实验十七 固体制剂的溶出度测定

附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。

本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。

附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。

二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。

由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。

基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。

在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。

对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。

对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。

无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。

三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。

我国药典（Chinese Pharmacopoeia, CP）作为我国药品质量标准的最高法规文件，不仅对药品的质量标准进行了规定，而且对于药品的质量控制和检验方法也有着详细的规定。

2015版我国药典是我国目前最新的一部药典，它包含了大量的药物质量标准和检验方法，在医药行业具有非常重要的地位。

溶出度测定方法作为药品质量控制中的一个重要环节，被广泛应用于固体制剂的质量控制和药效学研究中。

2015版我国药典对溶出度测定方法作出了规定，主要是针对固体制剂和胶囊剂的溶出度测定进行了详细的规定和说明，并且针对不同类型的药品给出了相应的实验方法。

下面，笔者将从2015版我国药典对溶出度测定方法的规定和要求、方法的操作流程和步骤、常见的注意事项和影响因素、溶出度测定方法的应用及展望等几个方面来进行详细的介绍和分析。

一、2015版我国药典对溶出度测定方法的规定和要求2015版我国药典对溶出度测定方法的要求主要包括以下几个方面：（1）药品的类型和适用范围：对不同类型的固体制剂如片剂、胶囊剂、缓释片剂等给出了相应的测定方法，并且对于不同类型的药品提出了相应的适用范围和操作要点。

（2）试剂和仪器设备：对于药品溶出度测定中所需使用的试剂和仪器设备进行了详细的规定，包括试剂的纯度要求、仪器设备的品牌和型号要求、设备的校准和验证等。

（3）测定方法和操作步骤：对不同类型药品的溶出度测定方法进行了具体的规定和说明，包括操作步骤、测定条件、数据处理方法和结果表述等。

（4）质量控制和验证：对溶出度测定方法中的质量控制和验证进行了详细的规定，包括对试剂的质量控制、仪器设备的验证、方法的准确性和精密度的验证等。

通过对2015版我国药典对溶出度测定方法的规定和要求进行了解，可以清晰地了解药品溶出度测定的操作步骤和要点，并且对于不同类型的药品有着具体的适用范围和操作要求，为药品的溶出度测定提供了明确的指导。

二、溶出度测定方法的操作流程和步骤药品溶出度测定方法的操作流程和步骤主要包括以下几个方面：（1）样品的准备：将固体制剂或胶囊剂样品按照规定的要求进行准备，包括去除封衣、研磨、称取样品等。

溶出度（Dissolution rate）概念及测定方法发布时间： 2007-12-7 浏览次数： 4025 次化学药品溶出度方法实验研究初探溶出度（Dissolution rate）也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。

测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验（Dissolution test），它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。

药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。

一般认为，难溶性（一般指在水中微溶或不溶）药物，因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物（包括易溶性药物），其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。

另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。

一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。

为了达到以上目的，必须对溶出度测定试验进行全面充分的研究。

溶出度研究试验主要包括以下内容：（1）溶出介质的选择，（2）溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6）溶出度均一性试验（批内），（7）重现性试验（批间）等。

近来在新药审评中发现，部分研究单位在进行溶出度研究时存在一些问题，主要表现在溶出度研究资料过于简单或溶出度研究内容不够全面。

现予以具体分析，希望能对溶出度研究有一定的帮助。

1、溶出介质的选择：通常情况下，溶出介质首选水，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值3～8）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。

2024普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、概述
溶出度测定是对固体制剂口服表征性能的一个非常重要的技术指标，也是检测其合格性和质量的重要技术指标。

