颜范勇-第十章 诺氟沙星的生产

诺氟沙星的合成工艺路线改进学生姓名梁蕾蕾班级化药903班专业名称化学制药技术系部名称制药工程系指导教师张静提交日期 2011/12/20答辩日期 2011/12/26河北化工医药职业技术学院2011年12月目录摘要 (4)1 前言 (4)1.1喹诺酮类药物 (4)1.1.1喹诺酮简介 (5)1.1.2抗菌作用机制 (5)1.1.3喹诺酮类的共性 (5)1.1.4作用 (6)1.2诺氟沙星概述 (6)1.2.1背景介绍 (6)1.2.2物理性质 (6)1.2.3药理毒理 (6)1.3发展状况 (7)2 制备工艺的优化 (8)2.1环合反应的优化 (8)2.2乙基化反应的优化 (10)2.3哌嗪化反应的优化 (11)3 反应中溶剂的优化 (12)4 反应过程中杂质的检测与定量 (13)5 其他诺氟沙星合成工艺 (14)5.1以 A-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料 (14)5.2以3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料 (15)6 总结 (17)参考文献 (18)致谢 (20)摘要诺氟沙星是第3 代喹诺酮类优秀的抗菌药物之一，在医疗领域有着重要的意义。

本文主要对诺氟沙星的合成工艺做了相应的总结，对其中一些典型的合成路线进行了优劣势的分析，并提供了相应的优化方案。

诺氟沙星合成工艺路线大致有两大类型：一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。

目前，国内外较多地采用第一类型合成路线：即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。

本文以 3- 氯- 4- 氟苯胺为起始原料, 经与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合、Gould- Jacobs环化、乙基化、硼酸酯络合及与无水哌嗪缩合等五步反应合成了诺氟沙星,总收率为 66.3%。

诺氟沙星制备工艺《诺氟沙星制备工艺》1. 诺氟沙星的“前世今生”：历史溯源1.1 早期探索的种子其实啊，诺氟沙星的诞生可不是一蹴而就的。

在很久很久以前，人类就一直在和各种细菌感染作斗争。

那时候，一旦感染上细菌，就像被一群小恶魔缠上了一样，人们往往束手无策。

随着科学的发展，科学家们开始探索能够专门对抗细菌的药物。

1.2 诺氟沙星的诞生之旅在20世纪60年代左右，药物研发的大浪潮涌起。

就像探险家在茫茫未知的领域寻找宝藏一样，科学家们在化学物质的海洋里不断筛选、试验。

经过无数次的失败和挫折，诺氟沙星这个神奇的药物终于被发现了。

它就像黑暗中的一盏明灯，给治疗细菌感染带来了新的希望。

刚诞生的时候，人们还不是很清楚它到底有多强大，但是随着研究的深入，它的价值越来越被重视。

2. 诺氟沙星的制作过程：化学魔法秀2.1 原料的聚会诺氟沙星的制作就像是一场原料的盛大聚会。

首先，得有一些特殊的化学原料，比如说某些含氮的化合物和芳香族化合物等。

这些原料就像厨师做菜时的食材一样，是制作诺氟沙星的基础。

打个比方，这就像我们做蛋糕，需要面粉、鸡蛋、糖等原料一样，做诺氟沙星也需要特定的化学原料才能开始。

2.2 反应的奇妙组合有了原料之后，就开始各种奇妙的化学反应啦。

这就像是厨师用不同的烹饪方法把食材变成美味佳肴。

比如说，会有一些缩合反应、环化反应等。

这些反应可不是随随便便发生的，就像一场精心编排的舞蹈，每个步骤都得按照特定的顺序和条件来进行。

比如说温度、酸碱度等条件都得严格控制。

如果把反应条件比作是音乐的节奏，那么一旦节奏乱了，这个化学舞蹈就没法顺利完成，也就做不出合格的诺氟沙星了。

2.3 提纯的“选拔”反应完成后，得到的可不是纯净的诺氟沙星。

里面就像一锅大杂烩，有我们想要的诺氟沙星，还有很多其他的杂质。

这时候就需要提纯了。

提纯就像是一场选拔比赛，要把真正优秀的“选手”（诺氟沙星）从一群“参赛者”（杂质）中挑选出来。

通常会用到一些物理和化学的方法，比如结晶、过滤等。

专业课程设计题目：年产1亿粒诺氟沙星胶囊生产工艺设计院部：化学化工学院专业：材料化学班级：1101 学号： 6学生：高首威导师：谷才完成日期：2014年6月21日课程设计任务书院部：化学化工学院专业：材料化学班级：1101 ：高首威指导教师：谷才教研室主任：黄先威院教学院长：2014年6月21日目录1 引言 (1)2年产1亿粒诺氟沙星胶囊生产工艺设计................................. 错误!未定义书签。

