替诺福韦酯的产业化生产工艺一：摘要本工艺公开了一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的产业化生产工艺，所述生产工艺包括下列步骤：（1）以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得R-9- (2- 羟基丙基）腺嘌呤；(2)所得R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9「2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤；（3) 所得R-9 [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤水解得到替诺福韦；（4）所得替诺福韦在三乙胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得替诺福韦酯。
本工艺连续时间最快23小时，质量收率高达69%，产品质量好，适合于产业化生产。
二：四大步骤1．一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的生产工艺，所述生产工艺包括下列步骤：(1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式(VIII)所示的R一碳酸丙烯酯为起始原料，制得结构如式(VI)所示的R-9- (2- )} 2-羟基丙基）腺嘌呤；(腺嘌呤VII) (R-碳酸丙烯酯VIII) (R-9- (2- )} 2-羟基丙基）腺嘌呤VI)(2)所得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与结构如式(V）所示的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得结构如式(IV)所示的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤；对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩写DESMP(V) (IV)（3）所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦；(III)(4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得结构如式(II)所示的替诺福韦酯；1.1步骤(1)所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤（1）具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗品，粗品经精制得到R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤。
1.2所述的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤的生产工艺，其特征在于所述步骤（l）中：在充N2保护下，R一碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩尔比例为1. 25：1。
腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比例为10：1；反应以二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)为反应溶剂，所述的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度控制在100一130℃；具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应10hrs后，用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反应终点。
将反应物母液分离得到含有R-9- (2- )} 2-羟基丙基）腺嘌呤的粗品，粗品精制采用的精制溶剂为甲醇或乙醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30％（乙醇：甲苯=75：25）。
粗品经精制得到R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤。
2.1步骤(2)具体包括：无水无氧条件下，R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合；充分反应后用有机酸中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后层析出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤。
由于反应以叔丁醇镁为催化剂，大量的镁离子会带入到后续反应中，导致产品杂质大大提高，也影响收率。
考虑到有机酸的镁盐水溶性较大，所以我们采用有机酸直接中和镁离子，在此中除去镁盐。
中和所用的有机酸优选为甲酸、乙酸或丙酸，更优选为甲酸。
2.2所述的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)中：充N2，R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与脱水干燥过的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的缩合反应，以二甲基甲酰胺为反应溶剂；所述R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的投料摩尔比为1：1. 5；R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤和催化剂叔丁醇镁的投料摩尔比为1：1.1一1：1.2；R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的缩合反应温度为60一90℃；：在无水无氧条件下，R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合，充分反应2.5hr后，用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反应终点。
用有机酸中和PH=7，加热蒸除溶剂回收，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分离水层，有机层浓缩得到R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤。
3.1所述的替诺福韦的生产工艺，其特征在于步骤（3)所述的水解优选在水解试剂氢溴酸的作用下进行，反应快速，原料价廉易得。
所述的步骤（3）具体包括：将步骤（2)所得R-9-「2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂萃取，水层用碱液调节pH值为3.0-3.3，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得到替诺福韦。
3.2 所述的替诺福韦的生产工艺，其特征在于所述步骤中：萃取(3)用有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿；水解反应温度控制在80-100℃；所述R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤与氢溴酸的投料摩尔比为1：7-1：7.5。
：将步骤(2)所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温水解，充分反应6hr后，用HPLC监控反应的进行，通过产生副产物单乙酯含量的变化确定反应终点。
