第六章 非房室模型的统计矩方法

Di.v. D • AUMC • MRT = i.v. AUC AUC 2
(6-33)
上式仅适用于静注给药，经修改后则可推广到其它形式的给药方式，若药物 采用短时间恒速静注，则：
Vss =
输注剂量 • AUMC 输注剂量 • T − 2 × AUC AUC 2
(6-34)
上式中T为输液时间，由于输注剂量等于零级输注速度k0乘以T，上式也可改 写为：
1 MAT=k a
(6-30)
上式中 Ka 为表观一级吸收速度常数，则吸收半衰期为：
t1/2ka=0.693MAT
当吸收为零级过程，则
(6-31)
T MAT= 2
上式中 T 为吸收过程所需时间。
(6-32)
口服给药时，由于药物的释放、药物的溶解扩散以及胃肠蠕动的不规则，药
141
物的吸收常常不能简单地用一级过程来表征， 一级吸收模型拟合所得的速率常数
平均 =
1 n ∑ ( yi ) n i =1
(6-10)
但是对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数 正态分布”。理论上，正态分布的累积曲线，平均值在样本总体的 50%处，对数 正态分布的累积曲线，则在 63.2%处。静注后 MRT 就表示消除给药量的 63.2% 所需要的时间，但是如果存在吸收项，MRT 大于消除给药量的 63.2%所需要的 时间。
由于药时曲线的尾端一般符合指数消除，所以
(6-3)
AUCt *~ ∞ = ∫ c(t )dt = ∫ Ct*e − kt dt = Ct* / k
t* t*
∞
∞
(6-4)
则
AUC0−∞ = ∑ (Ci + Ci −1 )(t i − t i −1 ) / 2 + Ct* / k
(6-5)
其中 k 可从末端相对数浓度-时间曲线回归求算。 时 间 由 ti~ti+1 的曲线下面积也可采用对数线性梯形法则 (Log Trapezoidal Method)。对于按指数下降的曲线，两个连续时间点浓度间的关系如下：
第六章 非房室模型的统计矩方法
经典房室模型计算公式多，原理抽象晦涩，解析繁杂，一些计算工作例如房 室模型嵌合必须借助计算机才能处理。在实际工作中由于情况复杂，而且模型嵌 合具有不确定性，实际数据和房室模型经典理论有时候吻合很不理想，于是 70 年代前后就有人提出了用非房室模型来处理药动学数据。 非房室模型不受经典房 室模型的限制，适用于任何房室，仅仅假设药物末端以单指数消除。虽然统计矩 的公式推导依旧复杂(已经有专家完成了这些工作)，但是公式的使用和经典房室 模型相比简单得多。目前的体内数据解析中非房室模型已经成为主流处理的方 法，各国药品审评当局均推荐采用。需要指明的是，统计矩方法和房室模型各有 优缺点，并不互相排斥。其实我们在前面的章节中已经不指明地使用了统计矩方 法，但由于统计矩方法目前逐渐成了主流，我们特辟一章专门阐述其内容。 非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩 (Statistical Moment)方法为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体 现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为 AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为 MRT，反映药物分 子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数；二阶矩为 VRT，反映药物分 子在体内的平均停留时间的差异大小。 一、 各阶统计矩定义以及计算公式
AUC = ∫ c(t )dt = ∫ c(t )dt + ∫ c(t )dt
0 0 t* ∞ t* ∞
(6-2)
136
∫
t*
0
c(t )dt
∫
∞
t*
c (t ) dt
Ct* t*
时间由 0~t*的曲线下面积用线性梯形法则(Linear Trapezoidal Method)求出：
AUC0−τ = ∑ (Ci + Ci−1 )(ti − ti−1 ) / 2
0
∞
= ∫ t c(t )dt / AUC − MRT
2 0
∞
(6-9)
2
MRT 代表药物分子在体内的平均驻留时间，VRT 为其方差。零阶矩与一阶
矩可以用于药物动力学分析，VRT 为较高阶的矩，由于误差较大，结果难以肯 定，应用价值很小
MRT 概念的理解：
一次给药含有无数个的药物分子，例如对于分子量为 300g/mol，即使 1mg 的药物也含有 2×1018个药物分子(=0.001/300×6.023×1023)。这些药物在体内停留 的时间并不一致，有些被迅速排泄，而有一些可能停留较长的时间，极少数甚至 可能停留终生。上述平均驻留时间MRT中“平均”就是这些药物分子停留时间 的平均值。对于正态分布，平均值计算公式如下：
Cl =
dx / dt C
(6-14)
将上式右端从 0→∞时间积分，可得：
∫ Cl = ∫
∞
∞
0
(dx / dt )dt
∫
∞
0
Cdt
∞
(6-15)
0
0
Cdt 即为血药浓度-时间曲线下面积 AUC， ∫ (dx / dt )dt 等于最终消除的药
物的总量，对于非静脉给药，则：
Cl =
FD AUC
(6-16)
上式中T为输液时间，由此可见，MRTinf.可通过上式来计算。 五、 吸收动力学
应用统计矩的方法，通过计算不同给药方法的平均驻留时间之差，可估算口 服或者肌肉注射给药后的吸收速度平均吸收时间(MAT Mean Absorption Time)， 即：
MAT=MRToral.-MRTi.v.