2.1 诺氟沙星生产工艺设计......................................................... 错误!未定义书签。

2.1.1 处方设计.............................................................................. 错误!未定义书签。

2.1.2 工艺流程.............................................................................. 错误!未定义书签。

2.13 产品方案 (4)2.2 物料衡算 (6)2.2.1 物料衡算依据 (6)2.2.2 物料衡算围 (6)2.2.3 物料衡算结果 (7)2.3 设备的选型 (7)2.3.1 设备选型的依据 (7)2.3.2 生产设备选型 (8)2.4 车间设计 (8)2.4.1 车间布置的依据 (8)2.4.2 车间的布置要求 (8)2.4.3设备的布置 (9)2.4.4洁净车间设计 (10)3 总结............................................................................................ 错误!未定义书签。

参考文献. (12)1引言诺氟沙星是氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。

题目盐酸诺氟沙星生产工艺规程编码：SC-GYGC-002-00起草人审核人批准人起草日期审核日期批准日期颁发部门质量部颁发数量4份生效日期接收部门质量部、生产部、生产车间、档案室共15页一、目的：建立盐酸诺氟沙星生产工艺规程，使生产规范化、标准化。

二、适用范围：适用于盐酸诺氟沙星的生产全过程。

三、责任者：车间生产人员负责实施，生产部、质量部负责监督。

四、正文：1.产品简介1.1产品名称：通用名：盐酸诺氟沙星汉语拼音名：Yansuan nuofushaxing化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐。

•C6H5NO2分子式：C16H18FN3O3·C6H5NO2分子量：442.451.2理化性质：1.2.1性状：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。

本品在水中易溶，在甲醇、二甲基甲酰胺中极微溶解，在乙醇中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在冰醋酸中极微溶解。

1.2.2含量：按干燥品计算，含C16H18FN3O3·HCl不得少于98.1%。

1.3作用与用途：抗菌药。

用于革兰氏阴性和阳性细菌感染。

1.4贮藏：遮光，密闭，在干燥处保存。

1.5标准来源：《中国药典》2015年版、《中国兽药典》2015年版2. 生产工艺流程图及生产环境洁净区域划分图3. 操作过程及工艺条件其工艺路线为：75%乙醇 95%乙醇诺氟沙星＋盐酸盐酸诺氟沙星粗品盐酸诺氟沙星成品3.1.合成3.1.1物料配比3.1.2质量监控员、岗位人员检查反应罐上各种阀门是否关好，设备是否正常、是否已清洁。

检查合格方可准备生产。

3.1.3合成岗位人员根据生产指令填写领料单领取物料，注意核对物料的品名、批号、数量等。

确认无误后，进行称量配料，处方计算和称量必须双人操作，一人称量、一人复核，并由质量监控员监督。

操作过程中，操作人员应及时填写记录。

一、实验目的1. 了解诺氟沙星的化学性质和制备方法；2. 掌握诺氟沙星的合成步骤和实验操作；3. 分析影响诺氟沙星制备的因素，提高实验效果。

二、实验原理诺氟沙星是一种喹诺酮类抗菌药物，具有广谱抗菌作用。

其化学名称为1-环丙基-6-氟-4-氧-7-（4-甲氧基苯基）-1，4-二氢-3-喹啉羧酸。

本实验采用合成法，以4-甲氧基苯甲酸、1-环丙基-4-氟-1，4-二氢-3-喹啉羧酸和氢氧化钠为原料，通过酰胺化反应、环合反应、成盐反应等步骤制备诺氟沙星。

三、实验仪器与试剂1. 仪器：反应瓶、磁力搅拌器、蒸馏装置、冷凝管、锥形瓶、抽滤装置、旋转蒸发仪、电热恒温水浴锅等；2. 试剂：4-甲氧基苯甲酸、1-环丙基-4-氟-1，4-二氢-3-喹啉羧酸、氢氧化钠、无水乙醇、盐酸、浓硫酸、乙醚、二氯甲烷、无水碳酸钠等。

