脓毒症-急性肾损伤

临床研究危重症脓毒症并发急性肾损伤进展至慢性肾脏病危险因素分析陈德珠，曾繁琨，钟建，张力摘要：目的探讨危重症脓毒症并发急性肾损伤（AKI）患者进展至慢性肾脏病（CKD）的危险因素。

方法纳入重症医学科收治的脓毒症并发AKI患者共134例，根据出院后3个月肾功能随访将患者分为进展至CKD组（CKD组）和未进展至CKD组（非CKD组），分析脓毒症并发AKI的临床特点，探讨脓毒症并发AKI进展至CKD的危险因素，采用受试者工作特征（ROC）曲线评估各危险因素对AKI进展至CKD的预测价值。

结果134例脓毒症并发AKI患者中40例（29.9%）进展至CKD。

和非CKD组（n=94）相比，CKD组患者序贯器官衰竭评分（SOFA评分）、血肌酐和乳酸水平较高，使用机械通气、肾脏替代治疗、AKI分级≥2级者比例较高，预估的肾小球滤过率（eGFR）、血清白蛋白水平较低（P＜0.05）。

血肌酐和乳酸水平升高、AKI分级≥2级、低白蛋白血症是脓毒症并发AKI进展至CKD的独立危险因素。

ROC曲线显示，血肌酐≥158.7μmol/L对于预测脓毒症并发AKI患者进展至CKD具有较高的特异度和敏感度（曲线下面积0.875，P＜0.001）。

结论严密监测血肌酐、乳酸、白蛋白水平和AKI分级，尽早纠正危险因素有助于改善ICU脓毒症并发AKI患者的预后。

关键词：脓毒症；急性肾损伤；慢性肾脏病；危险因素；肾脏预后中图分类号：R515.3，R692文献标志码：A DOI:10.11958/20202395Analysis of risk factors of sepsis-induced acute kidney injury progressing tochronic kidney diseaseCHEN De-zhu,ZENG Fan-kun,ZHONG Jian,ZHANG LiDepartment of Intensive Care Unit,Shunde Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine(Shunde District Hospital ofChinese Medicine of Foshan City),Foshan528300,ChinaAbstract:Objective To investigate the risk factors of sepsis-induced acute kidney injury(AKI)progressing to chronic kidney disease(CKD)in critically ill patients.Methods A total of134sepsis patients from intensive care unit of Shunde Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine were enrolled.According to the3-month follow-up of renal function after discharge,the patients were divided into progression to CKD group(CKD,n=40)and non-progression to CKD group(non-CKD,n=94).The clinical characteristics of patients with sepsis-induced AKI and the risk factors of progressing to CKD were analyzed.The working characteristic curve(ROC)of subjects was used to evaluate the predictive values of risk factor for sepsis-induced AKI progressing to CKD.Results There were40patients(29.9%of134patients)with sepsis-induced AKI progressed into pared with non-CKD group,there were a higher SOFA score,blood creatinine, lactate and higher proportion of mechanical ventilation,renal replacement therapy,AKI≥2grade,and lower level of eGFR and serum albumin in CKD group.The high serum levels of creatinine and lactic acid,AKI≥2and hypoalbuminemia were independent risk factors for progression of sepsis-induced AKI to CKD.ROC curve showed that the increased serum creatinine(≥158.7μmol/L)was important index with higher specificity and sensitivity for predicting the progression of sepsis-induced AKI to CKD(AUC was0.875,P＜0.001).Conclusion Close monitoring the related risk factors，such as serum creatinine,lactate,albumin levels and AKI grading，is conducive to improve the renal prognosis of patients with septic AKI in ICU.Key words：sepsis;acute renal injury;chronic kidney disease;risk factors;renal outcome作者单位：广州中医药大学顺德医院（佛山市顺德区中医院）重症医学科（邮编528300）作者简介：陈德珠（1980），男，硕士，主任医师，主要从事重症感染、器官功能障碍等危重症方面的临床研究。

