非甾体抗炎药酮洛芬及其手性对映体
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!""# 年第 $% 卷第 $ 期 口服和静脉注射右旋酮洛芬氨丁三醇盐、 消旋酮洛芬、 右旋酮洛 芬、 双氯芬酸钠的镇痛效果。 结果表明， 右旋体只有在最大剂量下 才有一定的作用， 而且这种作用还应归属于静脉注射后左旋体向 右旋体的高度生物转化； 右旋酮洛芬氨丁三醇盐显示极强的镇痛 作用 ， 优 于 双 氯 芬酸 钠 。 国 内 研究 发 现 6 #( 7 ， 右 旋 酮洛 芬 . $ ， #% ， !% &’ 0 ?’ 2 能明显延长小鼠热板的痛阈时间和小鼠热辐射甩尾的 痛阈时间， 对各剂量 . !/ $ ， $ ， #% &’ 0 ?’ 2 角叉菜胶诱导的大鼠体 温升高和各剂量 . #/ !$ ， !/ $ ， $ &’ 0 ?’ 2 伤寒疫苗诱导的兔体温升 高均有明显的抑制作用。 " 胃肠道毒副反应 服用 @ABCDE 者胃 @ABCDE 最大的缺点是损伤胃及十二指肠， 另外， 它对小肠和结肠也有损 肠道上部出血率比未服用者高 5 倍， 害， 其原因主要是抑制了胃肠壁前列腺素的合成， 药物的物理化学 特性能够导致在胃壁的药物累积而加剧毒副反应 6 #$ 7 。 国外学者比较了 5 个剂量的右旋酮洛芬以及同样剂量的左旋 酮洛芬和双倍剂量的酮洛芬对大鼠胃溃疡模型的胃黏膜损伤状 况， 通过对损伤指数和损伤程度的评判， 结果认为， 相当于酮洛芬 一半剂量时右旋酮洛芬不会增加对胃黏膜的损伤 6 #, 7 。 但另有人认 为， 尽管右旋体对胃肠道的损伤与消旋体相比较为轻微， 但二者之 间并没有统计学上的差异； 此外， 左旋酮洛芬对胃肠道损害较小， 但考虑到它在啮齿动物体内的生物转化， 因而仍然会对胃黏膜造 成一定程度的损伤。 同样的结果， 对于右旋酮洛芬氨丁三醇盐而 言， 则表现出较低的胃肠道损害， 原因是由于它的高度水溶性， 从 而降低了胃中游离药物的浓度。 相反， 由于酮洛芬及右旋酮洛芬的 水中溶解度不高， 这类难溶化合物引起的胃黏膜损伤往往要比水 溶性盐高 $ 倍。 而且会扩大到大肠、 小 @ABCDE 致溃疡作用不仅局限于胃黏膜， 肠， 并引起出血和铁、 蛋白流失以及胆汁酸吸收障碍。 引起肠溃疡 的机制并没有完全弄清楚， 尽管对前列腺素的抑制是一个原因， 但 是这并不是主要的因素。 右旋酮洛芬以 #% ， !% &’ 0 ?’ 的剂量对大 鼠灌胃并不会出现肠溃疡 6 #3 7 。 然而， 酮洛芬以 (% &’ 0 ?’ 灌胃给药 时小肠和盲肠部位清楚可见溃疡的出现， 原因可能是由于左旋体 和右旋体共同作用的结果， 但机理不清楚， 因为予 !% &’ 0 ?’ 的左 旋酮洛芬时在盲肠未见溃疡， 只是在小肠部位出现溃疡。 # %" ! 制剂 ! & 环糊精 ’ ! & () * 包合物
!""# 年第 $% 卷第 $ 期
药学专论
非甾体抗炎药酮洛芬及其手性对映体
陈
中图分类号： !"#$ % & $ 摘要
亮， 何凤慈， 蒋耀光， 孟德胜， 向明凤
$%%%$! &
文献标识码： ’ 文章编号： $(() * +",$ - .((/ 0 ($ * ((.# * (,
# 第三军医大学野战外科研究所大坪医院， 重庆
K !! L 周 K !N L 杨 立， 张 炜， 许 津 C 猫爪草有效成分诱生肿瘤坏死因子的作用 钢， 等 C 复方猫爪草水提物抗炎作用与急性毒
