选择性环氧化酶-2抑制剂的十年浮沉

选择性环氧化酶-2抑制剂对心血管影响的研究进展杨鹰;孙茹;曹艳花【摘要】目的综述选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管方面的安全性及其作用机制.方法通过查阅国内外相关文献,分别比较归纳了不同选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管事件的风险性,并总结了罗非昔布、塞来昔布等对心血管的作用机制.结果对选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管不良反应的研究进展进行了比较全面的总结.结论不同选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管安全性方面有明显差别,比较几种昔布类药物,塞来昔布相对安全,与小剂量阿司匹林联合服用可降低心血管风险性.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】5页(P41-45)【关键词】环氧化酶-2;心血管;塞来昔布;罗非昔布【作者】杨鹰;孙茹;曹艳花【作者单位】[1]中国人民解放军第四○一医院高压氧科,山东青岛266071;[2]山东大学附属省立医院药剂科,山东济南250021【正文语种】中文【中图分类】R541.4非甾体抗炎药(NSAIDs)具有抗炎、镇痛、解热的作用，被广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎的炎症和疼痛症状的缓解，但本类药物对胃肠道的不良反应限制了其应用。

选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂是一类新型NSAIDs，既可以选择性抑制引起疼痛和炎症的细胞COX-2，又不干扰环氧化酶-1(COX-1)保护胃和肠道内膜，可减少NSAIDs类药物引发的胃肠道并发症不良事件。

然而，被广泛使用的一种COX-2抑制剂罗非昔布(rofecoxib)引起心血管不良事件风险性增加，导致默克制药公司宣布从全球范围内主动撤回药物罗非昔布(万络)。

罗非昔布的退出引起轩然大波，关于其他COX-2抑制剂提高胃肠道安全性的同时是否也会诱发心血管不良事件存在争议，引发人们对NSAIDs，特别是对选择性COX-2抑制剂心血管安全性的质疑与关注。

本文旨在对该类药物对心血管的影响及其作用机制的研究进展作一综述。

选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈2017-02-24本期专家王汝龙首都医科大学附属北京友谊医院李玉珍北京大学人民医院疼痛是很多病人最常见的症状。

非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。

选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并大幅减少了胃肠道不良反应。

本文将对COX-2抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对抗炎药物的选择进行评估。

1选择性COX-2抑制剂的发展历程NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥其药理作用。

自1987年发现存在2种不同的COX——COX-1和COX-2，并很快证实与结构性表达的COX-1不同，COX-2主要在某些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达1。

这一发现不仅使选择性地抑制COX-2成为可能，而且，避免了此前众多传统NSAIDs由于同时抑制COX-1而导致的胃肠道副作用，因而极大地刺激了选择性COX-2抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。

1999年COX-2选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其COX-2的IC50为0.77umol/L,而对COX-1几乎无抑制效果。

同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗RA和OA。

其对COX-2和COX-1的IC50分别为6.7±0.9和0.87±0.18 umol/L,COX-2的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)为7.6。

2001年，伐地昔布在美国上市，对COX-2的选择性为30，用于治疗RA和OA。

2002年，依托考昔在墨西哥上市，对COX-2选择性高达106，适用于治疗OA急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。

