利用细胞培养技术生产紫杉醇的研究进展

化工能源化 工 设 计 通 讯Chemical EnergyChemical Engineering Design Communications·163·第47卷第1期2021年1月紫杉醇由于其良好的抗肿瘤作用，得到广大的关注，广泛应用于治疗乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肺癌等。

紫杉醇注射液、紫杉醇酯质体、紫杉醇（白蛋白结合型）等产品不断更迭换代、提高疗效，将紫杉醇更好地应用于临床实践。

紫杉醇结构化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R ，3’S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，结构如图1所示。

图1 紫杉醇结构式1 紫杉醇的全合成紫杉醇母核骨架为6-8-6碳环结构，其全合成自20世纪开始，全世界众多化学家致力于其合成路线的研究。

其全合成路线主要分为三个过程：紫杉醇母核骨架的合成；对骨架进行官能团反应，对其进行修饰；最后加上侧链苯基异丝氨酸完成全合成。

其全合成过程复杂、烦琐，耗时长，且效率低下。

Wender 合成是目前公开最短的紫杉醇全合成路线。

以化合物2为起点，经过系列反应得到化合物7，完成AB 环的合成。

经过C-3位反应和氧化反应得到10，经醇醛缩合得到12，完成C 环的建立。

然后经过C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成对含氧D 环的建立，得到13，再进一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及侧链的加成得到紫杉醇。

其合成路线，如图2所示。

23OOOOHOH OTMSO OO O CHO45678OOO OOOOOOO OTBSTIPSOOTBSTIPSOCHOOH TIPSOTIPSOOBOMOHHO OBzOAcOTESO OO OOO 910TIPSOHO OH OHOH BrOTroeAcO AcOO OHO 1211OBzOBzHHOBOMTIPSOTIPSOHO HOHO 1314OCOPhOAcOBzH HHH O OOTES 1OO ONPhAcO AcOOHBzOTroe图2 Wender 合成路线2 紫杉醇的半合成紫杉醇的全合成烦琐且收率低，不适合大生产，于是应寻求更佳的合成方法。

紫杉醇的研究进展【摘要】：紫杉醇是存在于红豆杉树中的一种化学物质，其独特的抗癌疗效日益被人们重视，被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。

作为抗肿瘤药物应用于临床，特别是紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系获得了重要成果。

恶性肿瘤患者应用紫杉醇的临床资料,观察药物的毒副作用,总结紫杉醇临床应用特点。

探讨紫杉醇的作用机理及其获得方法。

【关键词】：红豆杉紫杉醇抗癌次生代谢产物生物合成机理紫杉醇简介紫杉醇最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离提取的新型抗癌植物药，1992年12月29日，美国FDA批准紫杉醇上市，美国BMS公司，商品名Taxol，用于治疗卵巢癌。

紫杉醇的特点是广谱抗癌。

对肺癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、黑色素瘤、结肠癌和HIV 引起的卡波济肉瘤也有效【1】。

紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Tax01)分子式为C47H5lNOl4，是1963年美国化学家Wall等首先从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物，命名为紫杉醇,1971年利用X射线确定了它的结构，紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 mg／mL) ，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂。

与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基，但氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。

紫杉醇对酸相对稳定(pH4-8范围内)，碱性条件很快分解【9】。

紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％，资源很匮乏。

由于美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。

在中国，８０％的红豆杉集中在云南，而且云南红豆杉的紫杉醇含量最高。

从1992年到2001年，将近10年时间，云南红豆杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮（有调查数据认为是92.5%），已慢慢死去。

抗癌药物紫杉醇化学合成进展杨晨1，张文成2(1.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009；2.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009)摘要: 紫杉醇最初是从红豆杉属植物紫杉的树干、树皮中提取的一种天然抗肿瘤药物。

自1967年被发现以来，随着研究的不断深入，人们对紫杉醇的理化性质认识越来越深刻，并进行了化学合成。

目前它已被广泛应用于各种癌症的临床治疗。

关键词: 紫杉醇；红豆杉；癌症治疗；化学合成英文标题，摘要，关键词0 引言紫杉醇( Paclitaxel，Taxol) 最初是从红豆杉属多种植物的树干、树皮中均可提取到的一种天然抗肿瘤药物，研究发现它对许多癌症有明显的疗效[1]。