对 M4=8?8BE0 猴口服给予右旋酮洛芬和左旋酮洛芬， 剂量为 在吸收过程中没有立体选择性， 两对映体的胃肠吸收迅 N ?E O ;E， 速， 达峰时间 # :?/P & 为 !% Q !R ?>=， 两者药时曲线下面积 # A>! & 相 似 # 约 H$ ?E ・ 6 O S & 。 有报道认为左旋酮洛芬的血药浓度是左旋体 和右旋体的总和， 其原因是左旋体向右旋体的生物转化 K ! L 。 相似的 结果出现在其他动物模型中 # 如小白鼠、 猪和兔子 & 。 将酮洛芬对映 体进行 M 标记， 研究口服给药大白鼠体内右旋酮洛芬的分布情 况， 剂量为 R ?E O ;E， 肾和脂肪 !% ?>= 后右旋酮洛芬主要分布在肝、
123453267 68 !9:95;<= 67 1 * >936?;6897 57@ A757326B6;?=
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非甾体抗炎药 # ’()*+, & 具有解热、 镇痛、 抗炎和抗风湿等作用。 大多数 ’()*+, 都具有手性， 它的两个对映体在体内的药理活性、 代
谢过程及毒性反应存在显著的差异， 故以传统的消旋体给药方式带来的一些问题引起越来越广泛的关注。 开发不良反应少、 对环氧化酶有 特异性选择作用的新一代 ’()*+, 已成为研究热点。 该文对酮洛芬及其手性对映体在药物代谢动力学、 药效学、 临床应用及制剂开发的研 究进行了介绍。 关键词 酮洛芬； 手性对映体； 非甾体抗炎药
- 收稿日期： 修回日期： .((+ * (. * $# ； .((+ * (/ * $# 0
中国药业 !"#$% &"%’(%)*+,#)%单剂量口服 $% &’ 左旋酮洛芬， ($ &)* + , 时间范围内有 " 例血浆中检测到较低的右旋酮洛芬血药浓度 . %/ %( + %/ #$ &’ 0 1 2 ， 该浓度有可能低于高效液相色谱的最低检测 浓度 . %/ %3" &’ 0 1 2 ， 因此， 依据以上的数据不能准确计算出左旋酮 洛芬的生物转化强度； 另一方面， 在所有的 #! 例口服消旋体酮洛 芬志愿者中， 尿液中有右旋酮洛芬出现， 它占了总口服剂量的 平均为 #!/ 34 ， 这个数字并没有考虑右旋酮洛芬 3/ 34 + !5/ 54 ， 通过非肾脏途径被代谢或消除的， 因此实际量更高。 尽管如此， 仍 没有证据认为酮洛芬对映体在尿液贮存或分析过程中产生了外消 旋化， 这些结果与以前的文献报道一致 6 " 7 。 虽然， 手性转化在人体中 的出现机会较低， 且血浆药物浓度都难以测定， 但是一些转化在人 体中还是会产生的。 !" # 人体药代动力学特征 右旋酮洛芬单剂量和多剂量的药代动力学特征相似， #" 例健 右旋酮洛芬氨丁三醇盐 康志愿者单剂量口服右旋酮洛芬 !$ &’， 结果表明， 右旋酮洛芬氨丁三醇盐比酮洛芬 53 &’ 和酮洛芬 $% &’。 更快地被吸收， 的血药浓度分别为 #$ &)* !/ #( !’ 0 &1， %/ , !’ 0 &1， 达峰浓 度分 别为 5 + 3 !’ 0 &1， !/ 3! !’ 0 &1， !&89 分别为 %/ $ - 和 然后右旋酮洛芬的吸收较慢， 峰浓度 . "&89 2 为 !/ %! !’ 0 &1， %/ ,5 -， 可以看出盐与消旋体的吸收程度相似； 与消旋体比 !&89 为 %/ "" -， 较， 右旋酮洛芬的生物利用度较低， #$" 为 (/ #" !’ ・ - 0 &1 . 消旋 体 #$" 为 (/ :5 !’ ・ - 0 &1 2 ， #! - 尿 中 药 物 回 收 率 是 35/ 54 + 但是大多数以乙酰葡萄糖的形式被排泄 。 单剂量和多剂 "#/ :4 ， 量的 #$"， 所有药物都有很好的耐受性。 在 "&89 和 !&89 没有差异，
