化学仿制药立卷审查标准(原料药修改)

•主要内容–立卷审查–立卷审查标准–申请表填写需要特别注意的事项•立卷审查–什么是立卷审查•立卷审查指按照立卷审查标准对申报资料进行审查,对申报资料进入技术审评环节的完整性、合规性、一致性进行判断的过程。

立卷审查不对产品的安全性、有效性评价的合理性、充分性进行分析，亦不对产品风险受益比进行判定。

•就是受理，对应法规中行政受理的环节。

依照《医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第4号）》（以下简称《办法》）中行政受理的相关要求开展，时限为5个工作日。

–与技术审评的关系•立卷主要解决：适用的交没交，资料是不是合规，交的资料和申请的事项是不是一致•审评解决：交的资料能不能证明安全有效/受益大于风险•各立卷审查问题通过规范描述、增加备注等方式明确了尺度，与技术审评要求进行了区分。

•立卷审查–审查人员：•审评部、临床与生物统计部–立卷审查基本定位•服务–审评一次发补，不合格退审–背着抱着一样沉–建议自查•对于立卷审查标准中的问题，若在立卷审查环节未能做出充分判断，导致不应通过立卷审查环节的申报资料通过了立卷审查，在技术审评环节，仍可对立卷审查标准中的问题提出补正意见。

•立卷审查–立卷审查的适用范围：•立卷审查适用于复杂注册申请事项，即产品注册申请和复杂许可事项变更申请。

•复杂许可事项变更的判定准则（注册申请表中包含）–复杂、简单划分主要为了配合中心机构和流程调整–为了方便判断，只将少量项目划分为简单变更•立卷审查标准–为什么要设定立卷审查标准•配合电子申报，调整并明确了受理标准–立卷审查标准设定依据•注册管理办法，说明书管理办法，43、44号等公告，GCP，通知，指导原则（临床评价、临床试验设计、认可境外临床数据、软件等）等等•参考电子申报格式•明确审评基本关注问题•立卷审查标准的明确，未提高任何法规、规定的要求，不提高任何技术审评的要求•立卷审查标准–立卷审查标准编写过程•7稿•中心内部征求意见、试填、公开征求意见•多次多部门范围内研讨•中心办公会定稿–主要内容•医疗器械、IVD•产品注册立卷审查标准、变更注册立卷审查标准、临床立卷审查用表•产品注册和变更注册立卷审查标准主要内容：–相关说明、使用说明、信息/结论、基本审查问题、总体审查问题、适用的注册审查指导原则和强制性标准识别、立卷审查问题•临床立卷审查用表：–免临床目录路径、同品种路径、临床试验路径•申请表填写需要特别注意的事项–分类编码–临床评价路径–变更情形–注册单元划分–联系人手机号（一定填写准确了，联系用，会发短信）–申请表附的word文件会用于出报告，有的信息会用于注册证及其附件，应与电子申报中PDF保持一致结尾页2附件11.为确保医疗器械产品注册项目立卷审查工作的规范开展，制定本审查标准。

⽴卷审查操作⽅法和结论判定标准起草说明加粗为重点内容，蓝⾊内容为个⼈点评附件三⽴卷审查操作⽅法和结论判定标准起草说明为保证⽴卷审查的⼀致性和准确性，制定⽴卷审查操作⽅法：1）审查⼈员对照⽴卷审查标准的各个评价指标对申报资料进⾏逐条审查，根据申报资料是否提供相应内容和数据，将相应项⽬前⾯的“□”填为“■”；2）在“审查结论”栏统计重⼤缺陷项、较⼤缺陷项和⼀般缺陷项数量，并将各缺陷项⽬分类逐条列出；3）依据判定标准确定⽴卷审查结论；4）将申报资料和填写的⽴卷审查表格交由他⼈进⾏复核审查，如有争议应经集体讨论确定⽴卷审查结论。