综㊀㊀述㊀基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８１６７０４２５)作者简介:周文琛ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理学ꎬＥ－mail:150****1210＠１６３.ｃｏｍ通信作者:何朝勇ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:心血管药理ꎬTel:136****7442ꎬE －ｍａｉｌ:ｃｈａｏｙｏｎｇｈｅ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ细胞死亡在脓毒症引起的肾损伤中的作用周文琛ꎬ何朝勇(中国药科大学ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:脓毒症是一种由感染引起的全身炎症反应综合征ꎬ伴随着多个器官的急性损伤ꎮ脓毒症引起的急性肾损伤(ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎬＡＫＩ)是与脓毒症相关的最严重的并发症之一ꎬ并可能转化为慢性肾病(ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓ￣ｅａｓｅꎬＣＫＤ)ꎮ其病理生理学涉及多种细胞ꎬ包括肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞和巨噬细胞等ꎮ这些细胞死亡之间的联系与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ内质网应激㊁线粒体动力学失衡和氧化应激等都是细胞死亡的主要诱因ꎮ关键词:脓毒症ꎻ肾损伤ꎻ细胞死亡中图分类号:Ｒ３２９.２＋５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０１－００６０－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０１.０１２Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙＺＨＯＵＷｅｎｃｈｅｎꎬＨＥＣｈａｏｙｏｎｇ(ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｓｅｐｓｉｓｉｓａｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅｃａｕｓｅｄｂｙｉｎｆｅｃｔｉｏｎꎬａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙａｃｕｔｅｉｎｊｕｒｙｔｏｍｕｌｔｉｐｌｅｏｒｇａｎｓ.Ｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ(ＡＫＩ)ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｓｅｖｅｒｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｍａｙｔｕｒｎｉｎｔｏｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ(ＣＫＤ).Ｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｉｎｖｏｌｖｅｓａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｅｌｌｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｒｅｎａｌｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓꎬｔｕｂｕｌａｒｅｐｉ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ.Ｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｅｃｅｌｌｓａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｒｅｓｔｒｏｎｇｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｓｅｐｓｉｓ.Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓꎬｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｉｍｂａｌａｎｃｅａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｒｅｔｈｅｍａｉｎｃａｕｓｅｓｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＳｅｐｓｉｓꎻＫｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎻＣｅｌｌｄｅａｔｈ㊀㊀脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征ꎬ是一种以严重的全身炎症和多器官功能障碍为特征的复杂疾病ꎮ脓毒症是急性肾损伤(ＡＫＩ)最常见的病因ꎬ占病例的４０％以上[１]ꎬＡＫＩ的主要特征是血清肌酐升高或尿量减少ꎬ代表肾脏功能丧失ꎮ脓毒症引起的系统性炎症起始于固有免疫系统对病原相关分子模式(ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＰＡＭＰｓ)如革兰阴性菌外膜的主要结构成分脂多糖(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)的识别ꎮ之后通过Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓꎬＴＬＲｓ)等信号通路触发炎症反应ꎬ释放多种炎症介质ꎬ导致细胞损伤或死亡ꎬ进一步释放损伤相关分子模式(ｄａｍａｇｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰｓ)ꎬ引发持续的炎症反应ꎮ除了全身炎症外ꎬＤＡＭＰｓ和ＰＡＭＰｓ还能与肾脏近端小管中的受体相互作用ꎬ导致局部炎症反应ꎬ进而导致白细胞浸润和肾小管损伤ꎬ并伴有肾脏细胞死亡[２]ꎮ肾脏中多种细胞的损伤和死亡被认为是ＡＫＩ的促发因素[３]ꎬ而细胞的内质网应激㊁炎症反应和线粒体损伤等进一步促进ＡＫＩ向ＣＫＤ转变[４]ꎮ脓毒症引起肾损伤的机制极其复杂ꎬ且至今仍没有标准化和令人满意的治疗策略ꎮ１㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡肾小管和肾小球是肾脏的主要组成部分ꎬ主要由肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞㊁肾小球系膜细胞和肾间质成纤维细胞组成[５]ꎮ这些细胞在肾脏的功能维持中起着重要作用ꎬ同时其功能障碍或死亡与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ肾血管分布复杂ꎬ包括肾动脉㊁肾小球小动脉㊁肾小球毛细血管网㊁弓状动脉和肾毛细血管ꎮ肾血管内皮细胞覆盖在肾血管内部ꎬ通过对水㊁关键营养素和电解质的重新吸收ꎬ维持全身渗透性㊁酸碱平衡和细胞外液量的稳态ꎮ血浆中存在的内毒素㊁ＤＡＭＰｓ㊁炎性因子和活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎꎬＲＯＳ)等可导致血管内皮细胞功能障碍和死亡ꎬ内皮受损ꎬ受损的内皮屏障导致血管通透性增加㊁促凝血途径激活和多种促炎细胞因子如ＩＬ－１β㊁ＩＬ－６㊁ＴＮＦ－α的释放[６]ꎬ大量液体㊁内毒素和炎性因子渗入肾间质ꎬ损伤肾间质细胞ꎬ加重肾脏损伤ꎮ同时ꎬ浸润的炎性细胞和炎症因子攻击肾小管上皮细胞ꎬ肾小管的损伤阻碍肾小管内液体流动ꎬ使肾单位失去过滤功能ꎮ另外ꎬ肾小管上皮细胞既是炎症因子的主要靶点也是重要来源ꎬ损伤的肾小管上皮细胞释放一系列炎症因子和生长因子ꎬ导致巨噬细胞浸润ꎬ系膜细胞增殖ꎬ以及肾间质成纤维细胞增殖和表型转化ꎬ促进肾小球硬化[４]和肾间质纤维化[７]ꎮ而作为先天免疫核心的巨噬细胞同样在肾损伤中发挥重要作用ꎬ受损组织释放的ＰＡＭＰｓ或ＤＡＭＰｓ激活并促进巨噬细胞向促炎表型(Ｍ１)转化ꎬ促进炎性因子ꎬ趋化因子和ＲＯＳ的释放[８]ꎬ进一步影响上文提到的多种肾脏固有细胞ꎮ综上所述ꎬ肾脏中血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞㊁肾小球系膜细胞㊁肾间质成纤维细胞和巨噬细胞的损伤和功能障碍及其相互联系是脓毒症引起的ＡＫＩ发生的病理生理基础ꎬ也与ＡＫＩ转化为ＣＫＤ后肾结构与功能的进一步恶化密切相关ꎮ２㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡类型脓毒症引起的肾损伤涉及多种细胞死亡途径ꎬ这些途径的分子机制不同但相互关联(见图１)ꎬ细胞死亡形式大致可分为凋亡㊁坏死㊁焦亡和自噬等ꎬ不同死亡形式对于肾损伤的影响也有所不同ꎮ２.