因此，自其被发现并逐步被应用于肿瘤治疗以来，一直受到人们的青睐。

迄今为止，紫杉醇及其半合成类似物多烯紫杉醇已成为历史上销量最大的抗癌药物[2]，并被广泛应用于包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及Kaposi’s肉瘤的治疗。

目前，紫杉醇已在60 多个国家获得临床应用批准，被认为是最有效的抗癌药物之一[3]。

1 化学全合成伴随着地球环境的恶化，各种癌症威胁着人类健康，作为有效抗癌药物的紫杉醇需求量日益增多，而天然红杉和人工红杉紫杉醇的产量极低，这就造成了尖锐的供需矛盾。

为了满足供不应求的局面，进一步解决人类的健康，人们在紫杉醇的化学全合成、化学半合成、细胞培养以及内生真菌等方面进行了广泛的探索，均取得了一定进展。

鉴于高度官能团化的［6+8+6］骨架结构，以及11个手性中心(其中母核占9个，侧链2个)，使得紫杉醇的化学合成极为复杂，但紫杉醇合成研究却并未因此而停滞。

目前已报道的有5条路线，即1994年初由Holton等[4]和Nicolaou等[5]研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky 等[6]研究路线及1997年Wender研究组和Mukaiyama研究组的两条路线。

1.1 Holton路线Holton路线的起始物为倍半萜化合物pachioulene oxide，它具有与天然紫杉烷一致的C3和Me-19(19位甲基)的构型。

紫杉醇提取纯化方法的研究进展紫杉醇是最早从红豆杉属植物中别离出来的三环二菇类化合物，是继阿霉素和顺铂之后最热点的抗癌新药。

紫杉醇具有复杂的化学构造，分子由3个主环构成二菇核，分子中有11个手性中心和多个取代基团，母环局部是一个复杂的四环体系，有许多功能基团和立体化学特征。

分子式C47H51NO14，分子量853.92。

同位素示踪说明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反响。

细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停顿于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。

通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

紫杉醇属于有丝分裂抑制剂,它的独特机制在于可以诱导和促进微管蛋白聚合,促进微管装配及阻止微管的生理解聚,由此抑制癌细胞纺锤体的形成,阻止有丝分裂的完成,使其停留在G2期和M期直至死亡,从而起到抗癌的作用。

迄今为止紫杉醇是唯一促进微管聚合的新型抗癌药。

这一新的发现引起了各国医药界的极大兴趣。

现在已有包括我国在内的十多个国家批准了紫杉醇类药物的正式生产。

目前有关紫杉醇研究的几个主要问题是:紫杉醇的提取;紫杉醇的人工合成;紫杉醇的临床应用(水不溶性问题的解决);紫杉醇的构效关系;紫杉醇的抗癌机理。

紫杉醇的抗癌机理1971年,Wani等报道了紫杉醇在一些实验体系中具有抗癌活性。

1978年,Schiff等发现紫杉醇在极低的浓度下(0.25μM)可以完全抑制Hela细胞的分裂,而且在对细胞4小时的培养过程中,对DNA、RNA和蛋白质的合成没有明显影响。

Hela细胞在与紫杉醇共同温育20小时后被阻断在G2后期和M期。

1979年Schiff等用浊度法进展了研究,发现紫杉醇能缩短微管在体外的聚合时间,使平衡向微管聚合方向移动,从而减小微管聚合临界浓度。

在有GTP时,紫杉醇可以和PC-tubulin结合,计量比为1:1。

影响紫杉醇生产的因素和提高产量的方法姓名：赵玉学号：090913058摘要：概述了利用植物细胞大量培养,发根农杆菌转化的发根培养,产紫杉醇真菌养及基因工程等生物技术生产抗癌新药紫杉醇的研究现状,并对各种途径的应用前景进行展望。

关键词：紫杉醇细胞培养发根培养产紫杉醇真菌11，概述紫杉醇(taxol)是从红豆杉科(Taxaceae)红豆杉属(Taxusspp.)植物树皮、针叶中分离,出的一种四环二萜酰胺类化合物,它能有效地治疗晚期卵巢癌,乳腺癌和其它癌症,被称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物。