冷却反应液，加入有机溶剂中萃取，水层用碱液调节pH值为3.0一3. 3，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得到替诺福韦。
3.3 以上（3）中，水解反应温度优选95℃。
为提高产品纯度，加入有机溶剂萃取以除去未反应完全的原料和生成的单乙酯（即只脱去一个乙基的副产品）。
萃取用有机溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.1（4）所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(4)具体包括：替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯在弱碱性物质的催化下缩合，充分反应后冷却，加入水和二氯甲烷萃取，碱性水溶液洗涤二氯甲烷层，干燥、蒸除二氯甲烷得到粗品，粗品中加入低极性溶剂，冷却析晶得到替诺福韦酯。
4.2所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(4)中：所述弱碱性物质为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠混合水溶液。
所述替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的反应以1一甲基一2一吡咯烷酮为反应溶剂，替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的投料摩尔比优选为1：5，反应温度控制在55℃，洗涤二氯甲烷层所采用的碱性水溶液的pH=8.0,所述低极性溶剂选自下列之一：乙酸乙酯、环己烷、石油醚、正己烷。
具体包括：替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯在弱碱性物质的催化下缩合，充分反应4hrs后，用HPLC监控反应的进行，当单（POC) 酯含量为20％以下为最佳停止点。
冷却反应液，加入水和二氯甲烷萃取，最终产物中，单(POC) 酯的杂质非常容易超标，并且很难通过精制的方法直接除去，所以我们采用碱性水溶液洗涤有机层以除去产品中的副产物单酯，优选碱性水溶液的pH在7.5-8,若碱性太强容易导致产品分解并且消旋化。
所述碱性水溶液可选用pH在7. 5一10.0的三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠等水溶液。
用碱性水溶液洗涤二氯甲烷层，干燥、蒸除/回收二氯甲烷得到替诺福韦酯粗品，粗品中加入低极性溶剂石油醚，冷却析晶后干燥1hr,得到替诺福韦酯。
三：工艺概括[1]本工艺第一步骤产率73%；第二步骤产率95%；第三步骤产率55%；第四步骤产率55%；原子总利用率21%，。
[2]本工艺所述生产工艺操作简便，所有的原材料都价廉和易得，此工艺最大的优点主要体现在如下方面：[3] 没有采用正丁基锂或者钠氢这些催化剂的使用，提高了生产的安全性；此工艺提供了一种高纯度的富马酸替诺福韦酯的生产工艺，解决了副产物单乙酯、单(POC) 酯以及手性异构体杂质在产品中含量过高的问题。
[4]反应条件温和，避免了高温高压以及超低温的反应条件，非常适合工业化方法处理；[5]整个工艺中大部分溶剂都可以回收，三废产生量少，可以视为清洁生产工艺；[6]总之，采用本工艺的生产工艺，经济效益和社会效益都十分的显著。
四、具体实施例[步骤1] 实施例1[在2L的三口瓶中加入腺嘌呤100g (0. 74mo1），充N2保护，然后加入500m1的DMF,开启搅拌，加入，加入R一碳酸丙烯酯95g (0. 92mo1），加入NaOH 3g (0. 075mo1），室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至100一130℃，保温反应，12小时以后取样检测，（反应清澈透明）；当腺嘌呤在反应体系中含量在1％以下，可以停止反应；慢慢降至90,C以下，开始加入甲苯600m1，有大量白色固体析出；降温至室温后，继续降至0-5℃，保温搅拌2小时；抽滤，用200m1冰甲苯泡洗滤饼，得到湿滤饼约180g,干燥后得品R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤约130-140g,HPLC纯度85% -90%，熔点188一192℃；精制：将上步得到的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤产物130g加入600m1的乙醇,100m1的甲苯，升温至溶清，加入2g的活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0℃，保温1小时后抽滤，干燥后得到105g左右的产物R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤，HPLC纯度98％以上，mol收率73％左右。
[步骤1]实施例2[0070］在2L的三口瓶中加入腺嘌呤100g (0. 74mo），充N2保护，然后加入700m1的DMSO,开启搅拌，加入，加入R一碳酸丙烯酯95g (0. 92mo1），加入KOH 4g (0. 071mo1），室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至110一125℃，保温反应，8小时以后取样检测，反应基本清澈或带少许絮状物；当腺嘌呤在反应体系中含量在1％以下，可以停止反应；慢慢降温至室温后，继续降至0-5℃，保温搅拌2小时；抽滤，用200m1冰甲苯泡洗滤饼，得到湿滤饼约170g,干R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤约125-130g,HPLC纯度82％-88％，熔点182-1880C；[00711精制：将上步得到的产物，130g加入500m1的甲醇，100m1的甲苯，升温至溶清，加入5g的活性炭，回流半小时后趁热抽滤除去活性炭，滤液降至室温，进一步冷却至0℃，保温1小时后抽滤，干燥后得到101g左右的产物R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤，HPLC纯度98. 5％以上，mol收率70％左右。
[步骤2]实施例3[在1L干燥过的四口烧瓶中，加入R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤100g (0. 52mol），充N2保护，加入DMF200m1,开启搅拌；加入叔丁醇镁90g（0. 53mo1），整个反应体系呈灰白色浑浊，（叔丁叔丁醇镁遇水分解，需保证整个体系无水无氧）；慢慢升温至50一70℃，在此温度下保温1小时；然后升温至60一80℃，开始滴加250gDESMP(对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯）(0. 77mo l )；随着DESMP的滴加，反应液会放热，控制滴加速率，约1．5hrs滴完，当DESMP 滴加完75％左右时，反应液会变成清澈胶状透明橙黄色；滴加完2小时后检测HPLC，当HPLC分析原料中R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤在2％以下即可停止反应；慢慢降至室温，滴加75g(1.24mol)无水乙酸，约15min左右滴加完毕；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；将反应液转移至另一2L的三口烧瓶中，磁力搅拌，油浴减压蒸馏；用减压蒸出DMF,最高内温控制在100℃以下，2小时左右蒸干；蒸除完毕后，将油浴降至40℃左右，保证瓶内物料不固化；加入1000m1二氯甲烷，自然冷却至25-30℃，换机械搅拌30分钟；加入100m1的水，有大量白色固体析出，保温搅拌1小时；抽滤过滤去固体，得到固体240g（湿品，应为丙酸镁），（可用二氯甲烷洗涤）；静置分二层后，将二氯甲烷层浓缩至干，得到第二步产物R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤180g,为淡黄色油状物，纯度98％以上，mol 收率95％左右。