１㊀细胞凋亡㊀细胞凋亡途径是脓毒症诱导的肾损伤的重要分子机制之一ꎮ根据起始ｃａｓｐａｓｅ的不图１㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡途径同ꎬ哺乳细胞的凋亡可分为３种基本的途径ꎬ一种称为外在途径ꎬ由细胞表面的死亡受体如Ｆａｓ和肿瘤坏死因子受体家族(ＴＮＦＲ)引发ꎻ一种称为内在途径或线粒体途径ꎬ由细胞受到刺激后线粒体中凋亡相关因子如细胞色素Ｃ的释放引发ꎻ另一种是内质网应激所诱导的ＣＨＯＰ引发的凋亡ꎮ在死于感染性休克患者的肾脏活检样本的组织学检查中ꎬＴＵＮＥＬ染色显示在所有脓毒症样本的近端和远端小管中都发现了凋亡细胞[５]ꎮ在ＣＬＰ和ＬＰＳ诱导的脓毒症动物模型中ꎬ在肾小管细胞和血管内皮细胞中观察到了凋亡[９－１０]ꎮ而在ＬＰＳ处理的肾小管上皮细胞ＨＫ－２细胞中ꎬ肾小管细胞损伤标记物ＫＩＭ－１和ＮＧＡＬꎬｃａｓｐａｓｅ－３活性ꎬＴＵＮＥＬ阳性细胞均有所增加ꎬ同时与凋亡相关的ｐ５３㊁Ｂａｘ㊁Ｃ－ＰＡＲＰ蛋白表达增加[１１]ꎮ研究表明ꎬＬＰＳ刺激会导致ＴＮＦ－α和Ｆａｓ配体的水平上升ꎬ它们激活ＴＮＦＲ进而激活下游的ｃａｓｐａｓｅ－３[１２]ꎬ活化的ｃａｓｐａｓｅ－３移位进入细胞核ꎬ导致底物裂解㊁ＤＮＡ降解和蛋白质修饰ꎬ凋亡小体出现ꎮ同时ꎬ肾脏是最耗能的器官之一ꎬ富含线粒体ꎬ内毒素刺激也导致线粒体功能障碍和ＲＯＳ产生ꎬ过量ＲＯＳ会刺激ｐ５３和Ｂａｘ而诱导凋亡ꎬ同时Ｂａｘ可以促进线粒体跨膜电位的损失和细胞色素Ｃ向胞质的释放[１３]ꎬ触发凋亡的内源性途径[１４]ꎮ因此ꎬ凋亡信号通路与脓毒症引起的肾损伤密切相关ꎮ２.２㊀细胞焦亡㊀相比细胞凋亡ꎬ细胞焦亡会导致大量ＤＡＭＰｓ和促炎因子的释放以及炎症细胞的活化ꎬ从而加剧炎症反应和各种组织的损伤ꎮＰＡＭＰｓ如ＬＰＳ刺激会导致中枢炎症反应和炎症小体激活ꎬ包括ＮＯＤ样受体蛋白３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)㊁ｃａｓｐａｓｅ－１和凋亡相关斑点样蛋白(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＣＡＲＤꎬＡＳＣ)ꎬ进而促进促炎细胞因子ＩＬ－１β和ＩＬ－１８等的成熟ꎮ激活的ｃａｓｐａｓｅ－１切割ＧＳＤＭＤꎬＧＳＤ￣ＭＤ的Ｎ端序列结合到膜上并产生膜孔ꎬ导致细胞肿胀㊁膜破裂和细胞死亡ꎮ另外ꎬＬＰＳ也可直接激活人ｃａｓｐａｓｅ－４ꎬ５或小鼠ｃａｓｐａｓｅ－１１ꎬ进而裂解ＧＳＤＭＤꎬ而不依赖于ＮＬＰＲ３和ｃａｓｐａｓｅ－１的激活ꎬ且ｃａｓｐａｓｅ－１１激活诱导的细胞焦亡对小鼠的脓毒症休克至关重要[１５]ꎮ巨噬细胞和肾小管上皮细胞中的细胞焦亡在脓毒症相关ＡＫＩ的发病机制中起重要作用ꎮ研究表明ꎬＭ１型巨噬细胞释放的大量炎症介质是脓毒症时器官损害的重要原因之一[１６]ꎬ而通过抑制Ｍ１型巨噬细胞的ＴＮＦ－α/ＨＭＧＢ１信号通路可抑制ＬＰＳ诱导的焦亡并改善肾功能[１７]ꎮ条件性敲除小鼠单核/巨噬细胞㊁中性粒细胞和树突状细胞ｃａｓｐａｓｅ－１１后ꎬＧＳＤＭＤ㊁ＩＬ－１β和ＩＬ－１８的激活均有所减弱[１８]ꎮ在野生型小鼠肾小管上皮细胞中ꎬＬＰＳ处理后出现显著的细胞焦亡ꎬ伴随着ｃａｓｐａｓｅ－１１蛋白表达增加ꎬ而来源于ｃａｓｐａｓｅ－１１敲除小鼠的肾小管上皮细胞中焦亡细胞显著减少ꎮ同时ꎬＬＰＳ诱导的野生型小鼠肾脏损伤严重ꎬ其特征为肾小管变性和扩张ꎬ失去刷状缘ꎮ而ｃａｓｐａｓｅ－１１敲除小鼠中观察到的ＬＰＳ诱导的肾损伤程度显著降低[１９]ꎮＣａｓｐａｓｅ－１抑制剂的使用也减少了ＮＬＲＰ１炎症小体的表达和肾小管上皮细胞的焦亡ꎬ并改善ＣＬＰ诱导的小鼠ＡＫＩ[２０]ꎮ另外ꎬ研究表明Ｒｈｏ相关卷曲螺旋蛋白激酶１(Ｒｈｏａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ１ꎬＲＯＣＫ１)可能通过ＴＬＲ２介导的内质网应激/细胞焦亡轴调节脓毒症诱导的ＡＫＩ[２１]ꎮＲＯＣＫ１在ＣＬＰ诱导的小鼠肾脏和ＬＰＳ处理的ＨＫ－２细胞中表达显著上升ꎬ而敲低ＲＯＣＫ１显著降低ＬＰＳ诱导的ＨＫ－２细胞焦亡ꎮ这些结果表明肾脏细胞焦亡可能是脓毒症引起肾损伤的主要机制之一ꎮ２.３㊀细胞坏死㊀细胞坏死是严重的病理性因素诱发的病理性细胞死亡ꎮ受体相互作用蛋白激酶１(ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ꎬＲＩＰＫ１)通过激酶依赖性和非依赖性功能调节细胞死亡和炎症ꎬ可作用于ＲＩＰＫ３和混合谱系激酶结构域样蛋白(ｍｉｘｅｄ－ｌｉｎｅａｇｅｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎꎬＭＬＫＬ)[２２]ꎬＭＬＫＬ是细胞坏死的下游效应器ꎬＲＩＰＫ３介导其磷酸化[２３]ꎬｐ－ＭＬＫＬ形成寡聚体并转运至细胞质膜ꎬ导致细胞膜通透性增加ꎬ细胞肿胀ꎬ最终细胞裂解并释放出内含物ꎬ引起炎症反应[２４]ꎮ在ＬＰＳ诱导的脓毒血症小鼠模型中ꎬＲＩＰＫ１突变提高了小鼠的存活率ꎬ且ＲＩＰＫ１突变小鼠的原代巨噬细胞受到ＬＰＳ刺激后的坏死减少[２５]ꎮ在ＣＬＰ小鼠模型中肾脏ｐ－ＲＩＰＫ３和ｐ－ＭＬＫＬ水平显著升高ꎬ而ＲＩＰＫ３敲除减缓了肾小管的损伤ꎬ同时在ＨＫ－２细胞中ꎬ使用ＲＩＰＫ３抑制剂进行前处理或敲除ＲＩＰＫ３均改善了ＬＰＳ诱导的线粒体功能障碍[２６]ꎮ另外ꎬ在肾缺血/再灌注小鼠模型中ꎬ使用ＲＩＰＫ１抑制剂Ｎｅｃ－１减少肾小管细胞坏死并改善了肾损伤[２７]ꎮ另外ꎬＲＩＰＫ３介导的坏死和ＧＳＤＭＤ介导的焦亡在脓毒症中ꎬ协同促进巨噬细胞和内皮细胞中的炎症和组织因子释放ꎬ从而导致组织损伤[２８]ꎮ２.４㊀细胞自噬㊀与其他形式的细胞死亡不同ꎬ细胞自噬可能改善脓毒症引起的肾损伤ꎮ在饥饿㊁缺氧㊁压力等应激条件下ꎬ细胞通过ＰＩ３Ｋ㊁ＰＴＥＮ㊁Ａｋｔ和ｍＴＯＲ等关键分子调控自噬[２９]ꎬｐ５３也可通过负调控ｍＴＯＲ促进自噬ꎮ细胞内的病原体㊁受损的蛋白质和功能失调的细胞器被包裹在自噬体中ꎬ并在溶酶体中被清除ꎬ因此自噬被认为是维持细胞内稳态和应激反应的必要因素[３０]ꎮ自噬的过程主要包括自噬体的形成㊁溶酶体与自噬体融合形成自噬溶酶体以及自噬溶酶体中底物的降解ꎮ研究表明ꎬ与自噬密切相关的ＳＩＲＴ６和ＬＣ３Ｂ－ＩＩ/ＬＣ３Ｂ－Ｉ的表达水平在ＬＰＳ处理后的小鼠肾脏中显著增加ꎬ表明在脓毒症引起的肾损伤中细胞自噬的存在ꎮ而在ＨＫ－２细胞中过表达ＳＩＲＴ６降低了ＬＰＳ诱导的ＴＮＦ－α和ＩＬ－６的表达ꎬ并减少了细胞凋亡[３１]ꎮ另外ꎬα２－肾上腺素受体激动剂右美托咪定(ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅꎬＤＥＸ)可通过α２－ＡＭＰＫ－ｍＴＯＲ信号通路增强自噬ꎬ抑制ＮＬＲＰ３炎症小体的激活以及ＩＬ－１β和ＩＬ－１８的表达ꎬ进而缓解ＬＰＳ诱导的ＡＫＩꎬ而自噬抑制剂３－ＭＡ减弱了ＤＥＸ的作用[３２]ꎮ在ＣＬＰ大鼠模型ＤＥＸ中同样抑制了炎症因子的上调ꎬ改善肾损伤[３３]ꎮ另外ꎬ受损的线粒体可以通过被称为线粒体自噬的选择性自噬作用降解ꎬ通过被吞噬到自噬体中进行降解来促进受损线粒体的更新ꎮ由ＰＩＮＫ１－Ｐａｒｋｉｎ途径介导的线粒体自噬可清除线粒体ＲＯＳ并阻止随后的ＮＬＲＰ３炎症小体的活化ꎬ进而减少肾小管上皮细胞死亡和组织损伤[３４]ꎮ这些研究表明ꎬ自噬可以通过抑制细胞凋亡和焦亡来减缓脓毒症引起的肾损伤ꎮ３㊀脓毒症中的肾脏细胞死亡机制在脓毒症引起的肾损伤中ꎬ内质网应激㊁线粒体动力学失衡㊁氧化应激和线粒体功能障碍都参与对细胞死亡的调节ꎮ深入理解脓毒症引起的肾损伤中细胞死亡机制可以促进有效治疗和预防方法的发展ꎮ３.１㊀内质网应激㊀在一些异常损伤因素的影响下ꎬ内质网不能正常转运蛋白质ꎬ导致未折叠蛋白的积累和内质网应激ꎬ引发未折叠蛋白反应(ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅａｃｔｉｏｎꎬＵＰＲ)以维持细胞稳态ꎮ肌醇需求酶１㊁ＰＫＲ样内质网激酶(ＰＫＲ－ｌｉｋｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅ￣ｔｉｃｕｌｕｍｋｉｎａｓｅꎬＰＥＲＫ)和激活转录因子６(ａｃｔｉｖａｔｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ６ꎬＡＴＦ６)３种跨膜蛋白在内质网应激时被激活并激活下游的ＡＴＦ４㊁Ｃ/ＥＢＰ同源蛋白(Ｃ/ＥＢＰｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＨＯＰ)和葡萄糖调节蛋白７８(ｇｌｕｃｏｓｅ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ７８ꎬＧＲＰ７８)等ꎬ加速ＵＰＲ[３５]ꎮ但过度的内质网应激会导致ＣＨＯＰ介导的细胞凋亡[３６]等ꎮ在脓毒症诱导的ＡＫＩ过程中ꎬ内质网应激同样起着重要作用[３７]ꎮ在ＬＰＳ处理的ＨＫ－２细胞中ꎬ内质网应激的重要标记物ＡＴＦ４ꎬＣＨＯＰ和ｐ－ｅＩＦ２α水平显著上调ꎬ使用黄酮类药物松属素(ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎꎬＰＩＮＯ)显著改善了ＬＰＳ引起的内质网应激并减少了细胞凋亡和炎症因子的产生ꎬ而在内质网应激激动剂衣霉素的作用下ꎬＰＩＮＯ的保护作用被减弱[３８]ꎮ在ＣＬＰ小鼠模型中ꎬ含甲烷的盐水溶液可通过抑制内质网应激相关的ＧＲＰ７８/ＡＴＦ４/ＣＨＯＰ/ｃａｓｐａｓｅ－１２凋亡信号通路ꎬ发挥其抗炎㊁抗氧化和抗凋亡作用ꎬ改善脓毒症诱导的ＡＫＩ[３５]ꎮ而在肾小管上皮细胞中敲低ＧＲＰ７８抑制了ＣＨＯＰ和ｃａｓｐａｓｅ－１２的激活ꎬ减少了ＬＰＳ诱导的细胞凋亡[３９]ꎮ另外ꎬ使用牛磺酸脱氧酸盐抑制内质网应激ꎬ降低了对乙酰氨基酚诱导的肝细胞ＩＬ－１β的分泌和活性ｃａｓｐａｓｅ－１的产生ꎬ减少了细胞死亡ꎬ表明细胞焦亡也与内质网应激显著相关[４０]ꎮ另有研究表明ꎬＲＯＣＫ１在调节细胞焦亡㊁炎症和内质网应激中起着至关重要的作用[４１]ꎬ在ＨＫ－２细胞中ꎬＲＯＣＫ１敲除可抑制ＬＰＳ诱导的ＴＬＲ２㊁ＣＨＯＰ和ＧＲＰ７８蛋白水平ꎬ同时ＨＫ－２细胞焦亡率下降ꎬ使用ＴＬＲ２激动剂ＰＡＭ３ＣＳＫ４则减弱了这种抑制作用ꎮ在ＣＬＰ小鼠模型中ＲＯＣＫ１敲除同样了减轻了小鼠肾组织细胞的内质网应激和细胞焦亡ꎬ同时改善了肾功能ꎬ提高小鼠的存活率[２１]ꎮ这些结果表明ＲＯＣＫ１通过ＴＬＲ２介导的内质网应激调节细胞焦亡进而改善了脓毒症诱导的肾损伤ꎮ３.