1992年12月29日,美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物(商品名为Pacli-taxel)。

由于紫杉醇在植物体中的含量相当低,大约从3～6棵60～100年生大树的树皮中才能提取到1g紫杉醇,可治疗一个癌症患者。

目前全球每年200kg紫杉醇的消耗量意味着要砍伐100万棵红豆杉大树,随着紫杉醇应用范围的扩大,其需求量必然会逐年增加,而红豆杉树生长速度相当慢,直径20cm的树需生长100年!因此,伐树生产紫杉醇的方法不仅会严重破坏该树的长期生存和分布,也根本无法满足人们对紫杉醇的需求。

尖锐的供需矛盾在医学、化学和生物学领域中引起了一场非同寻常的广泛研究,以增加这种化合物的来源。

本文概述国内外利用生物技术生产紫杉醇的研究进展。

2利用细胞大量培养技术生产紫杉醇利用红豆杉细胞大量培养技术生产紫杉醇及其合成前体是扩大紫杉醇来源的重要途径之一。

它具有不破坏自然资源和生态环境,不受自然条件限制等优点。

目前国内外几十家实验室已对红豆杉属的10个种或变种进行过细胞培养研究,自克里森(Christen A.A.)于1991年5月在美国申请了用细胞培养技术生产紫杉醇的专利以来,国内外至少已批准了9个利用细胞培养技术生产紫杉醇及其类似物的专利。

也有许多公开的研究报目前红豆杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟,诱导愈伤组织的基本培养基,激素种类和浓度,外植体类型,培养条件等因素和培养程序都已经确定。

紫杉醇论文药理作用论文：紫杉醇的药理作用与研究进展【摘要】近年来，随着肿瘤疾病的高发，肿瘤药物的研制也有了创新性突破，其中，紫杉醇是近年来发现的具独特抗肿瘤作用的天然药物，与传统的药物抗肿瘤机理不同，紫杉醇主要是通过与细胞内微管蛋白结合，抑制正常微管的生理性解聚，促进微管蛋白聚合、微管装配，从而达到阻止癌细胞分裂增殖的目的。

现将紫杉醇的药理作用与研究进展作一综述。

【关键词】紫杉醇肿瘤药理作用20世纪60年代，美国化学家瓦尼等从红豆杉的树皮中分离出一种紫杉醇的粗提物，发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份紫杉醇。

紫杉醇具有独特的二萜类结构成分，由于其独特的抗肿瘤作用机制，近年来在抗肿瘤药物中受到广泛重视，为了使广大医务工作者更好的了解这一药物，现就紫杉醇的药理作用与研究进展综述如下：1 理化特性紫杉醇分子式为c47h51no14，分子量为853.9，白色结晶体粉末。

无臭，无味。

不溶于水，碱性条件下很快分解。

2 药理作用chiff等[1]证实了紫杉醇具有独特的抗癌机制，是新型抗微管药物,微管是真核细胞的一种细胞内成分，正常情况下，微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。

紫杉醇可使其失去动态平衡，紫杉醇作用于细胞微管，通过促进诱导和稳定微管蛋白聚合，抑制其解聚，使维管束难与微管组织中心相互连接，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，将细胞周期阻断于g2和m期，抑制细胞有丝分裂，使癌细胞无法继续分裂而死亡[2]。

体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，使细胞中止于对放疗敏感的g2和m期。

紫杉醇除作用于微管系统外，实验证明紫杉醇还作用于酶系统，调节的凋亡信号传递。

紫杉醇可诱导bcl-2磷酸化，使肿瘤细胞失去抗凋亡能力。

进一步的研究发现紫杉醇还可通过作用于巨噬细胞，导致癌坏死因子，进而调节体内的免疫功能。

3 紫杉醇的临床研究与应用紫杉醇可广泛用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌等肿瘤的治疗。

生物制药与研究2018·01168Chenmical Intermediate当代化工研究天然药物紫杉醇的研究进展＊王俊松（大连市第十一中学 辽宁 116031）摘要：紫杉醇作为天然植物化学抗癌药物，被称为“晚期癌症的最后一道防线”。