溶出度测定是评价产品质量的重要依据，是了解其药物在体内的吸收质量的重要依据。

溶出度测定主要是采用溶出试验的方法，借助于一定的机械和化学方法，一定条件下观察颗粒样品的溶出情况，用来研究口服固体制剂在表征性能的有效性。

二、溶出度试验方法
1.溶出度试验仪选择
溶出度测定仪要考虑口服固体制剂的粒径、溶解性、溶出度等因素，选择合适的仪器设备。

根据国家药品检验检测标准，溶出度测定采用静态法，溶出度测定仪主要是由微处理器控制，有控温、搅拌、温度控制和液阻洗器等组成。

2.溶出度测试介质的选择
溶出度测定所采用的溶出介质要求稳定，不含有有机溶剂和离子。

普通固态制剂溶出度测试采用的溶出介质主要有蒸馏水、乙醇、正己烷，其对普通固体制剂溶出度有一定的影响。

3.测试条件的确定
测定普通口服固体制剂溶出度时，除必要的仪器条件外，还要求控制温度和搅拌速度，温度一般选取37℃，搅拌速度为50rpm，搅拌时间为30min。

4.样品的准备
根据测试试验中选择的溶出介质的不同。

溶出度测定标准操作规程溶出度测定标准操作规程1 简述1.1 溶出度（中国药典2005年版二部附录Ⅹ C）系指测定药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。

它是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，是一种摸拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。

1.2 溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮（或溶出杯）中，在37.0℃±0.5℃恒温下，在规定的转速、溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出量。

1.3 中国药典2005年版收载三种测定方法，第一法为转篮法，第二法为桨法及第三法为小杯法。

1.4 除另有规定外，凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。

2 仪器与用具2.1 溶出度仪2.1.1 仪器的组成溶出度仪由电动机、恒温水浴、篮体、篮轴、搅拌桨、溶出杯及杯盖等组成，详见中国药典2005年版二部附录ⅩC。

2.1.2 仪器的装置与使用按仪器使用说明书及中国药典对溶出度的规定进行安装与使用。

2.1.3 仪器的校正为使药物的溶出度测定结果准确、可靠，应对新安装的溶出度仪按溶出度校正片说明书进行校正，对已使用过的仪器也应定期（或在出现异常情况时）进行校正。

2.1.4 仪器的调试2.1.4.1 检查仪器水平及转动轴的垂直度与偏心度（使用水平仪检查仪器是否处于水平状态；转轴的垂直程度应与容器中心线相吻合，用直角三角板检查转动轴与溶出杯平面的垂直度；检查转篮旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，检查转篮旋转时摆动幅度不得偏离轴心的±1.0mm；或检查桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；或检查搅拌桨旋转使A、B 两点的摆动幅度不得大于0.5mm。

2.1.4.2 篮轴运转使整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括仪器装置所放置的环境）。

2.1.4.3 转速与允差范围检测仪器的实际转速与其仪器的电子显示的数据是否一致，稳速误差不得超过±4%。

普通口服固体制剂溶出度试验方法建立及验证固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。

其中可以用数学模型描述药物体外性质（药物溶出的速率或速度）与体内特征（血药浓度或药物吸收量）的关系，即药物体内外相关性（IVIVC）研究。

因此，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，对评价制剂批间质量的一致性，指导新制剂的研发，在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性等方面有积极作用。

建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。

对于新药申请，应根据可接受的临床研究样品、关键生物利用度研究和/或生物等效性研究用样品的溶出数据以及产品研发过程中的经验，确定溶出度质量标准。

如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度质量标准。

对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性研究用样品的溶出数据，确定溶出度质量标准。

一般，仿制药的溶出度质量标准应与参比制剂一致。

如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度质量标准。

建立了药品的溶出度质量标准后，药品在有效期内均应符合该标准。

溶出度方法的确立需要考虑如下几个方面：1、溶出方法（篮法与浆法）的选择非崩解型药物一般选择篮法；崩解型药物，制剂中含有难以溶解、扩散的成分或主药或辅料为一定胶性物质选择浆法；悬浮的制剂选择篮法，如辅料易堵塞网孔选择浆法（使用沉降篮）。

一般情况，片剂采用桨法，但若片在介质中为漂浮状则考虑采用转篮法；胶囊一般采用转篮法。

而小杯法，适用于溶出介质体积大于等于500mL时浓度过低，较灵敏的方法仍难以进行定量测定（不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定）的情况。