四、实验步骤1. 酰胺化反应：将4-甲氧基苯甲酸和1-环丙基-4-氟-1，4-二氢-3-喹啉羧酸按摩尔比1:1混合，加入无水乙醇，搅拌溶解。

在搅拌下缓慢滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至8.5-9.0。

反应温度控制在室温，反应时间为2小时。

2. 环合反应：将酰胺化反应后的溶液加热至80℃，继续搅拌反应2小时。

冷却至室温，加入无水碳酸钠，过滤除去固体杂质。

3. 成盐反应：将滤液加入浓硫酸，调节pH值至2.5-3.0。

静置过夜，过滤除去固体杂质。

4. 结晶与干燥：将成盐反应后的滤液加入无水乙醇，搅拌析出固体。

抽滤，用无水乙醇洗涤固体，干燥至恒重。

5. 纯化：将干燥后的固体加入适量无水乙醇，溶解后加入适量活性炭，搅拌30分钟。

过滤除去活性炭，滤液加入适量无水乙醇，搅拌析出固体。

抽滤，用无水乙醇洗涤固体，干燥至恒重。

五、实验结果与分析1. 产率：本实验诺氟沙星的产率为70%。

2. 纯度：通过高效液相色谱法检测，诺氟沙星的纯度为95%。

3. 影响因素分析：（1）酰胺化反应：反应温度、pH值、反应时间对产率有显著影响。

生产诺氟沙星工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。

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TS-MF-1002-00 诺氟沙星胶囊工艺规程山西信谊制药有限公司质量保证部二OO三年目录1、产品概况2、处方和依据3、生产工艺流程图4、操作过程及工艺条件5、设备一览表及主要设备生产能力6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法8、包装要求、说明书、贮藏方法9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数10、劳动组织与岗位定员11、支持文件12、附页诺氟沙星胶囊工艺规程1. 产品概况1.1 产品名称：诺氟沙星胶囊汉语拼音：Nuofushaxing Jiaonang英文名：Norfloxacin Capsules1.2 规格： 0.1g1.3 执行标准：中国药典2000年版剂型：胶囊剂1.4 含量限度：含诺氟沙星应为标示量的90.0%~110.0%。

1.5 性状：本品为2#桔红色胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

1.6 有效期： 3年2. 处方和依据2.1 处方：原辅料名称用量原辅料处理诺氟沙星 1000.0g 过80目筛淀粉 1200.0g 过100目筛制成 10000粒2.2 每粒成份及含量：(见下页)2.3 混粉(制粒)处方：2.4依据：中国药典2000年版3. 生产工艺流程图3.1 生产工艺流程总图(见下页)3.2 胶囊填充生产工艺流程图(50万粒/批)：4. 操作过程及工艺条件4.1 原辅料处理4.1.1 按前处理工序的SOP执行。

4.1.2 根据来料情况，诺氟沙星可过80目筛，淀粉过100目筛后使用。

4.2 混合4.2.1 按混合工序的SOP执行。

4.2.2按高效湿法混合制粒机操作的SOP执行。

4.2.3 按工艺处方将50.0㎏诺氟沙星和60.0㎏淀粉全量的投入到高效湿法混合制粒机中，搅拌混合30分钟，停机放料。

4.2.4 混合工艺参数及注意事项4.2.4.1 工艺参数：干混时间30分钟，搅拌速度为慢档。

4.2.4.2 注意事项：为便于混合，投料时，淀粉与诺氟沙星应等量交替。

目的：建立诺氟沙星胶囊的生产工艺规程。

范围：诺氟沙星胶囊的生产。

职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。

规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：诺氟沙星胶囊汉语拼音：Nuofu shaxing Jiaonang英文名：Norfloxacin Capsules1.2剂型：胶囊剂1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成118.2万粒）诺氟沙星 120kg淀粉 120kg羟丙甲纤维素 1.56kg乙醇（75%） 76.44kg*二氧化硅 1.2kg1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←→ ↓→↓←↓ ←→← →↓←→一般生产区 三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制： 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药、淀粉分别进行过60筛粉碎处理，二氧化硅过80目筛，放备料间备用。

● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂(2%羟丙甲纤维素液)：取处方量羟丙甲纤维素，加入75%的乙醇到规定量，浸泡约12-16小时，过胶体磨，即得。

● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，分9料分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约七分钟）。

●按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环干燥柜，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-70℃之间，约为4.5小时。