目前紫杉醇的研究合成工作已经取得较大进展，生物合成、真菌发酵、植物组织细胞培养等现代生物技术手段逐渐进入大众的视野。

它复杂的化学结构，显著的生物活性，独特的作用机理，匮乏的自然资源等受到了各个研究行业的普遍关注。

关键词：紫杉醇；天然药物；抗癌中图分类号：R 文献标识码：AResearch Progress of Natural Medicine PaclitaxelWang Junsong(No.11 Middle School of Dalian City, Liaoning, 116031)Abstract ：As a natural phytochemical anticancer drug, paclitaxel is called as "the last line of defense for advanced cancer". At present,paclitaxel research and synthesis work has made great progress. Biosynthesis, fungal fermentation, plant tissue cell culture and other modern biological technology have gradually entered the public field of vision. Its complex chemical structure, remarkable biological activity, unique mechanism of action, scarce natural resources have been widely concerned by various research industries.Key words ：paclitaxel ；natural medicine ；anticancer1.紫杉醇的结构特点紫杉醇（taxol），又称作红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是从红豆杉的树皮、树根和枝叶中提取出的一种化合物，是第一个获得FDA批准的第一个天然植物化学药物，被认为是已发现的功效最显著的天然抗癌药物。

利用红豆杉的愈伤组织提取紫杉醇1. 引言紫杉醇是一种广泛应用于医学领域的化合物，具有抗癌和抗病毒的特性。

作为一种重要的治疗性药物，紫杉醇在肿瘤学和药理学研究中引起了广泛的关注。

虽然紫杉醇可以合成，但其生产成本较高，这使得寻找更有效的生产方法变得迫切。

近年来，利用红豆杉的愈伤组织提取紫杉醇的方法逐渐受到关注，因为红豆杉愈伤组织具有高产紫杉醇的能力。

本文将从深度和广度的角度探讨利用红豆杉的愈伤组织提取紫杉醇的相关研究和应用。

2. 红豆杉与紫杉醇的关系红豆杉是一种针叶树，广泛分布于中国、日本和越南等地。

该植物以其含有丰富紫杉醇的皮层而闻名。

紫杉醇是一种二萜类化合物，具有抑制肿瘤细胞分裂的作用。

由于紫杉醇的治疗效果显著，因此成为临床上常用的抗癌药物之一。

然而，由于紫杉醇的提取成本高昂，寻找更有效的提取方法成为迫切的需求。

3. 红豆杉愈伤组织的形成与紫杉醇产量愈伤组织是植物细胞在一定条件下重新分化和生长的结构，具有再生能力。

红豆杉的愈伤组织可以通过外源激素的处理形成，而且以其高产紫杉醇的能力而著名。

提取紫杉醇的方法通常涉及采集红豆杉树皮或叶片，但这种方法会对植物造成伤害，并且采集量有限。

相比之下，红豆杉愈伤组织是一种更可持续的提取紫杉醇的方法。

4. 利用红豆杉愈伤组织提取紫杉醇的研究在过去的几十年里，许多研究致力于利用红豆杉愈伤组织提取紫杉醇。

通过优化培养基成分、激素浓度、液体培养和其他条件，研究人员不断寻求提高红豆杉愈伤组织紫杉醇产量的方法。

其中一些研究表明，通过调节激素浓度和光照条件，可以显著增加红豆杉愈伤组织的紫杉醇产量。

一些研究还尝试通过诱导基因表达，进一步提高红豆杉愈伤组织产量和紫杉醇含量。

5. 红豆杉愈伤组织提取紫杉醇的应用利用红豆杉愈伤组织提取紫杉醇不仅在科研领域有着重要的应用，也在医疗和药物开发中发挥着重要作用。

红豆杉愈伤组织提取的紫杉醇被广泛用于临床试验和治疗。

对红豆杉愈伤组织提取紫杉醇的研究还发现，红豆杉愈伤组织产生的紫杉醇可以通过微生物发酵进行进一步的改造，以合成更多高效的抗癌药物。