2、溶出度介质的选择主要溶出介质有水、人工胃液、人工肠液及其他缓冲液。

口服固体制剂溶出度测定方法的研究与应用进展【摘要】想要口服固体制剂充分发挥其药效，就需要通过胃肠道溶出释放，并抵达体循环被患者所吸收，所以溶出度属于极为重要的组成部分。

溶出度试验是一种体外试验方法，主要是模拟药物在胃肠道中的溶出与崩解，在评价制剂质量、处方优化方面有着重要价值。

本文就对口服固体制剂溶出度测定方法的研究进展进行综合叙述，以期为药品研发提供参考。

关键词：口服固体制剂；溶出度；测定方法；研究进展口服固体制剂在进入机体内后之所以能够发挥效果，是因为口服固体制剂经过胃肠道溶出释放后，到达体循环，进而被机体所吸收。

溶出度试验主要是模拟口服固体制剂胃肠道溶出、崩解的一种体外试验方法，不仅能够对制剂质量进行有效评价，同时还能够为效性试验提供信息，包括体内生物效性试验、体外替代效性试验等，并为体内外相关性研究提供相应指导[1]。

在测定溶出度时，其主要条件是结合胃肠道的实际环境来进行合理选择，包括胃肠道组成部分、pH值、流体力学等。

在传统溶出度测定方法中，溶出装置的运动状态较为单一，溶出介质的组成成分较为单一，与胃肠道环境有着较大差距，无法与体内外建立起良好相关性，所以需要寻找与生理条件相关的溶出度测定方法[2]。

就目前而言，国内、国外研究者通过大量研究来有效改进口服药物溶出技术。

本文从两个方面对溶出度测定方法进行综述，包括溶出装置、溶出介质，同时对应用情况进行概述，并对未来溶出技术提出展望。

1.溶出介质就目前而言，按照胃肠道模拟情况以及组成情况，当前所应用的溶出介质可以分为三种，即普通介质、生物相关性介质、双相介质。

1.1普通介质水与各种pH值缓冲盐溶液是溶出度试验中常见介质，属于普通介质。

其中使用得最多的溶出介质为磷酸盐缓冲液，不过有学者认为缓冲能力最好的生物相关性溶液为碳酸氢盐缓冲液，其中Varum等人对pH值5.6的碳酸氢盐缓冲液展开研究，其结果显示能够加速泼尼松龙肠溶片在小肠上端的溶出，有着较为良好的体内外相关性。

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导
原则
1、拟定指导原则：滴定实验及比较溶出曲线实验应符合《中华人民共和国药典》相关规定并遵循以下原则：
（1）实验在规定条件下进行，包括滴定溶液条件（例如pH值），溶出度测定使用多种溶剂，最少使用2种溶剂，如热水和盐酸；
（2）实验中使用国家临床药用的普通口服固体制剂，使用同一牌号的同性质产品；
（3）实验条件尽可能与临床慢性治疗常用条件相近；
（4）确定样品动力学溶液，测定溶出度，采用最行之有效方法；
（5）确定样品动力学溶出曲线，使用SPSS或Excel软件对3段曲线的参数和系数进行校验和比较；
（6）比较溶出曲线应考虑曲线的形状、能量等参数；
（7）实验数据和结果应按规定的格式存档，并保证实验数据的真实性和适用性。

3-固体制剂溶出度方法开发及溶出仪校正要求
具体如下：
一、固体制剂溶出度方法开发简介
1.固体制剂溶出度方法是指用溶出度测定仪测定含有一定成份的固体
制剂中活性物质所释放出来的活性物质的浓度。

这种溶出度测试适用于含
有活性物质的固体制剂，可以确定药物的释放率、质量和有效性。

2.固体制剂的溶出度测试包括以下内容：
（1）研究药物固体制剂的溶出度；
（2）定量测定活性物质的释放率；
（3）研究固体制剂的有效成份和含量；
（4）研究固体制剂的理化性质，如稳定性、粒径、融溶度和抗菌等。

