探讨无菌原料药生产的无菌工艺验证

原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1　陈军丽2　丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄　050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄　050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄　050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。

⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。

当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。

在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。

API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。

无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。

影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。

为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。

无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。

Part 1、模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：•没有抑菌作用。

若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。

模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。

如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。

因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。

•模拟介质还应有较好的溶解度。

因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。

•模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。

•对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。

选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。

所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。

一般通过生长促进试验验证。

如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。

Part 2无菌工艺验证的相关要求验证前的准备生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。

标准制定
根据行业规范和公司标准，制定相应的评估标准 。
方法选择
选择合适的评估方法，如对比分析、趋势分析等 。
验证结论与建议
1 2
结论总结
根据验证数据和评估结果，得出结论并总结。
问题分析
分析存在的问题及其原因一步计划
明确下一步的计划和目标，持续改进生产工艺和 管理体系。
05
验证方案
记录验证的具体步骤和实施计划。
设备信息
列出在生产工艺验证过程中使用的全 部设备及其状态、参数等。
验证数据
详细记录每批产品的生产数据，包括 原料药产量、收率、质量检测数据等 。
异常情况
如有异常情况，需详细记录并分析原 因。
评估标准与方法
评估范围
确定评估的范围，如工艺参数、设备使用、原材 料质量等。
03
验证计划与实施方案
验证计划安排
确定验证范围
明确需要验证的无菌原料药品种 、规格、生产工艺及相应的设备
、设施等。
制定验证计划
根据产品特点、生产工艺流程、 设备设施运行状况以及历次验证 情况，制定详细的验证计划，包 括验证的目的、范围、时间、人
员、所需资源等。
确定验证标准
根据产品标准、药典等法规要求 ，结合企业实际，确定无菌原料 药生产工艺验证的标准及合格标
无菌原料药生产工艺验证方 案
汇报人： 日期:
目录
• 验证方案概述 • 生产工艺流程介绍 • 验证计划与实施方案 • 验证报告与评估 • 验证后续工作与安排 • 相关附件与参考文献
01
验证方案概述
验证目的
确保原料药生产工艺 的稳定和可靠性。
评估原料药生产工艺 在变更或设备改造后 的有效性。

无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证是指通过实验和观察，验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性的过程。

以下是一般的无菌原料药生产工艺验证流程，共分为三个阶段：设计验证、设备验证和过程验证。

设计验证阶段是验证无菌原料药生产工艺设计的合理性和科学性。

首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。

然后，根据工艺设计文档、工艺参数和标准操作程序，开展实验验证。

主要包括悬浮液制备、灭菌处理、过滤、密闭环境下无菌装瓶等工艺步骤的验证。

验证时需进行实验参数优化、灭菌效果验证、细菌培养实验等。

设备验证阶段是验证无菌原料药生产工艺所需设备的性能和操作的可行性。

首先，对所有设备进行全面检查，并确认其符合相关规范和标准。

然后，根据设定的工艺参数和操作要求，进行设备的试运行和操作验证。

验证内容包括设备的恒温、搅拌、压力、密闭性等性能的验证，以及设备操作过程中是否存在漏洞和问题等。

过程验证阶段是验证无菌原料药生产工艺在实际生产过程中的可行性和有效性。

首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。

然后，按照工艺参数和操作要求，进行批量生产和验证。

在过程验证中需要进行原辅料接纳、材料清洗和消毒、原料混合、中间检测等工艺步骤的验证。

同时，对中间检测结果进行统计和分析，确保生产工艺的合理性和稳定性。

综上所述，无菌原料药生产工艺验证是一个全面、复杂的过程。

通过设计验证、设备验证和过程验证三个阶段的实验和观察，可以验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性。

这有助于确保无菌原料药的质量和安全性，提高生产效率和经济效益。

无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。

也称之为无菌工艺。

将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。

典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。

灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。

这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。

无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。

验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。

1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。

验证前需做以下准备工作。

1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。

应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。

1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。

应制订公用工程的维护计划并按计划执行。

1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。

产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。

为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。

1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。

原料药工艺验证通则在原料药生产过程中，工艺验证是提供文件化的证据，证明用于原料药生产的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

本通则对ICH-Q7A中关于工艺验证的方法及工艺验证的执行进行了详细解析，包括工艺验证目的，针对不同情况的工艺验证方法，以及使用适当的风险管理工具进行工艺风险评估和相应工艺验证方案的实施。

1 工艺验证的目的工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施进行有机组合，可以持续地生产出符合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。