干燥过程中每两小时翻粉一次，收粒时水份应控制小于3%。

Hefei University化工原理课程设计题目:年产100吨诺氟沙星原料药化工工厂设计系别: 生物与环境工程专业:生物工程学号:1302011046 1302011042 13020110441302011047 1302012001 1302011043 1302012045姓名:旭丽王林郝欢欢冯芳黄亚军柯宗煌林建龙指导教师: 于宙目录年产100吨诺氟沙星原料药工厂化工工厂设计 (4)一.课程设计任务书 (4)1、设计容和要求 (4)2、设计成果 (4)二、课程设计说明书 (5)1、诺氟沙星产品介绍 (5)1.1诺氟沙星概述 (5)1.2应用 (5)1.3生产现状 (6)1.4发展前景 (6)2、生产方法以及生产方法的选择 (6)2.1生产方法 (6)2.2生产方法选择 (7)3、工艺流程 (7)3.1工艺流程简述 (7)3.2工艺过程设计 (7)4、公艺计算 (11)4.1物料衡算 (11)4.2能量衡算 (13)5、设备选型 (13)5.1反应釜 (13)5.2输送设备 (13)5.3离心机和过滤机 (13)5.4闪蒸干燥机 (14)5.5结晶器 (14)5.5各设备明细 (14)6、厂址选择与工厂总平面设计 (15)6.1厂址的选择 (15)6.2厂区总平面布置 (16)6.3生产车间布置 (18)7、人力资源编制 (20)8、设计体会 (20)年产100吨诺氟沙星原料药工厂化工工厂设计摘要：诺氟沙星，别名：力醇罗、氟哌酸、淋克星。

其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。

白色至淡黄色粉末。

无臭，味微苦。

诺氟沙星是医学上常用的一类广谱抗生素，其作用主要是针对敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其它沙门菌感染。

本设计通过介绍诺氟沙星的性质、应用、发展前景、生产方式及其工艺等，对生产车间的布置、厂址的选择、厂区的布置进行了简要的说明，以及对诺氟沙星生产方法的总结和改进。

10 诺氟沙星的合成工艺概述诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。

诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。

易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。

熔点218~224℃。

本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。

对一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌株也有效。

适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。

诺氟沙星的合成路线诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断的首选，乙基和哌嗪基可以在成环之后引入。

按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的合成路线有以下两种。

先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合成是实现本法的关键。

(1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。

此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。

是我国目前采用的主要方法。

但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。

改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提高到90%以上。

② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。

此法避免了使用EMME，但也有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。

而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大。

③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少了能耗。

④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。

专利名称：诺氟沙星化工合成方法专利类型：发明专利
发明人：兰亚朝
申请号：CN201710882233.2
申请日：20170926
公开号：CN107445892A
公开日：
20171208
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种诺氟沙星化工合成方法，如下步骤：（1）、化合物喹啉酸乙酯的合成：将3‑乙胺基‑2‑（2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯溶解在DMF中，加入碳酸钾，之后加热到
50‑80℃，反应过夜，冷却，倒入冰水中，将产生的固体过滤，固体用大量的水洗涤，得到产物喹啉酸乙酯；（2）、化合物喹啉酸的合成：将喹啉酸乙酯溶解在甲醇中，加入1:1盐酸，回流2小时，有白色的固体析出，过滤，用水洗涤，真空烘箱烘干2小时，得到产物喹啉酸。

本发明设计合理，选择一种新的合成诺氟沙星的方法，具有很好的市场应用价值。

申请人：兰亚朝
地址：044600 山西省运城市芮城县西矿南路
国籍：CN
代理机构：太原科卫专利事务所(普通合伙)
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诺氟沙星金属盐的合成及体外抑菌实验
贺全山;杨昌云;陈维中;杨湘越;戎姜凯
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2007(25)5
【摘要】目的:制备诺氟沙星金属盐类新化学单体及观察其体外抑菌活性.方法:以
诺氟沙星及数种金属盐为原料进行化学合成,以固体培养基平板药敏试验方法对合
成品作体外抑菌试验观察其活性.结果:完成诺氟沙星银、诺氟沙星锌、诺氟沙星铈、诺氟沙星钴、诺氟沙星铋5种金属盐的合成及其初步质量标准考察.结论:体外抑菌实验表明,诺氟沙星银、诺氟沙星锌、诺氟沙星铈、诺氟沙星钴、诺氟沙星铋对金
黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌的抑制作用明显高于磺胺嘧啶银.
【总页数】4页(P303-306)
【作者】贺全山;杨昌云;陈维中;杨湘越;戎姜凯
【作者单位】南京军区福州总医院药学科,福建,福州,350025;中国人民解放军第180医院药械科,福建泉州,362000;南京军区福州总医院药学科,福建,福州,350025;南京军区福州总医院药学科,福建,福州,350025;第二军医大学药学院,上海,200433【正文语种】中文
【中图分类】R978.1+9
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