，结合， 将附近的β63（E7） 出现HbM病。 将附近的 （ ， 侧链挤出血 导致组织供氧不足，出现 导致组织供氧不足）His侧链挤出血 病 N 红素空穴。 红素空穴。使HbM Milwaukee对O2 对 N CH CO 的亲和力有所下降。 的亲和力有所下降。 N O2 CH N CH CH CH
正常和异常血红蛋白β链中氨基酸及其密码子的比较 正常和异常血红蛋白 链中氨基酸及其密码子的比较
改换分子表面 改换活性部位 异常血红 改换三级结构 蛋白类型 改换四级结构 二、镰刀状红细胞贫血症 镰刀状红细胞贫血症是最早被认识的一种遗传性分子病。 镰刀状红细胞贫血症是最早被认识的一种遗传性分子病。 镰刀状红细胞血红蛋白（ 镰刀状红细胞血红蛋白（HbS）与正常血红蛋白（HbA） ）与正常血红蛋白（ ） 区别？ 区别？ HbS比HbA多2～4个正电荷。 比 个正电荷。 多 ～ 个正电荷 HbS的等电点（6.91）比HbA的等电点（6.68）大0.23。 的等电点（ 的等电点（ 的等电点 ） 的等电点 ） 。 缓冲系统中电泳， 的电泳速度较慢。 在pH8.0缓冲系统中电泳， HbS的电泳速度较慢。 缓冲系统中电泳 的电泳速度较慢 脱氧HbS的溶解度很低，约为脱氧 的溶解度很低， 脱氧 的溶解度很低 约为脱氧HbA的1/25。 的 。 HbS的浓溶液，脱氧后会形成纤维状沉淀，使红细胞由 的浓溶液， 的浓溶液 脱氧后会形成纤维状沉淀， 扁圆形变成镰刀状。 扁圆形变成镰刀状。
HbS与HbA一级结构的差异，仅是一个氨基酸。 与 一级结构的差异， 一级结构的差异 仅是一个氨基酸。 Hb-A N-末端 Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu—C末端 末端 末端 Hb-S
红细胞
N-末端 Val-His-Leu-Thr-Pro-Val 末端
白细胞
C末端 末端
正常红细胞Hb-A 正常红细胞
血红蛋白名称 M Boston M wate M Saskatoon M Hyde Park 氨基酸的取代 α58（E7）His→Tyr （ ） α87（E8）His→Tyr （ ） β63（E7）His→Tyr （ ） β92（E8）His→Tyr （ ） 氧亲和力 降低 降低 正常 正常 降低 Bohr效应 效应 降低 降低 存在 存在 存在
Lys …AAA-GAA …GAA … CAU …AAA … Lys …GAA-AAA …GAA … CAU …AAA … Lys …GAA-GAA …AAA … CAU …AAA …
Tyr …GAA-GAA …GAA … UAU …AAA …
Glu …GAA-GAA …GAA … CAU …GAA …
脱氧HbS纤维的 纤维的 脱氧 14股螺旋模型 股螺旋模型
三、活性部位突变的血红蛋白 HbM发现于世界各地区和各种族。通过血红蛋白的结 发现于世界各地区和各种族。 发现于世界各地区和各种族 构分析，发现其氨基酸取代有5种类型 种类型。 构分析，发现其氨基酸取代有 种类型。 血红蛋白M类型 血红蛋白 类型
F
G
E B
β-链上氨基酸 链上氨基酸 残基缺失情况
五、四级结构突变的血红蛋白
在氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白互相转变时， 在氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白互相转变时，血红蛋白分子的 四级结构发生了改变， 四级结构发生了改变，在α1β2（或α2β1）的接触处两条肽链 发生明显的前后位移。 发生明显的前后位移。 在脱氧状态下， 在脱氧状态下，β99(G1)Asp与α42（G7）Tyr形成一个 与 （ ） 形成一个 血红 氢键; 氢键 蛋白 在氧合状态下， 链发生位移， 在氧合状态下， β –链发生位移，β102(G4)Asn通过氢键 链发生位移 通过氢键 相连。 与α94（G1）Asp相连。 （ ） 相连
2
HbM亚基的三维结构 亚基的三维结构
NH
NH
N H
N CH CH N H
Fe2+
组氨酸（ ） 组氨酸（F8）
CO CH CH2 NH
N N 血红素
N N N Fe3+ N
配合位置
CH CH2 CH N CO H
组氨酸（ ） 组氨酸（E7）
O
组氨酸（ ） 组氨酸（F8）
血红素
NH CH2 CH CO 酪氨酸（E7） 酪氨酸（ ）
6
7
26
63
95
HbAβ链正常的氨基酸顺序 链正常的氨基酸顺序