工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及检查结果进行合理设计并进行详细记录。

通过工艺验证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标准和质量特性。

同时，对中间体进行检测和成品检测，使工艺过程始终处在良好的控制之下。

2 工艺验证的分类工艺验证有三种类型，分为前验证、同步验证、回顾性验证。

其中，前验证是首选的验证方法。

2.1 前验证对于ICH-Q7A定义的所有原料药工艺，一般都采用前验证。

对一种原料药实施的工艺验证应该在商业销售之前完成。

2.2 同步验证特殊情况下，可以采用同步验证的方式进行产品的工艺验证，例如，所验证原料药产品生产批次较少或不经常生产，或是因为经过验证的生产工艺变更引起的工艺验证，可以采用同步验证方式。

在同步验证完成之前，如果有周密的监控和检验，原料药可以放行并用于制剂的生产，并且可以进行商业销售。

2.3 回顾性验证回顾性验证仅适用于已生产多年、工艺足够成熟的产品，产品的关键工艺参数和控制点也已完全确定，并且在产品生产过程中，相关的工艺、设备、原料、厂房设施均没有发生重大的变化。

回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息。

对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。

无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。

一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。

而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。

按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。

其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此畴。

无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。

部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。

基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。

本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证容。

最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。

最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。

无菌原料药生产中无菌工艺验证无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。

影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。

为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。

无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。

1模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：(1)没有抑菌作用。

若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。

模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。

如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。

因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。

(2)模拟介质还应有较好的溶解度。

因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。

(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。

(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。

选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。

所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。

一般通过生长促进试验验证。

如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。

科技 与创 新 ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ＆ Ｉ ｎ ｎ ｏ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
文章编号 ：２ ０ ９ ５ —６ ８ ３ ５（ ２ ０ １ ５ ）１ ９—０ １ ０ ４—０ ２
２ ０ １ ５年 第 １ ９期
无 菌原料药 生产 管理 中无菌工艺验证 的必要性及 方法研 究
吴 桐 ，高 峰 ，李 昊
（ 连 云港 润众制药有 限公 司 ，江苏 连云港 ２ ２ ２ ０ ０ ０）
摘 要 ：阐述 了无菌原料 药生产管理 中无 菌工艺验证 的必要性 ，并在此基础上 ，对无 菌原料 药生产 中无 菌工艺验证 的方 法进行 了论述 ，以期为无 菌原料药生产质量的提升提供参考和借鉴 。 关键词 ：无 菌原料 药；无 菌工 艺；微 生物 ；生物技术 中图分类号 ：Ｔ Ｑ４ ６ ０ 文献标识 码 ：Ａ Ｄ ＯＩ ：１ ０ ． １ ５ ９ １ ３ ０ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｋ ｊ ｙ ｃ ｘ ． ２ ０ １ ５ ． １ ９ ． １ ０ ４
２ 无 菌 工艺 验 证
性 ，或是在验证前介质受到污染 ， 则会对验证结果的可信性造成 影响。因此 ，在使用模拟介质前 ，必须进行灭菌处理 ，可选用的 方法为 射线灭菌 。②培养基 的选择和灭菌。通常情况下 ， 可根 据微生物选择培养基 。由于在无菌工艺验证过程 中并不清楚系统 内微 生物 的种类 ， 所 以，选择多种培养基进行无菌测试 的难度较 大 。因此 ， 可按照实际的生产工艺 和环境选择适用于绝大多数微 生物的培养基 。 实践证明 ， 在众多培养基中 ， 大豆酪蛋 白 消化物 的效果较好 ， 这是因为绝大部分无菌原料药的生产都需要与空气 接触 ， 感染厌氧菌的概率相对较小 ， 被感染的微生物 以需氧菌或 真菌为主 ， 因此 ，可将大豆酪蛋白消化物作为首选培养基 。 培养 基灭菌也可采用 射线灭菌 ，同时 ， 要在灭菌处理之后进行生长 促进试验。以大豆酪蛋白消化物培养基为例 ， 试验后培养基 内应 出现较为明显 的所接种微生物生长的证 方 法