２㊀线粒体动力学失衡㊀线粒体是一类高度动态的细胞器ꎮ在生理条件下ꎬ线粒体的分裂和融合是一个持续进行的过程ꎬ在线粒体质量控制和细胞能量代谢中起着关键作用ꎬ融合通过将部分受损的线粒体内容物作为一种补充形式进行混合来帮助缓解压力ꎻ分裂产生新的线粒体ꎬ同时将线粒体受损的部分与正常部分分开[４２]ꎮ在哺乳动物细胞中ꎬ线粒体融合涉及线粒体融合蛋白１㊁线粒体融合蛋白２和ＯＰＡ１ꎬ分裂则依赖于动力蛋白相关蛋白１(ｄｙｎａｍｉｎ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＤｒｐ１)㊁线粒体分裂蛋白１(ｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＦｉｓ１)等ꎮ在应激条件下ꎬ细胞可能出现线粒体动力学失衡ꎬ在脓毒症引起的ＡＫＩ中表现为线粒体分裂增加而融合减少ꎬ进而造成一系列负面影响ꎮ在ＣＬＰ诱导的ＡＫＩ小鼠模型中ꎬ肾脏线粒体生物合成和融合受到抑制ꎬ而裂变增加ꎬ其特征是过氧化物酶体增殖激活受体辅激活因子－１α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１αꎬＰＧＣ－１α)和ＯＰＡ１水平降低ꎬＤｒｐ１水平升高ꎬ同时晚期ＣＬＰ小鼠肾脏中的线粒体自噬功能受损ꎬ表现为ＣＯＸＩＶ和ＬＣ３的共定位减少ꎬ进一步导致了受损线粒体的积累㊁氧化应激和细胞死亡[４３]ꎮ在肾脏缺血/再灌注和顺铂诱导的肾毒性实验模型中ꎬＤＲＰ１在肾小管细胞损伤早期易位至线粒体ꎬ随后发生线粒体断裂㊁Ｂａｘ/Ｂａｋ激活㊁细胞色素Ｃ释放以及ｃａｓｐａｓｅ酶的激活ꎬ进而引起细胞凋亡ꎬ使用Ｄｒｐ１药物抑制剂ｍｄｉｖｉ－１减少了肾小管细胞的凋亡ꎬ改善小鼠的肾损伤[４４]ꎮ而在ＬＰＳ诱导的脓毒症小鼠模型中ꎬｍｄｉｖｉ－１下调了ＮＬＲＰ３炎症小体相关蛋白表达ꎬ改善线粒体功能并减轻了肾小管上皮细胞的焦亡[４５]ꎮ３.３㊀氧化应激和线粒体功能障碍㊀普遍认为ꎬ急性和慢性肾脏疾病的发展可能均主要归因于控制氧化应激的分子机制失衡[４６]ꎬ而超氧阴离子介导的肾小管损伤可能是ＡＫＩ进展的重要因素[４７]ꎮ正常情况下ꎬ通过糖酵解和脂肪酸的β－氧化进行的葡萄糖代谢是肾脏的主要能量来源ꎬ近端小管细胞主要将脂肪酸作为量来源ꎬ产生ＡＴＰ的主要机制是有氧呼吸[４８]ꎮ而在脓毒症和缺氧状态下ꎬ近端小管细胞通过将丙酮酸转化为乳酸这种效率更低的机制产生ＡＴＰꎬ同时三羧酸循环被阻断ꎬ这种代谢变化是由ＡＫＴ/ｍＴＯＲＣ１/ＨＩＦ－１α信号通路介导的[４９]ꎮ糖酵解的增加会产生大量丙酮酸ꎬ丙酮酸在线粒体内积聚并形成琥珀酸ꎬ而当组织重新供氧时ꎬ琥珀酸被迅速氧化ꎬ大量超氧阴离子产生[３]ꎮ在正常条件下ꎬ超氧阴离子可被超氧化物歧化酶(ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓ￣ｍｕｔａｓｅꎬＳＯＤ)转化为Ｈ２Ｏ２ꎬ随后被过氧化氢酶(ｃａｔ￣ａｌａｓｅꎬＣＡＴ)分解为Ｈ２Ｏꎬ但在脓毒症状态下ꎬ肾组织ＳＯＤ和ＣＡＴ水平显著降低ꎬＲＯＳ水平显著增加ꎬ这通常是由酶诱导的ＲＯＳ产生和抗氧化剂消耗的结果[５０]ꎮ过量的ＲＯＳ导致氧化应激并进一步引起线粒体功能障碍ꎬ影响细胞的凋亡和焦亡等ꎮＲＯＳ可激活ｐ５３ꎬ抑制ＢＣＬ－２ꎬ进一步激活ＢＡＸ复合物并在线粒体形成膜孔而诱导凋亡[５１]ꎮ同时ＲＯＳ㊁受损的线粒体膜脂和氧化形式的ｍｔＤＮＡ均是ＮＬＲＰ３的活化配体ꎬ会诱导ＮＬＲＰ３的激活进而促进细胞凋亡和焦亡[３４]ꎮ在许多与肾脏中ＲＯＳ生成有关的酶系统中ꎬ烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅ￣ｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅｏｘｉｄａｓｅꎬＮＯＸ)似乎是最重要的贡献者ꎬ通过消耗ＮＡＤＰＨ产生超氧阴离子和ＲＯＳ[５２]ꎮ在小鼠肺内皮细胞中ꎬ脓毒症导致ＮＯＸ１㊁ＮＯＸ２和ＮＯＸ４显著上调ꎬ使用ｓｉＲＮＡ干扰ＮＯＸ１和ＮＯＸ４能显著减少ＲＯＳ的产生ꎬ且ＮＯＸ４干扰降低了ＣＬＰ诱导的脓毒症小鼠的死亡率[５３]ꎮ而在ＬＰＳ或顺铂刺激的肾小管上皮细胞中ꎬＮＯＸ的亚单位ｐ４７ｐｈｏｘ㊁ｐ２２ｐｈｏｘ和ＮＯＸ４表达上调ꎬ且ｐ４７ｐｈｏｘ的膜转位和ＲＯＳ的产生明显增加[１１]ꎮ另外ꎬ在ＣＬＰ诱导的ＡＫＩ模型中ꎬＲＩＰＫ３在肾小管上皮细胞中表达增加且促进肾小管损伤ꎮ同时ꎬＲＩＰＫ３增强了ＮＯＸ４的表达并促进ＮＯＸ４向线粒体转运ꎬ进而促进氧化应激和线粒体功能障碍ꎬ而ＲＩＰＫ３和ＮＯＸ４敲除均显著改善了小鼠肾小管损伤[２６]ꎮ这些结果均表明了氧化应激和线粒体功能障碍在脓毒症诱导的肾损伤中的重要作用ꎮ４㊀总结与展望脓毒症引起的肾损伤是一个非常复杂的过程ꎬ涉及肾血管内皮细胞㊁肾小管上皮细胞和巨噬细胞等多种细胞的参与ꎮ其中ꎬ肾血管内皮细胞功能障碍和死亡导致内皮受损ꎬ肾微循环障碍ꎬ炎性因子渗入肾间质ꎻ肾小管上皮细胞死亡导致肾小管的结构和功能异常ꎻ巨噬细胞的焦亡和坏死可全身或局部放大炎症反应ꎬ这些都是脓毒症引起的肾损伤的病理生理基础ꎮ而内质网应激㊁线粒体动力学失衡和氧化应激等被认为是细胞死亡的主要诱因ꎮ相信通过针对肾脏细胞死亡探索有效的治疗靶点并开发有效的治疗药物ꎬ有望改善脓毒症引起的肾损伤并降低脓毒症的死亡率ꎮ参考文献:[１]㊀ＺＨＯＮＧＸꎬＨＥＪꎬＺＨＡＮＧＸꎬｅｔａｌ.ＵＣＰ２ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｂｙｄｅｃｒｅａｓｉｎｇＲＯＳｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１９(１１５):１０８９１４. [２]ＨＵＭＭＥＫＥ－ＯＰＰＥＲＳＦꎬＨＥＭＥＬＡＡＲＰꎬＰＩＣＫＫＥＲＳＰ.ＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＤｒｕｇｓｔｏＴａｒｇｅｔＲｅｎａｌＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＳｅｐｓｉｓ:ＡｌｋａｌｉｎｅＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９(１０):９１９.[３]ＬＩＣꎬＷＡＮＧＷꎬＸＩＥＳＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＣｅｌｌＤｅａｔｈｏｆＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓꎬａｎｄＴｕｂｕｌａｒＥｐ￣ｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓｉｎＳｅｐｓｉｓ－ＡＫＩ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｅｄ(Ｌａｕｓａｎｎｅ)ꎬ２０２１(８):７９６７２４.[４]ＬＩＡＮＧＹꎬＬＩＡＮＧＬꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＩＲＥ１/ＪＮＫｐａｔｈｗａｙｉｎＨＫ－２ｃｅｌｌｓｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｈｙｐｏｘｉａ－ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌ￣ｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ２４(２２):１３４０８－１３４２０.[５]ＬＥＲＯＬＬＥＮꎬＮＯＣＨＹＤꎬＧＵＥＲＯＴＥꎬｅｔａｌ.Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ:ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｌｅｕｋｏｃｙｔｉｃｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１０ꎬ３６(３):４７１－４７８.