(6-28)
Vss =
七、
k 0 • T • AUMC k 0 • T 2 − 2 × AUC AUC 2
(6-35)
代谢分数求算
需要了解药物变为某种代谢产物的代谢分数，不仅需要药物，还需要将代谢 物作单剂量给药。 某代谢物的代谢分数fm等于药物给药后该代谢物的浓度-时间曲线的零阶矩， 比上等摩尔该代谢物投用后代谢物浓度-时间曲线的零阶矩：
(6-6)
对数线性法则只适用于数据下降段。对数线性法则由于将浓度取了对数，低 浓度时数据稍有变化， 就会造成 AUC 计算结果波动很大。 和线性梯形法则相比， 虽然从理论上讲对数线性法则更合理， 但是由于实际工作中数据和理论数据相比 并不典型，故该方法在实际工作中应用较少。
137
AUC另外的计算方式还有样条插值等，由于计算繁杂，而且对于提高数据 的准确性也未见明显益处，目前应用也较少。目前国际上通用线性梯形法则，美 国FDA和中国SFDA等药品注册审评机构都推荐使用。 2、 平均驻留时间 MRT (Mean Residence Time) 和 VRT (Variance of mean Residence Time) MRT 和 VRT 分别称为一阶原点矩和二阶中心矩。其计算方法如下：
fm =
AUC’x 为药物静注后 0—∞时间内血浆中代谢物浓度—时间曲线下面 积，而 AUC’则为等摩尔该代谢物给药后 0—∞时间内代谢物浓度—时间曲线下 面积。但是由于大多数情况下代谢物未经审批机关批准供人体使用，故无法将代 谢物直接给人使用。一次给药，同时测定原形和代谢物的浓度，此时以下公式成 立：
静脉给药：
Cl =
Di.v. AUC
(6-17)
静脉滴注：
139
Cl =
k0 C ss
(6-18)
其中Css是稳态浓度，k0是药物恒定输入速率。由上式可见静脉滴注的稳态浓 度和滴注速率有关。 通过尿药数据，可以估算肾清除率(Clr)。肾清除率是指单位时间内从肾中多 少表观分布容积内的药物被清除掉， 可以简单地用尿药排泄速率和血药浓度的比 值来估算：
1、曲线下面积 AUC（Area Under Curve） 给药以后，血药浓度的经时过程可以看成随机分布曲线，不管何种给药途径 或何种房室模型，其零阶矩 AUC 定义如下(和普通的零阶矩的定义不同，它未经 标准化)：
AUC = ∫ c(t )dt
0 ∞
(6-1)
在通常单剂量给药的药物动力学研究中，血药浓度只能观察至某一个时间 t*， 于是计算 0-∞时间内的血药浓度-时间曲线下面积 AUC 时可划分为两个阶段， 从 0-t*时间曲线下的面积可用梯形法计算，再把 t*~∞时间内曲线下面积与这块 面积相加起来。所以
dxu Cl r = dt C
(6-19)
转换成下式：
dxu = Clr C dt
(6-20)
对两端进行积分，则：
Xu(∞)= ∫ (
0
∞
∞ ∞ dXu ) dt= ∫ Ke ⋅X⋅dt=KeV⋅ ∫ cdt =Clr ⋅AUC=FX0 0 0 dt
(6-21)
可以采用尿药数据依据上式来估算肾清除率。 四、
(6-25)
式中 k 是一个一级速度常数， 它等于清除率与稳态表观分布容积 Vss 的比值， 对于多室模型药物的有效生物半衰期是合适的。
k =Cl/Vss
(6-26)
MRT 取决于给药方法。非瞬时给药的 MRT 值总是大于静注时的 MRT 。但 MRTi.v.有时也可以通过其它给药方法来估算。例如，当短时间恒速静滴时，其 MRT计算如下： T MRTinf.= MRTi.v.+ 2 (6-27)
上式中MAT为平均吸收时间， MRToral.为非瞬间方式给药后的平均驻留时间， 而-MRTi.v.为静注给药后的平均驻留时间。只有吸收速率常数Ka»K，药物的消除
1 符合一房室模型时，MRTi.v.可以用k代替。 1 MAT=MRToral.- k
当吸收可用单纯的一级过程来表征时，则：
(6-29)
Ka仅为一表观值。如果能获取静脉注射的MRTi.v值，计算出MAT则更具有参考