⽴卷审查标准中标记★的项⽬为重⼤缺陷项，标记☆的项⽬为较⼤缺陷项, 标记△的项⽬为⼀般缺陷项。

具体填写⽅法和判定标准如下：⼀、综合研究情况与法规要求(S1/P1)（⼀）受理情况（S1.1/P1.1）1、按照受理通知书或申报资料封⾯上的信息填写药品名称、规格、受理号。

原料药如有同期申报的制剂，制剂如有同期申报的原料药、辅料、包材及其它规格，同时填写关联申请受理号。

制剂应填写申请阶段（P1.1.5）。

2、附加申请事项(S1.1.4/P1.1.6)：按《药品注册申请表》第5条的内容填写，如同时申请⾮处⽅药，则选择从“□⽆□⾮处⽅药□减或者免临床研究□其他”四个选项中选择“⾮处⽅药”，并将其前⾯的“□”变为“■”；如同时申请减或者免临床研究，则将“□减或者免临床研究”也变为“■减或者免临床研究”；如为其他申请事项，则在“■其他”栏中填写具体内容。

3、注册分类是否正确(P1.1.7/S1.1.5)：按照《药品注册管理办法》附件⼆中的有关分类要求，并在国家局⽹站上/doc/3258928a312b3169a551a461.html 进⾏同品种查询，如符合化药注册分类6类的有关要求，则选“是”，如不符合，则选“否”。

注册类别不正确时需加以说明。

4、药品注册申请表、⽣产现场检查申请表、研制情况申报表：如申报资料中已提供上述表格的，则在相应表格栏选“提供”；否则选“未提供”。

化学仿制药受理审查指南化学仿制药受理审查指南目录1适用范围2基本条件3申报资料报送要求3．1表格的种类与数量3．2申报资料数量与装袋方式3．3申报资料的文字体例及纸张3．4申报资料的整理装订要求4表格审查4．1《药品注册申请表》4．2《药品研制情况申报表》4．3《生产现场检查申请表》5申报资料审查5．1原料药5．1．1 综述资料5．1．2 药学CTD格式申报资料5．1．3 药理毒理研究资料5．2制剂5．2．1综述资料5．2．2药学CTD格式申报资料5．2．3药理毒理研究资料5．3GC、HPLC图谱、TLC照片等要求5．4境外研究资料要求6受理审查的管理6．1受理审查的工作程序6．1．1提出申请6．1．2签收申请6．1．3签收员对申报资料进行审查6．1．4受理6．1．5注意事项和要求6．2受理审查人员的管理6．2．1人员资质6．2．2工作职责附件1申报资料项目目录附件2 申报资料袋封面附件3申报资料项目封面附件4化学仿制药申报资料自查表（原料）附件5化学仿制药申报资料自查表（制剂）1适用范围化学仿制药品为仿制已在中国境内上市的药品,仿制药应与被仿制药品质量和疗效一致。

《药品注册管理办法》中化学药品6类注册申请，即已有国家药品标准的原料药或者制剂的受理审查工作按此指南执行。

2基本条件2．1提交资料齐全有效；2．2申请人必须是持有《药品生产许可证》的药品生产企业，且《药品生产许可证》具有与申报注册品种相适应的生产范围；2．3申报品种的制剂不在监测期内；2．4精神药品、麻醉药品需取得研制立项批复；2．5符合国家总局其他相关规定。

3申报资料报送要求3.1表格的种类与数量：化学仿制药申报资料情况自查表（原料药）或化学仿制药申报资料情况自查表（制剂）1份，药品注册申请表、药品研制情况申报表、药品注册生产现场检查申请表各5份，工艺信息表1份。

3.2申报资料数量与装袋方式3.2.1申报资料袋的排列顺序：综述资料，药学资料，药理毒理资料，临床资料。

药品GMP检查指南原料药国家食品药品监督管理局药品安全监管司国家食品药品监督管理局药品认证管理中心各药品生产企业:随着GMP认证工作的进一步推进，为了保证药品GMP认证工作的公正、公开、公平, 规范和指导实施GMP认证工作。