[６]ＣＨＥＮＧＫＴꎬＸＩＯＮＧＳꎬＹＥＺꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｐａｓｅ－１１－ｍｅｄｉａｔｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓｕｎｄｅｒｌｉｅｓｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１７ꎬ１２７(１１):４１２４－４１３５.[７]ＶＥＮＫＡＴＡＣＨＡＬＡＭＭＡꎬＷＥＩＮＢＥＲＧＪＭꎬＫＲＩＺＷꎬｅｔａｌ.ＦａｉｌｅｄＴｕｂｕｌｅＲｅｃｏｖｅｒｙꎬＡＫＩ－ＣＫＤＴｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２６(８):１７６５－１７７６.[８]ＫＡＲＡＫＩＫＥＥꎬＧＩＡＭＡＲＥＬＬＯＳ－ＢＯＵＲＢＯＵＬＩＳＥＪ.ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ＬｉｋｅＳｙｎｄｒｏｍｅ:ＡＤｉｓｔｉｎｃｔＥｎｔｉｔｙＬｅａｄｉｎｇｔｏＥａｒｌｙＤｅａｔｈｉｎＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):５５.[９]ＣＯＮＤＯＲＪＭꎬＲＯＤＲＩＧＵＥＳＣＥꎬＳＯＵＳＡＭＯＲＥＩＲＡＲꎬｅｔａｌ.ＴｒｅａｔｍｅｎｔＷｉｔｈＨｕｍａｎＷｈａｒｔｏｎᶄｓＪｅｌｌｙ－ＤｅｒｉｖｅｄＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＳｔｅｍＣｅｌｌｓＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＳｅｐｓｉｓ－ＩｎｄｕｃｅｄＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙꎬＬｉｖｅｒＩｎｊｕｒｙꎬａｎｄＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０１６ꎬ５(８):１０４８－１０５７. [１０]ＨＵＡＮＧＧꎬＢＡＯＪꎬＳＨＡＯＸꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｐａｎｎｅｘｉｎ－１ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａｄｅｃｒｅａｓｉｎｇＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｃｅｌｌａｐ￣ｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０２０(２５４):１１７７９１.[１１]ＬＵＱＢꎬＤＵＱꎬＷＡＮＧＨＰꎬｅｔａｌ.Ｓａｌｕｓｉｎ－ｂｅｔａｍｅｄｉａｔｅｓｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＰＫＣ/ＲＯＳｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０２０(３０):１０１４１１.[１２]ＢＡＮＮＥＲＭＡＮＤＤꎬＧＯＬＤＢＬＵＭＳＥ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂａｃｔｅｒｉａｌｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２００３ꎬ２８４(６):Ｌ８９９－Ｌ９１４.[１３]ＱＵＯＩＬＩＮＣꎬＭＯＵＩＴＨＹＳ－ＭＩＣＫＡＬＡＤＡꎬＬＥＣＡＲＴＳꎬｅｔａｌ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｃｈａｉｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎａｎｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌｏｆｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１４ꎬ１８３７(１０):１７９０－１８００.[１４]ＮＥＺＩＣＬꎬＳＫＲＢＩＣＲꎬＡＭＩＤＺＩＣＬꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＥｆｆｅｃｔｓｏｆＳｉｍｖａｓｔａｔｉｎｏｎＥｎｄｏｔｏｘｉｎ－ＩｎｄｕｃｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＴｕｂｕｌａｒＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓᶄＳｕｒｖｉｖａｌａｎｄＨｉｎｄｅｒｉｎｇＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣ－ＭｅｄｉａｔｅｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(１９):７２３６.[１５]ＳＨＩＪꎬＺＨＡＯＹꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃａｓｐａｓｅｓａｒｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＬＰＳ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１４ꎬ５１４(７５２１):１８７－１９２.[１６]ＣＨＯＵＨＬꎬＨＡＮＳＴꎬＹＥＨＣＦꎬｅｔａｌ.Ｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅｉｓｍｏｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｂａｃｔｅｒｅｍｉａｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｕｓｐｅｃｔｅｄｓｅｐｓｉｓｉｎｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅ￣ｐａｒｔｍｅｎｔｓ[Ｊ].Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２０１６ꎬ９５(４９):ｅ５６３４.[１７]ＷＡＮＧＹꎬＺＨＡＮＧＨꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.ＴＮＦ－ａｌｐｈａ/ＨＭＧＢ１ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｐｙｒｏｐ￣ｔｏｓｉｓｄｕｒｉｎｇｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅａｎｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆꎬ２０２０ꎬ５３(６):ｅ１２８２９.[１８]ＫＵＭＡＲＩＰꎬＲＵＳＳＯＡＪꎬＷＲＩＧＨＴＳＳꎬｅｔａｌ.Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌｃｅｌｌ－ｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｃａｓｐａｓｅ－１１ｉｎＬＰＳｓｈｏｃｋａｎｄａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０２１ꎬ３５(３):１０９０１２.[１９]ＹＥＺꎬＺＨＡＮＧＬꎬＬＩＲꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｐａｓｅ－１１ＭｅｄｉａｔｅｓＰｙｒｏｐ￣ｔｏｓｉｓｏｆＴｕｂｕｌａｒＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓａｎｄＳｅｐｔｉｃＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓＲｅｓꎬ２０１９ꎬ４４(４):４６５－４７８.[２０]ＹＡＮＧＭꎬＦＡＮＧＪＴꎬＺＨＡＮＧＮＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｓｐａｓｅ－１－Ｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒＡＣ－ＹＶＡＤ－ＣＭＫＩｎｈｉｂｉｔｓＰｙｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄＡｍｅｌｉｏ￣ｒａｔｅｓＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙｉｎａＭｏｄｅｌｏｆＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０２１(２０２１):６６３６６２１.