对乙酰氨基酚片剂的制备工艺及评价

对乙酰氨基酚片剂的制备工艺及评价

作者：邹芳 张志华 王布

来源：《当代化工》2020年第07期

关 键 词：对乙酰氨基酚;片剂;正交实验;处方优化

中图分类号：R944.4 文献标识码： A 文章编号： 1671-0460（2020）07-1305-04

Preparation of Paracetamol Tablets and In Vitro Evaluation

ZOU FANG， ZHANG Zhing-hua， WANG BU

（The First Affiliated Hospital of Hebei North University， Zhangjiakou Hebei 075000，

China） Abstract： Paracetamol tablets were prepared by wet granulation and compression method with

paracetamol as the main drug， starch， dextrin，hydroxypropylmethylcellulose as auxiliary

materials.Taking appearance， hardness， brittleness， tablet weight difference and disintegration

time limit as inspection indexes， the optimal prescription of paracetamol tablet was selected.Whether

the quality of the tablets can meet the standard was evaluated by the stability experiment of the tablets

prepared by the best prescription technology at room temperature. The results showed that the optimal

formulation of paracetamol tablets was as follows： binder starch paste， disintegrator

hydroxypropylmethyl- cellulose， lubricant magnesium stearate.The best preparation process was as

follows： paracetamol 3 g， hydroxyl- propylmethylcellulose 2 g， magnesium stearate 0.75 g， and

the concentration of starch slurry 10%. The results showed that the quality of the tablet was stable and

the preparation process was reliable.

Key words： Paracetamol; Paracetamol; Orthogonal experiment; Prescription optimization

对乙酰氨基酚（Paracetamol），又名扑热息痛，属于非甾体抗炎药中的一种，它的药理作用与阿司匹林类似[1-2]，在临床中应用广泛。对乙酰氨基酚能够通过抑制环氧酶的活性从而抑制前列腺素的生成，起到解热镇痛作用[3-5]。研究表明，對乙酰氨基酚与布洛芬两药物合用对小儿呼吸系统感染性发热具有良好的治疗效果，能够缓解患者的临床病症[6-7]。此外，对乙酰氨基酚具有中枢抗氧化应激损伤和抑制炎症反应的作用，而神经炎症反应和氧化应激损伤在许多神经退行性疾病的发病过程中起到关键作用，研究表明，对乙酰氨基酚能够降低细胞内氧化水平、稳定线粒体功能、通过抑制NF-κB信号通路而抑制细胞凋亡，起到中枢神经保护作用[8-10]。

片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂[11-12]。李远文等[13]采用薄膜包衣技术制备复方对乙酰氨基酚薄膜衣片，并对其外观、崩解时限、含量、抗热性、抗湿性和抗磨性等指标进行研究。研究发现，复方薄膜衣片没有明显变化，外观逐渐由白色变成微红、暗红色;抗湿性和抗热性良好，抗磨性优于素片。对乙酰氨基酚片具有剂量准确，片剂内药物含量差异较小，便于服用等优点而被广泛使用。本实验以对乙酰氨基酚为主药，淀粉、糊精、羟丙甲纤维素等为辅料，通过湿法制粒压片法制备质量稳定的对乙酰氨基酚片剂。

对乙酰氨基酚，山东光大科技发展有限公司;酒石酸;滑石粉，天津市光复精细化工研究所;羟丙甲纤维素，东光大科技发展有限公司;蔗糖;糊精;10%淀粉浆（实验自制）;淀粉，其他试剂均为分析纯。

85-2B数显恒温测速磁力搅拌器，金坛市金南仪器制造有限公司;单冲压片机，北京华宏金诚商贸有限公司;101-0AB型电热鼓风机干燥箱，天津市泰斯特仪器有限公司;ZB-1E智能崩解仪、FT- 2000SE脆碎度检查仪、YD-35片剂硬度仪，天津市天大天发科技有限公司。 量取120 μL酒石酸溶于50 mL的水中，加热至40 ℃，再向溶液中入淀粉8.5 g，不断搅拌至分散均匀，制成10%淀粉浆溶液，备用。

称取对乙酰氨基酚5 g、糊精5 g、羟丙甲纤维素2.5 g和淀粉8 g，采用等量递加法将物料混合，并过100目筛，得到均匀的颗粒。再向该颗粒物料中加入10% 淀粉浆溶液，用手不断的挤压揉搓，使物料与淀粉浆充分混合制软材。将制得的软材于16目尼龙筛中挤压揉搓，即可得到适宜的颗粒。将制备的颗粒置于烘箱中进行干燥。将干燥后的颗粒再次过筛，再称取硬脂酸镁1 g加入至干燥后的颗粒中混匀，得到适宜的颗粒，将颗粒加入压片机中进行压片，即得对乙酰氨基酚片。

2.2.1 筛选指标

1）外观考察。观察制出的片剂的完整程度，是否出现裂片，是否有黏冲，光洁程度如何，色泽均匀程度如何，有无异物和杂质。

2）硬度考察。应用片剂硬度仪进行测定，将药片放入横杆上，借助机器功率沿水平方向对片剂施压，当药片断开时，停止加压，复位。硬度仪屏幕上所显示的压力读数便为硬度。测6片，取平均值。