总体趋势上，对于抗炎药物的研究经历了从传统NSAIDs(t-NSAIDs)向COX-2选择性抑制剂药物的转变。

环氧化酶-2抑制药对肺癌细胞和骨肉瘤细胞生长的抑制作用孙敬华;蔡林;陈方舟【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2005(024)007【摘要】目的观察选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制药塞来昔布、罗非昔布对人骨肉瘤细胞株(HOS-8603)、肺癌细胞株(A-549)的作用以及罗非昔布、塞来昔布对两种细胞抑制效应的比较.方法 MTT法测定体外培养的细胞株HOS-8603、A-549对不同浓度的罗非昔布和塞来昔布的敏感性,流式细胞仪分析细胞增殖周期的影响及凋亡.结果塞来昔布、罗非昔布均可明显抑制HOS-8603、A-549细胞的生长(P ＜0.05),抑制效应呈现浓度依赖型和时间依赖型.HOS-8603和A-549细胞分裂阻滞在G2/M期,出现凋亡峰,塞来昔布对HOS-8603的作用强于罗非昔布.结论COX-2抑制药塞来昔布尼罗非昔布对骨肉瘤细胞、肺癌细胞的生长有抑制作用,有望成为抗肿瘤新药.【总页数】4页(P559-562)【作者】孙敬华;蔡林;陈方舟【作者单位】武汉大学中南医院骨外科,430071;武汉大学中南医院骨外科,430071;武汉大学中南医院骨外科,430071【正文语种】中文【中图分类】R971.1;R966【相关文献】1.山慈菇多糖的免疫调节作用及对小鼠骨肉瘤细胞S180体内生长抑制作用 [J], 姜爽;徐婧瑶;苏鑫;刘智;宋伍2.苦参碱对骨肉瘤细胞生长抑制作用的体外研究 [J], 陈雪琴;邵喜英;王晓稼3.解毒化瘀方对成骨肉瘤细胞生长抑制作用的实验研究 [J], 傅强; 高鹏; 张晓春; 彭海燕4.PTTG1 siRNA增加塞来昔布对骨肉瘤细胞生长抑制作用的实验研究 [J], 郝鑫宾; 李明伟5.Cox-2抑制剂对骨肉瘤细胞及乳腺癌细胞生长的抑制作用 [J], 孙敬华;蔡林;陈方舟;张克勇;屈雪菊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

选择性环氧化酶-2抑制剂塞来昔布抑制肿瘤生长的裸小鼠体内实验研究倪志壮;张志广;李熳【摘要】Objective: To observe antitumor growth effect of the selective cyclooxygenase-2 inhibitor,celecoxib, on the mouse xenograft model with gastric cancer and explore its antitumor mechanism. Methods: Total of 36 BALB / c nude mice were randomly divided into 4 groups each group of 9 each,9 of group A, the control group, were orally administered with gun arabic solution every day ,9 of group B were given celecoxib cloth 15mg/(kg·d),9 of group C were given celecoxib 30 mg/(kg·d) and 9 of group D were given 60 mg/(kg·d) orally. Xenografts were established after 3 weeks, all animals were administered for 4 weeks until the experiment ended.Immunohistochemistry was used to examine expression of Ki-67 and Bcl-2. Results: Celecoxib could inhibit growth of xenografts.Xenografts volume of group B, C and D were significantly smaller than that of group A after seven days of modeling(P<0.001); it showed difference after 14 days of modeling compared with those of group B ,C and group D(B:C,P<0.01 ,B:D, P<0.001, C:D, P<0.01 )and the tumors' volume of group D were significantly smaller in comparison with those of group B and C (D:B, P<0.001, D:C, P<0.01 ),the effect continued until the experiment ended. The expression level of Ki-67 protein did not show difference between group A and B (P>0.05),however, it showed difference between group A and C , group A and D(P<0.01) expression of Ki-67 protein showeddifference between group B, C and D( B:C, P<0.05, B:D, P<0.001, C:D,P<0.01 ).The expression level of Ki-67 was significantly decreased in group D compared with those in group B and group C (D:B, P<0.001, D:C,P<0.01 ).The expression level of Bcl-2 showed difference between group A and group B,C and D (P< 0.001), however, it had no difference among group B, C and D (P>0.05 ),it showed that celecoxib could inhibit expression of Bcl-2 protein. Conclusion: Celecoxib can inhibit tumor growth of xenografts in nude mice, and it has significant anti-gastric cancer effect, the an-ticancer mechanism of celecoxib may suppress the proliferation of the tumor cells and induces its apoptosis.%目的:观察选择性环氧化酶-2抑制剂塞来昔布对裸鼠胃癌移植瘤生长的抑制作用并探讨其抗肿瘤机制.方法:36只BALB/c裸小鼠随机分为A、B、C、D组,A组为对照组9只每天给予阿拉伯树胶溶液灌胃,B组9只每天给予塞来昔布15 mg/(kg·d)灌胃、C组9只给予塞来昔布30 mg/(kg· d)灌胃、D组9只给予塞来昔布60 mg/(kg·d)灌胃,3周后均建立裸鼠移植瘤模型,继续灌胃给药4周后实验结束;免疫组化检测移植瘤Ki-67、Bcl-2的表达.结果:塞来昔布具有抑制移植瘤生长的作用,B、C、D3组移植瘤体积从建模后第7天即明显小于A组(P＜0.001);组内比较发现,植瘤后第14天,B、C、D3组移植瘤体积有差异(B∶C,P＜0.01,B∶D,P＜0.001,C∶D,P＜0.01),D组较B组、C组更明显抑制移植瘤生长(D∶B,P＜0.001,D∶C,P＜0.01),这种抑制作用从实验第7天开始持续到本次实验结束.A组与B组比较,Ki-67蛋白表达无差异(P＞0.05),然而A组与C组、D组比较,Ki-67蛋白表达有差异(P＜0.01);B、C、D组内比较,Ki67蛋白表达有差异(B∶C,P＜0.05,B∶D,P＜0.001,C∶D,P＜0.01),表现为D组较B组、C组更能抑制Ki-67表达(D∶B,P＜0.001,D∶C,P＜0.01).B、C、D3组与A组比较,Bcl-2表达有差异(P＜0.001),然而Bcl-2表达在组内比较无差异(P＞0.05),表现为塞来昔布可以抑制Bcl-2蛋白表达.结论:塞来昔布可以抑制裸鼠移植瘤的生长,有显著抗胃癌效应,塞来昔布抑制肿瘤生长的机制可能通过抑制肿瘤细胞增殖、增加肿瘤细胞凋亡途径实现.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2012(018)004【总页数】5页(P437-440,444)【关键词】塞来昔布;胃癌;Ki67;Bcl-2;裸鼠【作者】倪志壮;张志广;李熳【作者单位】天津医科大学第二医院消化内科,天津300211;天津医科大学第二医院消化内科,天津300211;天津医科大学第二医院消化内科,天津300211【正文语种】中文【中图分类】R735.2在过去的几年里人们认识到，非甾体类抗炎药（NSAIDs）在肿瘤化学预防中起着重要的作用。