!""# 年第 $% 卷第 $ 期 口服和静脉注射右旋酮洛芬氨丁三醇盐、 消旋酮洛芬、 右旋酮洛 芬、 双氯芬酸钠的镇痛效果。 结果表明， 右旋体只有在最大剂量下 才有一定的作用， 而且这种作用还应归属于静脉注射后左旋体向 右旋体的高度生物转化； 右旋酮洛芬氨丁三醇盐显示极强的镇痛 作用 ， 优 于 双 氯 芬酸 钠 。 国 内 研究 发 现 6 #( 7 ， 右 旋 酮洛 芬 . $ ， #% ， !% &’ 0 ?’ 2 能明显延长小鼠热板的痛阈时间和小鼠热辐射甩尾的 痛阈时间， 对各剂量 . !/ $ ， $ ， #% &’ 0 ?’ 2 角叉菜胶诱导的大鼠体 温升高和各剂量 . #/ !$ ， !/ $ ， $ &’ 0 ?’ 2 伤寒疫苗诱导的兔体温升 高均有明显的抑制作用。 " 胃肠道毒副反应 服用 @ABCDE 者胃 @ABCDE 最大的缺点是损伤胃及十二指肠， 另外， 它对小肠和结肠也有损 肠道上部出血率比未服用者高 5 倍， 害， 其原因主要是抑制了胃肠壁前列腺素的合成， 药物的物理化学 特性能够导致在胃壁的药物累积而加剧毒副反应 6 #$ 7 。 国外学者比较了 5 个剂量的右旋酮洛芬以及同样剂量的左旋 酮洛芬和双倍剂量的酮洛芬对大鼠胃溃疡模型的胃黏膜损伤状 况， 通过对损伤指数和损伤程度的评判， 结果认为， 相当于酮洛芬 一半剂量时右旋酮洛芬不会增加对胃黏膜的损伤 6 #, 7 。 但另有人认 为， 尽管右旋体对胃肠道的损伤与消旋体相比较为轻微， 但二者之 间并没有统计学上的差异； 此外， 左旋酮洛芬对胃肠道损害较小， 但考虑到它在啮齿动物体内的生物转化， 因而仍然会对胃黏膜造 成一定程度的损伤。 同样的结果， 对于右旋酮洛芬氨丁三醇盐而 言， 则表现出较低的胃肠道损害， 原因是由于它的高度水溶性， 从 而降低了胃中游离药物的浓度。 相反， 由于酮洛芬及右旋酮洛芬的 水中溶解度不高， 这类难溶化合物引起的胃黏膜损伤往往要比水 溶性盐高 $ 倍。 而且会扩大到大肠、 小 @ABCDE 致溃疡作用不仅局限于胃黏膜， 肠， 并引起出血和铁、 蛋白流失以及胆汁酸吸收障碍。 引起肠溃疡 的机制并没有完全弄清楚， 尽管对前列腺素的抑制是一个原因， 但 是这并不是主要的因素。 右旋酮洛芬以 #% ， !% &’ 0 ?’ 的剂量对大 鼠灌胃并不会出现肠溃疡 6 #3 7 。 然而， 酮洛芬以 (% &’ 0 ?’ 灌胃给药 时小肠和盲肠部位清楚可见溃疡的出现， 原因可能是由于左旋体 和右旋体共同作用的结果， 但机理不清楚， 因为予 !% &’ 0 ?’ 的左 旋酮洛芬时在盲肠未见溃疡， 只是在小肠部位出现溃疡。 # %" ! 制剂 ! & 环糊精 ’ ! & () * 包合物
!""# 年第 $% 卷第 $ 期
药学专论
非甾体抗炎药酮洛芬及其手性对映体
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谢过程及毒性反应存在显著的差异， 故以传统的消旋体给药方式带来的一些问题引起越来越广泛的关注。 开发不良反应少、 对环氧化酶有 特异性选择作用的新一代 ’()*+, 已成为研究热点。 该文对酮洛芬及其手性对映体在药物代谢动力学、 药效学、 临床应用及制剂开发的研 究进行了介绍。 关键词 酮洛芬； 手性对映体； 非甾体抗炎药
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