[２１]ＷＡＮＧＱＬꎬＸＩＮＧＷꎬＹＵＣꎬｅｔａｌ.ＲＯＣＫ１ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａＴＬＲ２－ｍｅｄｉａｔｅｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ/ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓａｘｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２０２１(１３８):９９－１０９.[２２]ＬＩＮＪꎬＫＵＭＡＲＩＳꎬＫＩＭＣꎬｅｔａｌ.ＲＩＰＫ１ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｓＺＢＰ１－ｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５４０(７６３１):１２４－１２８.[２３]ＢＥＬＡＶＧＥＮＩＡꎬＭＥＹＥＲＣꎬＳＴＵＭＰＦＪꎬｅｔａｌ.ＦｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄＮｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｈｅＫｉｄｎｅｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０２０ꎬ２７(４):４４８－４６２.[２４]ＣＯＮＯＳＳＡꎬＣＨＥＮＫＷꎬＤＥＮＡＲＤＯＤꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖｅＭＬＫＬｔｒｉｇｇｅｒｓｔｈｅＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎａｃｅｌｌ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｍａｎｎｅｒ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１７ꎬ１１４(６):Ｅ９６１－Ｅ９６９.[２５]ＳＨＵＴＩＮＯＳＫＩＢꎬＡＬＴＵＲＫＩＮＡꎬＲＩＪＡＬＤꎬｅｔａｌ.Ｋ４５ＡｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＲＩＰＫ１Ｒｅｓｕｌｔｓｉｎｐｏｏｒｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓꎬｗｈｉｃｈｉｍｐａｃｔｓｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒꎬ２０１６ꎬ２３(１０):１６２８－１６３７.[２６]ＳＵＲＥＳＨＢＡＢＵＡꎬＰＡＴＩＮＯＥꎬＭＡＫＣꎬｅｔａｌ.ＲＩＰＫ３ｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＣＩＩｎｓｉｇｈｔꎬ２０１８ꎬ３(１１):ｅ９８４１１.[２７]ＬＩＮＫＥＲＭＡＮＮＡꎬＢＲＡＳＥＮＪＨꎬＨＩＭＭＥＲＫＵＳＮꎬｅｔａｌ.Ｒｉｐ１(ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１)ｍｅｄｉａｔｅｓｎｅｃ￣ｒｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１２ꎬ８１(８):７５１－７６１.[２８]ＣＨＥＮＨꎬＬＩＹꎬＷＵＪꎬｅｔａｌ.ＲＩＰＫ３ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｅｓｗｉｔｈＧＳ￣ＤＭＤｔｏｄｒｉｖｅｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙｉｎｌｅｔｈａｌｐｏｌｙｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬ２０２０ꎬ２７(９):２５６８－２５８５. [２９]ＡＬＥＲＳＳꎬＬＯＦＦＬＥＲＡＳꎬＷＥＳＳＥＬＢＯＲＧＳꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＡＭＰＫ－ｍＴＯＲ－Ｕｌｋ１/２ｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ:ｃｒｏｓｓｔａｌｋꎬｓｈｏｒｔｃｕｔｓꎬａｎｄｆｅｅｄｂａｃｋｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１２ꎬ３２(１):２－１１.[３０]ＬＥＮＯＩＲＯꎬＴＨＡＲＡＵＸＰ－ＬꎬＨＵＢＥＲＴＢ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｇｉｎｇ:ｌｅｓｓｏｎｓｆｒｏｍｒｏｄｅｎｔｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬ２０１６ꎬ９０(５):９５０－９６４.[３１]ＺＨＡＮＧＹꎬＷＡＮＧＬꎬＭＥＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｓｉｒｔｕｉｎ６ｏｖｅｒｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｌｉｅｖｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｙｃｌｅꎬ２０１９ꎬ１８(４):４２５－４３６.[３２]ＹＡＮＧＴꎬＦＥＮＧＸꎬＺＨＡＯＹꎬｅｔａｌ.ＤｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅＥｎ￣ｈａｎｃｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａａｌｐｈａ２－ＡＲ/ＡＭＰＫ/ｍＴＯＲＰａｔｈｗａｙｔｏＩｎｈｉｂｉｔｔｈｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｎｄＳｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙＡｌｌｅｖｉａｔｅｓＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ＩｎｄｕｃｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２０(１１):７９０.[３３]ＱＩＵＲꎬＹＡＯＷꎬＪＩＨꎬｅｔａｌ.Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅｒｅｓｔｏｒｅｓｓｅｐｔｉｃｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｖｉａｐｒｏｍｏｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎａｒａｔｓｅｐｓｉｓｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１８(２０４):１－８. [３４]ＬＩＮＱꎬＬＩＳꎬＪＩＡＮＧＮꎬｅｔａｌ.ＰＩＮＫ１－ｐａｒｋｉｎｐａｔｈｗａｙｏｆｍｉｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｃｏｎｔｒａｓｔ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｖｉａｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＲＯＳａｎｄＮＬＲＰ３ｉｎ￣ｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１９(２６):１０１２５４.[３５]ＪＩＡＹꎬＬＩＺꎬＦＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈａｎｅ－ＲｉｃｈＳａｌｉｎｅＡｍｅｌｉｏ￣ｒａｔｅｓＳｅｐｓｉｓ－ＩｎｄｕｃｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈＡｎｔｉ－ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬＡｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅꎬａｎｄＡｎｔｉａｐｏｐｔｏｓｉｓＥｆｆｅｃｔｓｂｙＲｅｇｕｌａｔｉｎｇＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕｌｕｍＳｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖꎬ２０１８(２０１８):４７５６８４６.[３６]ＨＥＴＺＣ.Ｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ:ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｃｅｌｌｆａｔｅｄｅｃｉｓｉｏｎｓｕｎｄｅｒＥＲｓｔｒｅｓｓａｎｄｂｅｙｏｎｄ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１２ꎬ１３(２):８９－１０２.[３７]ＫＨＡＮＭＭꎬＹＡＮＧＷＬꎬＷＡＮＧＰ.ＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕ￣ｌｕｍＳｔｒｅｓｓｉｎＳｅｐｓｉｓ[Ｊ].Ｓｈｏｃｋꎬ２０１５ꎬ４４(４):２９４－３０４. [３８]ＺＨＡＮＧＹꎬＹＵＣꎬＦＥＮＧＹ.Ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｌｉ￣ｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄＨＫ－２ｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＥｘｐＴｈｅｒＭｅｄꎬ２０２２ꎬ２４(２):５１３.[３９]ＴＥＮＧＪꎬＬＩＵＭꎬＳＵＹꎬｅｔａｌ.Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧＲＰ７８ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＩｎｔＵｒｏｌＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１８ꎬ５０(１１):２０９９－２１０７.[４０]ＫＩＭＥＨꎬＰＡＲＫＰＨ.Ｇｌｏｂｕｌａｒａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓｒａｔｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓａｇａｉｎｓｔａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＥＲｓｔｒｅｓｓ:Ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０１８(１５４):２７８－２９２.[４１]ＬＩＡＮＧＨꎬＬＩＡＯＭꎬＺＨＡＯＷꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ１６/ＲＯＣＫ１ｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１８(９８):３４７－３５６.[４２]ＹＯＵＬＥＲＪꎬＶＡＮＤＥＲＢＬＩＥＫＡＭ.Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎꎬｆｕｓｉｏｎꎬａｎｄｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２ꎬ３３７(６０９８):１０６２－５１０６.[４３]ＬＩＵＪＸꎬＹＡＮＧＣꎬＺＨＡＮＧＷＨꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓａｎｄｍｉｔｏｐｈａｇｙｉｎｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１９(２３５):１１６８２８. [４４]ＢＲＯＯＫＳＣꎬＷＥＩＱꎬＣＨＯＳＧꎬｅｔａｌ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏ￣ｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｎａｍｉｃｓｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅａｎｄｒｏｄｅｎｔｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００９ꎬ１１９(５):１２７５－１２８５.[４５]ＬＩＵＲꎬＷＡＮＧＳＣꎬＬＩＭꎬｅｔａｌ.ＡｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＤＲＰ１(Ｍｄｉｖｉ－１)ＡｌｌｅｖｉａｔｅｓＬＰＳ－ＩｎｄｕｃｅｄＳｅｐｔｉｃＡＫＩｂｙＩｎｈｉｂｉ￣ｔｉｎｇＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０２０(２０２０):２３９８４２０.[４６]ＲＡＪＡＲＡＭＲＤꎬＤＩＳＳＡＲＤＲꎬＦＡＩＶＲＥＡꎬｅｔａｌ.ＴｕｂｕｌａｒＮＯＸ４ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅｃｒｅａｓｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｂｕｔｄｏｅｓｎｏｔｍｏｄｉｆｙｆｉｂｒｏｓｉｓｅｖｏｌｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１９(２６):１０１２３４.[４７]ＭＡＰＵＳＫＡＲＫＡꎬＷＥＮＨꎬＨＯＬＡＮＤＡＤＧꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｓｉｓ￣ｔｅｎｔｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｍｅｄｉａｔｅｓｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１９(２０):９８－１０６.[４８]ＨＯＵＴＥＮＳＭꎬＶＩＯＬＡＮＴＥＳꎬＶＥＮＴＵＲＡＦＶꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＦａｔｔｙＡｃｉｄｂｅｔａ－ＯｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄＩｔｓＧｅｎｅｔｉｃＤｉｓｏｒｄｅｒｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１６(７８):２３－４４.[４９]ＣＨＥＮＧＳＣꎬＱＵＩＮＴＩＮＪꎬＣＲＡＭＥＲＲＡꎬｅｔａｌ.ｍＴＯＲ－ａｎｄＨＩＦ－１ａｌｐｈａ－ｍｅｄｉａｔｅｄａｅｒｏｂｉｃｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｓｍｅｔａｂｏｌｉｃｂａｓｉｓｆｏｒｔｒａｉｎｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１４ꎬ３４５(６２０４):１２５０６８４.[５０]ＳＡＬＡＲＩＳꎬＧＨＯＲＢＡＮＰＯＵＲＡꎬＭＡＲＥＦＡＴＩＮꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｌｙｃｏｐｅｎｅｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｎｅｐｈ￣ｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＭｏｌＢｉｏｌＲｅｐꎬ２０２２ꎬ４９(９):８４２９－８４３８.[５１]ＨＵＡＮＧＨꎬＸＵＣꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｌｅｔｈａｌ(３)ｍａｌｉｇｎａｎｔｂｒａｉｎｔｕｍｏｒ－ｌｉｋｅ２(Ｌ３ＭＢＴＬ２)ｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＤＮＡｄａｍａｇｅ－ｐ５３－ａｐｏｐｔｏｓｉｓｐａｔｈｗａｙｉｎｒｅｎａｌｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１８ꎬ９３(４):８５５－８７０.[５２]ＪＨＡＪＣꎬＢＡＮＡＬＣꎬＣＨＯＷＢＳꎬｅｔａｌ.ＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅ:ＲｏｌｅｏｆＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓ[Ｊ].ＡｎｔｉｏｘｉｄＲｅｄｏｘＳｉｇｎａｌꎬ２０１６ꎬ２５(１２):６５７－６８４.[５３]ＪＩＡＮＧＪꎬＨＵＡＮＧＫꎬＸＵＳꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＮＯＸ４ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｓｅｐｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｖｉａａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｄｏｘ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＣａＭＫＩＩ/ＥＲＫ１/２/ＭＬＣＫａｎｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０２０(３６):１０１６３８.(收稿日期:２０２３－０２－１５)。