保 持 措施提 出 了建议 。
【 键 词】 菌原料 药； 菌保 证 ； 制措 施 关 无 无 控 【 中图分 类号 ］ ９ ６ Ｒ ２ 【 文献 标识 码Ｉ Ｂ 【 章编 号１ ０ ６ １ ５ （ Ｏ Ｏ ０ —０ ７ —０ 文 １０ — ９ ９２ ｌ ）６ ２８ ２ ｌ 无菌 原料 药 生产 特点及 验 证 内容 １ １ 原 料药 生 产 特 点 ： 国 于 ２ ０ ． 我 ０ ４年 底 起 全 面 对 制 药 企 业 实 行 ＧＭＰ认证 制度 ， 目的在 于严 格 控 制药 品 制 作过 程 ， 确 保药 品的 质 量 。 以 根 据 ＧＭＰ认证 制 度 ， 原料 药 生 产特 点 如下 ：①原 料 药生 产 区域 通 常 分 为 两大 部分 ： 洁净 区 和非洁 净 区。而 生 产所 使用 的密 闭设 备 与 管道 则 可 置 于室 外 在 洁净 区 内通常 进行 生产 的精 制 、 干与 包 装 部分 。② 原 料 烘 药 在生 产过 程 中所产 生 的“ 废 ” 达 到 国家 徘 放 标准 。 ③在 原 料 药精 三 须 制、 干燥工 序 时 ， 若在 生产 过程 中使 用 有机 溶剂 或产 生 大量 有 害气 体 的 ， 需要 确保 净 化 问题 ， 同 时考 虑 防 爆 、 并 防毒 的 措 施 。④原 料 药 在 生 产过 程中， 母液 需 套用 和 回收时 ， 要对 其 套用 和 回收工 艺 进行 验 证 。同 时 ， 需 原料 的 生产 记录 应该 具有 可追 溯性 ， 并且 批生 产 记录 至少 从粗 品 的 精 制 工序 开 始 。 １ ２ 无菌 原料 药 生产 过 程验 证 ： 菌 原料 药 生 产过 程 验 证 是 为 了 ． 无 确保 该 生 产过 程 的 有效 性 以及 重 现性 ， 完 成厂 房 设施 、 在 设备 的鉴 定质 控 与计 量 部 门的 验证 后 ， 原 料 药 生产 线 所处 生 产环 境 、 对 工艺 制 备 的整 体或 局部 功能 、 质量 控 制方式 以及 工 艺条 件 的验证 。无 菌 原料 药 生 产过 程 的验证 内容 包 括 ： 空气 净 化 系统 、 艺 用 水 系统 、 产工 艺 及 其 变更 、 工 生 设备 清洗 、 主要 原辅 材 料变更 、 灭菌 设备 和无 菌过 滤 系统 。 ２ 无 菌原 料药 无菌 保 持控 制措施 ２ １ 无菌 控制 方法 种类 ： 菌原 料 药生 产 过程 中， 确 保 无 菌 ， ． 无 为 生 产工 艺 流程 通 常 有两 种 ， 一 是 灭菌 法 生 产流 程 ， 其 其二 是无 菌 法 生产 流 程 。①灭 菌法 生 产过 程 ： 原辅 料 一 半 成 品 一成 品 一灭 菌器 一无 菌成 品 。 其 中 ， 辅料 及 管道 、 原 器皿 与设 备等 在生 产过 程 中带 菌 ， 品经 高 温灭 菌 成 处理从 而 达到 无菌 目的 。此 方法 工艺 设 备简 单 ， 本较 低 廉 。但 药 品承 成 受高 温灭 菌消 毒后 ， 其药 效 会 受到 影 响 。② 无 菌法 生 产 过 程 ： 辅 料 一 原 药液 调配 一无 菌过 滤 一无 菌封装 一贮 存 出厂 。无 菌法 生 产过 程 中 ， 料 物 与辅 料 、 问体至 成 品 ， 中 各个 工序 环 节都采 用 无菌 处理 措施 ， 生产 线 上 各 的人 员及 设 备 ， 相 应有 一 套 完整 的 无菌 处 理 保持 措 施 ， 以确 保 产 品 都 用 无 菌 并 且要 配置 相应 洁净 级别 的空 气过 滤 系统 ， 用严 格 的 灭菌 消 毒 采 以及验 证 化验 制度 。设 备操 作精 细 、 格 ， 求人 员素 质较 高 ， 工 艺 成 严 要 但

无菌原料药生产工艺验证方案无菌原料药生产工艺验证方案一、前言无菌原料药在医药市场中扮演着重要的角色，但其生产过程中存在各种潜在的风险，如污染、交叉污染等，因此需要对生产工艺进行验证以确保产品质量和安全性。

本文将对无菌原料药生产工艺验证方案进行介绍。

二、无菌原料药生产工艺验证的意义无菌原料药的生产过程较为复杂，涉及到多项因素，如生产设备、人员操作以及环境等，因此需要对生产工艺进行验证，以确保产品的质量和安全性，从而减少潜在的风险。