选择性环氧化酶-2抑制剂【摘要】目的介绍选择性环氧化酶-2[COX -2]抑制剂的相关专业知识。

方法通过查阅国内外有关选择性环氧化酶-2抑制剂的文献资料。

结果与结论非甾体类抗炎药是世界上应用最广泛的镇痛抗炎类药物，广大医师应充分了解选择性COX -2抑制剂的特性，更好的发挥此类药物的作用。

【关键词】COX -2抑制剂安全性心血管风险非甾体类抗炎药是世界上应用最广泛的镇痛抗炎类药物，在镇痛抗炎的同时，绝大多数非甾体抗炎药常见的不良反应是对消化系统的损害。

研究表明，非甾体类抗炎药的镇痛和抗炎作用主要由于环氧化酶-2受抑制的结果，而环氧化酶-1则与胃肠道副作用有关，选择性COX -2抑制剂正是基于这一理论发明的。

1COX -2抑制剂的作用机制20世纪80年代证明人体内的环氧化酶COX有两个同工酶，构建型COX -1和诱导型COX -2，COX -1的酶促产物参与保护胃黏膜血小板功能，肾血流量调节和电解质平衡等生理功能。

COX -2则促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素的形成。

选择性COX -2抑制剂选择性抑制COX -2，而对COX -1的作用较弱，因此，在产生抗炎镇痛作用的同时，对胃肠道和肾脏的不良反应却有了明显下降。

[1]2cox-2抑制剂的临床应用2.1抗炎镇痛作用与传统非甾体类抗炎药一样可以改善风湿性疾病症状，并可缓解疼痛。

2.2心血管系统作用通过抑制血管炎症，促进内皮细胞功能。

增强冠脉斑块的稳定性。

2.3抗肿瘤作用[2] 最新研究表明COX -2抑制剂具有抑制血管增生和诱导细胞凋亡作用，单独或联合化疗放疗应用对乳腺癌胃癌等恶性肿瘤有预防和治疗作用。

2.4脑保护作用最新研究表明第三代COX -2抑制剂DFU具有脑保护作用。

3COX -2抑制剂的安全性不良反应主要是胃肠道损害，急性肾衰和心血管风险有关。

选择性COX -2抑制剂与传统非甾体类抗炎药的差别主要是降低胃肠道损伤。

研究表明传统非甾体类抗炎药与COX -2抑制剂有促使心血管事件发生的可能。