3.溶出度测试的主要设备有：定时器、溶出度测量仪、热源、温度控
制器、滴定管、瓶口封口机、称量精密天平等。

4.固体制剂溶出度测试的步骤主要包括：
（1）样品准备：主要是将固体制剂混合，然后筛选出特定粒径的样品，将其装入滴定管并重量读数，以便后续测量；
（2）溶出度测定：在相应的温度及溶剂中，测量固体制剂样品的溶
出度，并记录溶出时间；
（3）计算溶出率：根据溶出度测定的结果计算溶出率，即活性物质
在固体制剂样品中的释放率；
（4）保存测定结果：将固体制剂溶出度测定的资料和结果及时保存，以便查阅和。

实验十七固体制剂的溶出度测定一、实验目的1、掌握固体制剂（片剂、丸剂、胶囊剂）溶出度的原理、方法与数据处理。

2、熟悉溶出度测定的意义、溶出度测定仪的使用方法。

二、实验提要溶出度系指在规定介质中药物从片剂或胶囊剂等固体制剂中溶出的速度和程度。

崩解（或溶散）度无法反映崩解后微细颗粒的再分解和溶解过程。

当溶解过程为影响吸收的主要限速过程时，崩解（或溶散）时限往往不能作为判断药物制剂吸收的指标。

采用血药浓度法，尿药累计量法等等体内测定法虽可推测药物的吸收速度，但实验方法较复杂，成本高。

固体制剂的溶出度测定法是一种较简单的体外实验法，对主药成分不易从制剂中释放，久贮后变为难溶物，在消化液中溶解缓慢，与其他成分共存易发生化学变化的药物，以及治疗剂量与中毒剂量接近的药物，均应作溶出度检查。

凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解（或溶散）时限检查。

溶出度的测定原理为Noyes－Whitney方程：dc/dt＝ks（Cs－Ct）式中：dc/dt为溶出速度，k为溶出速度常数，s为固体药物表面积，Cs为药物的饱和浓度，Ct为t时溶液的药物浓度。

试验中，溶出介质的量必须远远超过使药物饱和的介质所需的量。

一般至少为使药物饱和时介质用量的5－10倍。

现行《中国药典》溶出度测定方法规定有转篮法和浆法，并对装置的结构和要求作了具体的规定。

通常以固体制剂中主药溶出一定量所需时间或规定时间内主药溶出百分数作为制剂质量评价指标。

本实验以氨茶碱片为材料，测定氨茶碱的溶出度。

三、实验内容仪器溶出度测定仪、紫外分光光度计、分析天平、10ml容量瓶、1ml移液管、0.8um 微孔滤膜等材料氨茶碱片（0.1g）、氢氧化钠、牛黄解毒片等1．氨茶碱片中茶碱溶出度的测定取本品一片，照溶出度测定法（第一法：转篮法），以蒸馏水800ml为溶剂，转篮转速为每分钟100转，依法操作，经10分钟时，取溶液10ml，滤过（0.8um微孔滤膜），精密量取续滤液1ml，加0.01mol/L氢氧化钠溶液定量稀释成10ml的溶液，照分光光度法，在275nm 的波长处测定吸收度，按茶碱的吸收系数为650计算出每片的溶出量。

实验室溶出度测定法规程实验室溶出度测定法规程目的建立溶出度测定法标准操作规程。

适用范围溶出度测定。

责任质检员实施本操作规程检验室主任负责监督本规程正确执行。

程序 1.简述 1.1溶出度中国药典2000年版二部附录X C是指药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

它是评价药物口服固体制剂质量的一个指标是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。

1.2溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮或烧杯中在37.0?0.5?恒温下在规定的转速、溶剂中依法操作在规定的时间内测定其溶出的量。