…Glu—Glu …Glu … … His …Lys …
正常的密码子（mRNA） …GAA-GAA …GAA … CAU …AAA … 正常的密码子（ ） HbS HbC HbSiriraj HbE HbMS HbN Val …GUA-GAA …GAA … CAU …AAA …
它们的不稳定性及临床症状的严重程度， 它们的不稳定性及临床症状的严重程度，取决于新取代上去的氨 基酸是否为极性氨基酸，及其侧链是否较长而能伸到分子表面。 基酸是否为极性氨基酸，及其侧链是否较长而能伸到分子表面。
四、三级结构突变的血红蛋白
Pro是α-螺旋的破坏者。如 是 螺旋的破坏者 螺旋的破坏者。 果Pro取代螺旋段中的氨基 取代螺旋段中的氨基 酸残基， 酸残基，则血红蛋白分子构 象便发生严重的扰乱， 象便发生严重的扰乱，从而 产生不稳定的血红蛋白和 CHBHA。 。 许多种不稳定的血红蛋白， 许多种不稳定的血红蛋白， 由于多肽链上的α-螺旋段或非 由于多肽链上的 螺旋段或非 螺旋拐角区缺失了一个或多 个氨基酸残基，从而使α-螺旋 个氨基酸残基，从而使 螺旋 和肽链的构象受到破坏， 和肽链的构象受到破坏，导 致血红蛋白稳定性下降， 致血红蛋白稳定性下降，丧 失了结合O 的能力。 失了结合 2的能力。
注意：血红蛋白 注意：血红蛋白S β-亚基的变化 亚基的变化
镰刀状红细胞Hb-S 镰刀状红细胞
链的第6位 取代Glu，一个非极性氨基酸 在β-链的第 位，用Val取代 链的第 取代 ， 放在HbS分子的表面，明显降低了脱氧 分子的表面， 的溶解度， 放在 分子的表面 明显降低了脱氧HbS的溶解度， 的溶解度 对氧合HbS溶解度影响很小。 溶解度影响很小。 对氧合 溶解度影响很小 血红蛋白镰刀化分子基础： 血红蛋白镰刀化分子基础： 1.用Val取代 用 取代 取代Glu，使HbS每个 亚基的外侧产生了一个 每个β-亚基的外侧产生了一个 ， 每个 粘斑。此粘斑在脱氧和氧合HbS分子中都有，但HbA 分子中都有， 粘斑。此粘斑在脱氧和氧合 分子中都有 上没有。 上没有。
β99(G1)Asp如果发生取代，会破坏脱氧状态构象的 如果发生取代， 如果发生取代 稳定性，血红蛋白的氧亲和力便明显升高。 稳定性，血红蛋白的氧亲和力便明显升高。 β102(G4)Asn如果发生取代，则破坏氧合状态构象的 如果发生取代， 如果发生取代 稳定性，使血红蛋白的氧亲和力降低。 稳定性，使血红蛋白的氧亲和力降低。 在亚基之间界面上的突变， 在亚基之间界面上的突变，引起血红蛋白变构效应的 丧失，出现异常的氧亲和力。 丧失，出现异常的氧亲和力。
内容提要
活性蛋白质与前体 血红蛋白的结构与功能 分子病 蛋白质分子的进化 蛋白质变性 蛋白质与活性多肽的界线
（第十五讲） 第十五讲）
第三节 分子病 一、概述 分子病：由于DNA分子上的基因突变，而合成了失去 分子上的基因突变， 分子病：由于 分子上的基因突变 正常生物活性的异常蛋白质，或者是缺失某种蛋白质， 正常生物活性的异常蛋白质，或者是缺失某种蛋白质， 从而影响了机体正常的生理功能而产生的疾病。 从而影响了机体正常的生理功能而产生的疾病。
六、地中海贫血 1.β-地中海贫血 地中海贫血
如果β-珠蛋白基因丢失或不能被表达， 如果 珠蛋白基因丢失或不能被表达，此缺损的纯合子个体将 珠蛋白基因丢失或不能被表达 产生严重的症状。 产生严重的症状。 他们不能制造β链 必须依赖胎儿 链的连续产生以形成有功能 他们不能制造 链，必须依赖胎儿γ链的连续产生以形成有功能 的血红蛋白α 的血红蛋白 2 γ2。
2. α-地中海贫血 地中海贫血
一个人可以有4、 、 、 、 个 基因拷贝 基因拷贝。 一个人可以有 、3、2、1、0个α-基因拷贝。 含有4个是正常的 含有3个或 个是不对称的，含有1个拷贝可能 个是正常的， 个或2个是不对称的 含有 个是正常的，含有 个或 个是不对称的，含有 个拷贝可能 表现出轻微症状， 个拷贝是致命的α-地中海贫血 表现出轻微症状，含0个拷贝是致命的 地中海贫血。 个拷贝是致命的 地中海贫血。 α-珠蛋白链的水平低时，将形成同四聚体，β4血红蛋白、γ4血红 珠蛋白链的水平低时，将形成同四聚体， 血红蛋白、 珠蛋白链的水平低时 蛋白或δ 血红蛋白。它们能结合O 但无血红蛋白的变构效应， 蛋白或 4血红蛋白。它们能结合 2，但无血红蛋白的变构效应， 也无波尔效应，总是处在R态 因此向组织输送氧的效果差。 也无波尔效应，总是处在 态，因此向组织输送氧的效果差。