无菌原料药生产工艺验证的意义在于：1. 确保产品质量和安全性通过对无菌原料药生产工艺进行验证，可以发现潜在的风险，及时采取措施消除影响，确保产品的质量和安全性。

2. 提高工艺稳定性和生产效率无菌原料药生产过程较为复杂，通过验证可以找到不稳定的因素，并对工艺进行优化，提高工艺的稳定性和生产效率，降低产品生产成本。

3. 符合监管要求无菌原料药生产涉及到严格的监管要求，验证工艺可以确保符合相关法规和标准，避免生产过程中遭受监管部门处罚。

三、从哪些方面进行无菌原料药生产工艺验证对于无菌原料药生产工艺的验证，需要从以下几个方面进行考虑：1. 生产设备验证生产设备在无菌原料药生产中需要经过多次清洁和消毒，因此需要对设备进行验证，验证设备是否符合生产要求，以及设备操作是否规范。

2. 环境验证生产环境直接影响产品的质量和安全性，因此需要对生产环境进行验证，确定环境是否符合无菌生产要求。

3. 工艺验证工艺验证是生产工艺中非常重要的一环，包括无菌操作、灭菌、过滤等工艺步骤，需要对每一步工艺进行验证，以确保工艺步骤的有效性及可靠性。

4. 人员操作验证生产人员的操作直接关系到产品质量和卫生安全，需要对人员进行培训，并进行人员操作验证，确定人员操作规范和能力是否符合生产要求。

四、无菌原料药生产工艺验证方案为了保证无菌原料药生产工艺验证的有效性和可靠性，需要制定相应的验证方案。

具体方案如下：1. 编制验证计划针对无菌原料药生产的每一个环节，制定相应的验证计划，明确需要验证的内容，时间节点和验证人员。

灌封为万级环境下的局部百 级
生物负荷、耐热性灭菌 釜中的温度控制
生物负荷（设置警戒线）灌封 区不得检出污染菌，过滤前后 滤膜的完整性检查
要求严格
更严格（操作方式、走动缓慢、 身体表面微生物的检测……）
27
无菌生产工艺工艺验证要点： 无菌工艺模拟或 培养基灌装验证
28
解读：PDA Technical Report N0.22
GMP附录1：无菌药品 第十条（二）： A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、 偶发事件及任何系统的损坏。
38
模拟的无菌工艺应该包含（1）：
（FDA的建议）
最长的无菌生产、操作时间 无菌生产中每次发生的干预事件 冷冻干燥 设备的无菌组装 人员数目和活动 无菌条件的转移 交接班变化、中断和衣物更换
以生物负荷（产品灭菌前微生物污染水 平）为基础的方法，用于生产过程中很少检 出芽孢，产品稳定性较差，只能适度灭菌的 产品。
15
过度杀灭法 Overkill process
适用于稳定性很好，能经受苛刻灭菌条 件的产品。
16
过度杀灭法 VS 残存概率法
17
灭菌抉择树：
能否121℃、15分钟湿热灭菌
19
灭菌工艺与生物负荷的关系：
灭菌工艺
灭菌前生物负荷控制级别
过度杀灭 F0≥12
残存概率 F0≥8
F0＜8
低。 不必每批监控污染菌
高。 应每批监控污染菌,尽量加入除 菌过滤器,应有原料微生物标准
很高。 必须采用除菌过滤器,每批监 控灭菌前污染菌(或过滤前污染菌),监 控每批灌装区的环境
无菌生产工艺类别
Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products