国家食品药品监督管理局药品安全监管司和国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写了《药品GMP检查指南》，该指南分为法律法规、通则、中药饮片、中药制剂、原料药、医用氧、生物制品等部分共4本书。

该指南中的GMP 认证检查评定标准已作了修订，由原来的225项增加到235项，其中关键项目从56项增加到58项（1801、6802）, —般项目从169项增加到177项。

该指南将作为今后药品监督管理部门及GMP认证检查员监督检查的依据。

国家食品药品监督管理局药品认证管理中心要求由省局统一征订。

海南省食品药品监督管理局委托我中心具体承办该指南征订工作。

请各药品生产企业于2004年3月25日前务必将购书回执传真到培训中心。

该指南每套220元（含邮寄费）。

地址：海口白龙南路48号（省科技活动中心）B座503、504室。

亠、机构与人员*0301企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

1. 查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从事制药行业年限、所在岗位等。

2. 独立的质量管理部门的主要职责不得委派给他人。

以文件形式规定的质量管理部门的职责通常包括（但不一定局限于）以下各项：2.1所有原料药的放行和否决，外销的中间体的放行和否决；2.2建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或拒收系统；2.3在决定原料药放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；2.4确保各种重大偏差已进行调查并已解决；2.5批准所有的质量标准和工艺规程；2.6批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程；2.7确保进行内部审计（自检）；2.8批准中间体和原料药的委托生产单位；2.9批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；2.10审核并批准验证方案和报告；2.11确保对质量相关的投诉进行调查并给予适当处理；2.12确保确立有效的体系，用于关键设备的维护、保养和校准；2.13确保物料都经过适当的检测并有测试报告；2.14确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件；2.15对产品质量情况进行回顾及审核（ICH标准）。

化学原料药受理审查指南（试行）目录一、适用范围 (1)二、受理部门 (1)三、资料基本要求 (1)（一）登记表的整理 (1)（二）登记资料的整理 (2)四、形式审查要点 (2)（一）光盘审查要点 (2)（二）登记事项审查要点 (2)（三）登记表审查要点 (3)（四）登记资料审查要点 (4)（五）其他提示 (6)五、受理审查决定 (7)（一）受理 (7)（二）补正 (7)（三）不予受理 (7)（四）受理流程图 (8)六、其他 (8)七、附件 (8)化学原料药受理审查指南（试行）本指南基于现行法律法规要求制定，对于指南中未涵盖或未明确的受理事宜，申请人可与受理部门进行沟通。

后续将根据相关法律法规等文件要求适时更新。

一、适用范围化学原料药上市申请。

二、受理部门由国家药品监督管理局药品审评中心受理。

三、资料基本要求按照《药品注册管理办法》、《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》、《化学药品注册分类及申报资料要求》的规定，提供符合要求的登记资料。

登记资料应根据现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式整理，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

登记资料应为电子版并使用可记录档案级光盘作为载体。

（一）登记表的整理《原料药登记表》、《小型微型企业收费优惠申请表》（如适用）应提供原件扫描版，填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。

登记表数据核对码应与在线提交的登记表核对码一致。

登记表各页边缘应加盖申请人或注册代理机构骑缝章。

（二）登记资料的整理1套完整光盘资料（含登记表）装入档案袋中，光盘盒及档案袋应加贴封面并盖章。

登记资料的格式应符合《化学原料药登记资料格式体例与整理规范》。

四、形式审查要点（一）光盘及文件格式审查要点光盘外观清洁无划痕并保持完整，光盘表面未粘贴标签。

总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（20XX年第146号）为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔20XX〕42号）与《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》（国发〔20XX〕46号），取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）审批，原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。