1.3本方法适用于片剂、胶囊剂及颗粒剂的测定。

1.4中国药典2000年版收载三种测定方法第一法转篮法第二法桨法及第三法小杯法。

1.5凡检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。

2.仪器与用具 2.1溶出度仪 2.1.1仪器的组成溶出度仪主要由电动机、恒温水浴、篮体、篮轴、搅拌桨、圆底烧杯及杯盖组成详见中国药典2000年版二部附录X C。

2.1.2仪器的装置与使用按仪器使用说明书及中国药典的规定进行安装与使用。

2.1.3仪器的校正为使同一药物的溶出度测定得到良好的再现性应对新安装的溶出度仪采用溶出度校正片进行校正对已使用过的仪器也应定期或在出现异常情况时进行校正。

2.1.3.1溶出度校正片分崩解型和非崩解型两种崩解型为泼尼松片非崩解型为水杨酸片。

目前国内仅有非崩解型校正片。

2.1.3.2校正前应先调式所用仪器。

2.1.3.3溶剂磷酸盐缓冲液PH7.4。

配制方法见中国药典2000年版二部附录XV D要求PH值为7.40?0.05临用前脱气。

2.1.3.4对照品溶液的制备取溶出度乳体中研细精密称取适量约相当于水杨酸10mg置校正用水杨酸片1片精密称定置100ml量瓶中加乙醇1ml摇匀加溶剂适量经超声处理30分钟使水杨酸溶解加溶剂到刻度摇匀经滤纸不宜使用滤膜滤过取续滤液为对照品溶液。

实验片剂溶出度与溶出速度的测定时间就是金钱，效率就是生命～
实验片剂溶出度与溶出速度的测定
一、实验目的
1(掌握片剂溶出度和溶出速度测定的基本操作和数据处理方法。

2(熟悉溶出试验仪的调试与使用。

二、实验原理
片剂等固体制剂服用后，在胃肠道中要先经过崩解和溶出两个过程，然后才能透过生物膜吸收。

对于许多药物来说，其吸收量通常与该药物从剂型中溶出的量成正比。

溶出度系指在规定溶剂中药物从片剂等固体制剂溶出的速度和程度。

但在实际应用中溶出度仅指一定时间内药物溶出的程度，一般用标示量的百分率表示，如药典规定30min内对乙酰氨基酚的溶出限度为标示量的80%。

溶出速度则指在各个时间点测得的溶出量的数据，经过计算而得出的各个时间点与单位时间内的溶出量，它们之间存在一定的规律，可根据不同处理方法求出相应的参数。

因此，对于口服固体制剂，特别是对那些在体内吸收不良的难溶性药物的固体制剂，以及治疗剂量与中毒剂量接近的药物的固体制剂，均应作溶出度检查并作为质量标准。

中国药典和许多其他国家药典对口服固体制剂的溶出度及其测定法都有明确规定。

中国药典规定有转篮法、浆法和小杯法。

溶出介质的使用一般根据药物的性质及片剂情况而定，类型有人工胃液
(0.1mol/L盐酸溶液)、人工肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)、蒸馏水等。

唯有惜时才能成功，唯有努力方可成就～。

固体药物制剂溶出度试验方法及应用
丁明聪;张树强;单亚
【期刊名称】《文摘版：医药卫生》
【年(卷),期】2014()5
【摘要】溶出度（dissolution rate）指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定介质中溶出的速率和程度，是考察固体制剂内在质量的一个重要指标。

溶出度测定是一种模拟药物在体内崩解、
【总页数】3页(P523-525)
【作者】丁明聪;张树强;单亚
【作者单位】安徽省蚌埠市中医院药剂科;安徽省蚌埠市食品药品检验所
【正文语种】中文
【中图分类】R944.2
【相关文献】
1.改善溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平
2.改进溶出度评价方法,提高固体药物制剂水平--论如何提高我国口服固体制剂的内在品质(溶出度研究系列二)
3.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析
4.溶出度测定在药物制剂研发与质量评价中的应用进展
5.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析
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