无菌原料药生产工艺验证方案无菌原料药生产工艺验证方案背景：随着现代医学的不断发展和人们对生命健康要求的不断提高，原料药的质量安全和生产效率愈发重要。

其中，无菌原料药的生产，也是一个至关重要的步骤。

它取决于良好的生产工艺及控制，以避免任何可能危及人类健康的原料药污染。

为了实现这个目标，需要制定一套全面系统的无菌原料药生产工艺验证方案。

工艺验证的定义：工艺验证是指准确地评估过程和/或工艺的效果，以确定其能否按照要求达到预定的规范要求。

验证有三个关键因素：工艺参数、生产批次和检测方法。

验证应该是全面的，包含风险评估和カシクス的质量保证。

唯有通过验证定期确认生产工艺的效果，才能保证原料药的质量安全。

方法：1. 确定无菌物质应用及处理方式，包括原料药、工艺助剂、洗涤剂、消毒剂、滤膜等，以及生产环境的条件和至关重要的时间表。

2. 设计生产批次流程图、工艺参数及质检记录。

3. 针对每个工艺步骤进行工艺参数评估，包括时间、温度、压力、PH值、滤膜与过滤设备的检查和更换等。

4. 确定检测方法及合理的检测项目，包括无菌检测、微生物评估、滑动培养等。

5. 验证实验需要参照实际生产情况，选择实际批次进行验证，并考虑到一些原料可能引发的不利因素，如原毒性、物化性质、不合格原料等。

6. 通过实验获得所需数据，包括过程控制数据，环境监测数据，质量评估数据等，并对数据进行分析和统计，以确保工艺参数的合理性及质检结果的准确性。

7. 对验证结果进行评估，并撰写详细的报告，以证明生产工艺有效且符合要求，确定验证结果及其可采取的控制措施。

风险评估：在进行工艺验证时，应该对潜在的危害进行评估，以进行基本的风险评估和控制措施的确定。

应该检查是否有所有基本的条件和控制措施都已经满足，以及验证是否可以定期方案。

建议：无菌原料药生产工艺验证是一个复杂的过程，并且环节也应该非常重视。

因此，建议以下几点：1. 制定合适的验证方案，并配合相关部门或顾问一起进行评估。

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。

灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿)目录1概述 (1)2制剂湿热灭菌工艺 (3)2.1湿热灭菌工艺的研究 (3)2.1。

1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3)2。

1。

2过度杀灭法的工艺研究 (4)2。

1.3残存概率法的工艺研究 (5)2.2湿热灭菌工艺的验证 (6)2。

2.1物理确认 (6)2。

2.2 生物学确认 (8)3制剂无菌生产工艺 (10)3.1无菌生产工艺的研究 (10)3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10)3。

1。

2 过滤除菌生产工艺的研究 (11)3。

2 无菌生产工艺的验证 (11)3.2。

1培养基模拟灌装试验 (12)3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14)4原料药无菌生产工艺 (17)4.1 无菌原料药生产工艺特点 (17)4.1。

1 溶媒结晶工艺 (18)4.1.2 冷冻干燥工艺 (18)4.2 无菌原料药工艺验证 (19)4.2。

1 验证批量 (19)4.2.2 最差条件 (19)1概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平,即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL）来表征.而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2)干热灭菌;3)辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。

按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺(aseptic processing)。

其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴.无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺.部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。

无菌原料药生产工艺验证方案一、引言二、验证目标1.验证生产工艺中的各个关键控制点，包括无菌操作室、设备清洁及消毒、生产操作流程等。

2.验证生产设备的性能和稳定性，确保其能够满足生产工艺的要求。

3.验证生产工艺中的无菌过程是否能够有效地控制细菌、霉菌和其他微生物的污染。

4.验证生产工艺中的工艺参数是否合理，并且能够在规定的条件下保持稳定。

三、验证方法1.实验设备的验证通过验证实验设备的性能和稳定性，可以确认其是否能够满足生产工艺的要求。

验证方法包括检查设备的设备清洁记录、设备操作记录、设备维护记录等。

2.空气采样验证通过在无菌操作室和生产过程中采集空气样品，进行细菌和霉菌的分析，以验证无菌操作室的洁净度。

同时，对取样点的选择、采样装置、采样时间和采样方法等进行论证和确定。

3.原料药的微生物限度测试原料药是无菌生产中的关键因素之一，因此，其微生物限度需要进行验证。

验证方法包括取样点选择、样品处理方法、菌落总数测定、大肠菌群测定、有害菌测定等。

4.清洁程序验证清洁程序是保证生产设备和无菌操作室的清洁和无菌的重要步骤。

验证方法包括可见的物理清洗和消毒剂的使用，以及有效地清除污染物和微生物的验证。

5.工艺参数验证工艺参数是生产工艺的关键控制点，其合理性和稳定性对生产工艺的有效性有着重要的影响。

验证方法包括参数的选择、参数的测定方法、参数的持续性和可重复性的验证等。

四、评价指标1.空气采样验证的评价指标包括细菌和霉菌的检出限、空气中微生物的菌落总数、厌氧菌等指标。

2.原料药的微生物限度测试的评价指标包括菌落总数、大肠菌群数、有害菌等。

3.清洁程序验证的评价指标包括设备的清洁程度、无菌状态的保持能力等。

4.工艺参数验证的评价指标包括参数的测量误差、参数的稳定性、参数的可重复性等。

五、总结通过以上的验证试验和评价指标，可以评估无菌原料药生产工艺的合理性和有效性。

通过验证工作，可以发现和改正潜在的问题和风险，以确保所生产的无菌原料药符合相关的质量和安全要求。