现就有关事项公告如下：一、药品注册申请人在中华人民共和国境内提出的注册分类 2.2、2.3、2.4、3、4、5类药品制剂申请所使用的原料药，以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、药包材适用于本公告要求。

二、自本公告发布之日起，各级食品药品监督管理部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）建立原料药、药用辅料和药包材登记平台（以下简称为登记平台）与数据库，有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料，获得原料药、药用辅料和药包材登记号，待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。

三、原料药登记资料主要内容：基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、药包材、稳定性等。

具体内容应当符合《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告20XX年第80号）中原料药药学申报资料要求。

四、药用辅料登记资料主要内容：企业基本信息、辅料基本信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、批检验报告、稳定性研究、药理毒理研究等。

具体内容应当符合《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告20XX年第155号）中药用辅料申报资料要求。

五、药包材登记资料主要内容：企业基本信息、药包材基本信息、生产信息、质量控制、批检验报告、稳定性研究、安全性和相容性研究等。

具体内容应当符合20XX年第155号通告中药包材申报资料要求。

化药注册资料审评尺度和处理原则近期，有幸参加省药检所举办的一期化学药品注册资料评审尺度和处理原则的培训班，回来后整理了相关笔记，与注册同仁共享。

审评尺度和处理原则一、通用名称处理原则二、处方和工艺三、结构确证四、质量研究与质量标准五、稳定性研究六、处理建议七、常见不批准一、通用名称处理原则同品种已经药典会核定，统一为核定的名称。

无同品种经药典会核定，要求申报单位与药典会接洽进行通用名称核定。

二、处方和工艺（一）注射剂该剂型品种的合理性审评1、分类：大容量注射剂（≥50ml）小容量注射剂（≤20ml）2、评价剂型选择合理性考虑因素由稳定性优先考虑转变为无菌保证水平为首先考虑因素改变剂型没有明显益处的品种不批准。

3、剂型选择的一般原则2 首先要考虑备选剂型可采用灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型能采用终端灭菌工艺。

2 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床上必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。

通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。

2 大容量、小容量注射剂和粉针剂之间互改，所该剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

（二）规格设计合理性审评2 以药典收载或已经上市规格为合理性依据。

2 按照用法用量判断不合理的规格。

2 严格按照说明书的用法用量判断规格的合理性。

2 已完成临床试验，如规格不合理，不批准生产，要求修订规格。

2 按照公斤体重给药或速度给药批中（单词用药的剂量存在不确定性），原创药品上市规格（常指进口或国外上市规格）如能满足用法用量基本需求，应视为规格设置的重要依据，如不能满足用法用量基本需求，一临床应用的实际需要出发，一般按照成人体重（60公斤）计算临床用量，据此判断规格的合理性。

2 注射剂一般不主张开发成大输液，如果原发厂家有输液剂型，其规格严格按照已上市的规格确定，不增加新的规格。

（三）原料药合成工艺审评1、反应步骤要求2 欧盟要求3步反应，美国要求至少1步反应（均不包括成盐/酸和精制）。

化学仿制药受理审查指南化学仿制药受理审查指南是药品注册管理的一项重要指导文件，其主要目的是规范和指导化学仿制药的受理审查工作，确保仿制药符合法律法规和质量要求，保障人民群众的用药安全。