3）脆碎度考察。根据《中国药典》2015版片剂脆碎度检查法进行脆碎度测定。合格片剂的脆碎度应小于1%。

4）片重差异考察。按照《中国药典》2015版要求对片重差异进行评估。每组随机抽取20片，用分析天平精确称量总重量，其次求出片剂平均重量，再逐一精密称重各片的重量，两者进行比较，超出重量差异限度的片剂不能在2片以上，且不得有一片超出限度1倍。

5）崩解时限考察。取6片已制备好的片剂，逐个放入玻璃管中，并将其放入装满1 L蒸馏水的烧杯中，调整吊篮的位置，使其降下时降到筛网距烧杯底部25 mm，烧杯内盛有37±1 ℃的水。记录每组片剂全部都崩解的时间。

2.2.2 各辅料种类的确定

1）黏合剂的确定。本实验黏合剂选择淀粉浆和明胶进行对比。称取扑热息痛、淀粉、糊精、羟丙甲纤维素，采用等量递加法将其混合均匀，过100目筛得到较为均匀的颗粒，一处方中向已混合均匀的物料中加入适量淀粉浆，另一处方中加入适量明胶，分别制备软材，于16目尼龙筛中来回挤压揉搓，使物料挤压通过筛网，即得适宜颗粒。并将治好的湿颗粒放在60 ℃干燥箱中干燥，次日将干颗粒过14目筛，并加入硬脂酸镁混合均匀，压片。在以片剂的外观、脆碎度、硬度、崩解时限等为评价指标，进行处方筛选，结果见表3。 2）崩解剂的确定。选用干淀粉、羟丙甲纤维素作为崩解剂来考察其对片剂质量的影响，称取扑热息痛3 g，加入相应的辅料，分别加入干淀粉、羟丙甲纤维素，制备软材，并于16目尼龙筛中来回挤压揉搓，使物料挤压通过筛网，得适宜颗粒，并将治好的湿颗粒放在60 ℃干燥箱中干燥，次日将干颗粒过14目筛，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，其余同2.2.1项下进行，结果见表4。

3）润滑剂的筛选。选用滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂来考察其对片剂质量的影响。将扑热息痛与其他相应辅料制完软材并得到适宜颗粒后，分别加滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，其余同2.2.1项下进行，结果见表5。

为确定对乙酰氨基酚片剂的最佳制备工艺，以主药对乙酰氨基酚量（A）、羟丙甲纤维素量（B）、硬脂酸镁量（C）以及淀粉浆的浓度（D）為主要考察因素，每个因素选取3个水平，以片重差异、硬度、脆碎度和崩解时限为考察指标，指标评分标准见表1，选用L9（34）进行正交实验，见表2。

将制成的片从高处（1.5 m高左右）自由下落，此操作反复2～3次，观察下落后的片是否有裂痕或碎裂，然后将其通过片剂硬度仪检测为指标。

2.4 最优处方质量考察

按照最优处方所制备的片剂按2.2.1项下进行片剂外观、硬度、脆碎度、片重差异和崩解时限考察，以确定最优处方是否符合质量标准。

将3批对乙酰氨基酚片剂样品分别放置于室温下3个月，按照2.2.1项下考察各项指标，评价所制备的对乙酰氨基酚片剂的稳定性情况。

对乙酰氨基酚片外观形状如图1 所示，本品为表面光滑、圆整的白色片剂。

3.2.1 黏合剂的种类确定

通过对含黏合剂淀粉浆的片剂与含黏合剂明胶的片剂按照2.2.1项下进行试验，由表3可知，通过比较发现，两者片剂重差异虽均合格，但使用明胶作为黏合剂制成的片剂，硬度低于使用淀粉浆作为黏合剂制成的片剂，且易碎，所以最终确定处方中的黏合剂选用淀粉浆。

3.2.2 崩解剂的种类确定

由表4可知，干淀粉作崩解剂的效果不是很理想，虽能成片，但上层易掀起，片较软，片重差异不合格，所以选择羟丙甲纤维素作为崩解剂。

3.2.3 润滑剂种类的确定 由表5可知，通过对含润滑剂滑石粉的片剂与含润滑剂硬脂酸镁的片剂按照2.2.1项下进行试验，比较发现，硬脂酸镁作为润滑剂压出的片从外观、硬度、脆碎度和崩解时限来看都要优于滑石粉和两者混合的片剂，所以选择硬脂酸镁作为润滑剂。

正交实验结果见表6，方差分析见表7-表9。由表7-表9方差分析结果可知，A因素对片剂脆碎度的影响显著，B因素对片剂的脆碎度和崩解时限的影响显著。对表6进行直观分析，各因素对处方整体的影响大小顺序分别为：C>B>D=A，最佳制备工艺为A1B3C2D2，即对乙酰氨基酚的量为3 g，羟丙甲纤维素的量为2 g，硬脂酸镁的量为0.75 g，淀粉浆的浓度为10%。

3.4 最优处方验证结果

如表10所示，按最优处方制备的3 批片剂分别在1.3.1项下进行验证性试验。结果显示，3批片剂均符合标准，表明制备工艺稳定可靠。

3.5 最优处方稳定性考察结果

3批对乙酰氨基酚片剂样品放置于室温下3个月，分别于0、1、2月取样考察各项指标。经观察发现，片剂无任何异常变化，说明该处方量下制备的扑热息痛片剂稳定性较好。