以下是化学仿制药受理审查指南的主要内容。

一、概述本指南主要适用于化学仿制药的受理审查，包括药物化学、药理学、药代动力学等方面的审查内容。

同时指南还包括质量控制、非临床与临床研究数据的审查要求，并对技术要求、研发成果保密等方面进行了明确。

二、受理申请要求1.申请人需提供完整的申请材料，包括药物的名称、成分、剂型、规格等相关信息，并按要求提供有效性和比较性研究的数据和报告。

2.申请材料必须满足国家药品注册管理相关法律法规的要求，包括药物注册申请表、化学仿制药的研发报告等。

3.申请人需提供化学仿制药的质量控制要求和生产工艺，确保质量安全可控。

三、审查要点1.从化学结构和药物化学特性上进行审查，对药物成分、精制程度等进行评估。

2.对仿制药的制剂和剂型进行评价，确保仿制药的剂型相同、成分符合要求。

3.评估仿制药的质量控制体系，包括原料药、辅料的质量标准、检测方法等。

4.对仿制药的药理学和药代动力学进行评估，以验证仿制药的疗效和安全性。

5.对非临床和临床试验数据进行评估，确保仿制药的安全性和疗效与原研药相当。

6.根据评估结果，进行仿制药的一致性评价，确保仿制药与原研药在质量和效力上相当。

四、评审决策1.根据审查结果，提出审评意见，包括是否受理、是否需要补充资料等。

2.根据仿制药的一致性评价结果，决定是否发放仿制药注册证书。

3.如发现严重药品质量、安全问题，可拒绝注册申请或要求申请人采取相应措施进行整改。

五、技术要求六、研发成果保密总之，化学仿制药受理审查指南旨在规范和指导化学仿制药的受理审查工作，确保仿制药符合法律法规和质量要求。

只有通过严格的审查和评估，才能保障人民群众的用药安全，促进仿制药的科学发展和合理使用。

新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析首先，新版药品注册管理办法要求仿制药在技术评价时需提供与原研药对比的相对生物等效性数据。

具体来说，对于与原研药相同剂型的仿制药，申请人需要提交相对生物等效性研究数据，以证明其在剂型和质量上与原研药基本一致。

相对生物等效性研究需包括体内和体外两个方面的数据，并根据国家药品质量标准的相关指导文件要求进行。

其次，新版药品注册管理办法还对改剂型品种的技术评价提出了一些要求。

改剂型品种是指对原有已上市的药物进行剂型或生产工艺改进，目的是提高患者用药便利性或减少剂量等方面的改进。

对于改剂型品种，申请人需要提交相关的技术评价资料，包括药物化学研究报告、药典测定方法报告、非临床药理、药代动力学研究报告等。

此外，新版药品注册管理办法还要求申请人提供合理的技术评价依据，证明改剂型品种与已上市的原有品种在安全性和有效性上基本一致。

接下来，我们来看一个案例分析，以帮助读者更好地理解新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求。

假设公司准备申请一种仿制药的注册。

这种仿制药是一种注射剂，主要用于治疗其中一种特定的癌症。

根据新版药品注册管理办法的要求，该公司需要提供相对生物等效性研究数据，来证明其与原研药在剂型和质量上基本一致。

为了完成相对生物等效性研究，该公司需要进行体内和体外两个方面的实验。

在体外实验中，研究人员可以比较仿制药和原研药在药物的物理化学性质、纯度、溶解度等方面的差异。

在体内实验中，需要进行动物实验来研究两种药物在药动学和药效学上的差异。

这些实验结果将被提交给药监部门作为技术评价的依据。

与此同时，假设该公司还准备申请一种改剂型品种的注册。

这种改剂型品种是一种口服片剂，主要用于治疗其中一种慢性疾病。

根据新版药品注册管理办法的要求，该公司需要提交相关的技术评价资料，并提供合理的技术评价依据。

具体来说，该公司需要提交药物化学研究报告，证明改剂型品种与已上市的原有品种在药物的化学成分上基本一致。

药品GMP 认证（原料药）检查评定标准1药品GMP 认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP 认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。

二、药品GMP 认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。

三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。

其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。

四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。

五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。

检查组应调查取证并详细记录。

六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP 认证。

（二）严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP 认证。

一、机构与人员*0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

1．有企业的组织机构图。

1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。

1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。

1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。

2．岗位职责。

2．1制定了各级领导的岗位职责。

2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。

2．3制定了各岗位的岗位职责。

2．4岗位职责的制定能体现GMP 的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。

0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。