脓毒症并发急性肾毁伤的临床猜测模型及预后分析摘要：脓毒症并发急性肾毁伤是临床常见的危重症，其发生率和死亡率逐年提高。

本探究旨在构建脓毒症并发急性肾毁伤的临床猜测模型，并对其预后进行分析。

本探究共归入了600例脓毒症并发急性肾毁伤患者，分析了患者的基本资料、临床指标及治疗状况等因素，运用多元Logistic回归分析建立了猜测模型。

结果显示，尿量、白细胞计数、乳酸、应用机械通气、顽固性低血压、营养不良是猜测脓毒症并发急性肾毁伤的独立危险因素。

同时，我们还对猜测模型进行内部和外部验证，结果表明其具有较高的稳定性和准确性，并且与目前成熟的猜测模型相比具有更高的猜测价值。

此外，我们还对该猜测模型进行了临床应用价值的评估，结果表明其具有一定的临床应用价值。

因此，本探究所建立的猜测模型可以为脓毒症并发急性肾毁伤的早期诊断和治疗提供有力的支持。

关键词：脓毒症；急性肾毁伤；猜测模型；预后分析背景：脓毒症是多种病原体引起的全身炎症反应综合征，其并发症之一即为急性肾毁伤。

急性肾毁伤是以突发性血液肌酐水平提高为特征的肾功能异常，并可进一步导致电解质紊乱、酸碱平衡失调等并发症，严峻时可能危及生命。

目前，脓毒症并发急性肾毁伤的发生率逐年提高，死亡率也相应增加，因此需加强其诊断和治疗工作。

方法：本探究共归入600例脓毒症并发急性肾毁伤患者，分析了患者的基本资料、临床指标及治疗状况等因素，运用多元Logistic回归分析建立了猜测模型，并对其进行内部和外部验证。

同时，对猜测模型进行了临床应用价值的评估。

结果：尿量、白细胞计数、乳酸、应用机械通气、顽固性低血压、营养不良是猜测脓毒症并发急性肾毁伤的独立危险因素。

猜测模型经过内部和外部验证，具有较高的稳定性和准确性，并且与目前成熟的猜测模型相比具有更高的猜测价值。

临床应用价值评估结果显示，该猜测模型具有一定的临床应用价值。

结论：本探究所建立的猜测模型可以为脓毒症并发急性肾毁伤的早期诊断和治疗提供有力的支持，进一步提高患者的治疗效果和生存率针对脓毒症并发急性肾毁伤这一严峻疾病，早期诊断和治疗至关重要。

脓毒症合并急性肾损伤的药物治疗脓毒症（Sepsis）并发急性肾损伤（Acute Kidney Injury,AKI）是指脓毒症患者发生急性肾实质损伤，同时排除其他导致肾脏损害的因素（如肾脏缺血、肾毒性物质等）。

在脓毒症人群中AKI发生并不少见，发生率随着脓毒症的严重度上升而增加。

流行病学资料显示，在中等程度、重症脓毒症和脓毒症休克患者中，AKI的发生率分别是19%、23%和51%。

鉴于脓毒症的高发生率，可以估测由脓毒症诱发的AKI数量是相当惊人的。

一项国际多中心研究显示，在1753例AKI患者中，脓毒症导致的占47.5%。

在所有ICU住院患者中，由脓毒症导致的AKI约占15~20%。

和其他原因导致的相比，脓毒症所致的AKI血流动力学更不稳定，需要升压药和机械通气的患者比例较高，疾病严重度评分更高，最终导致死亡率也明显升高。

近年来，随着对脓毒症和AKI的发病机制认识的深入，新的早期诊断指标被发现，脓毒症合并AKI治疗方面有较多进展，改善了该人群的预后。

一、针对组织低灌注的早期达标治疗一旦脓毒症休克确诊，应即刻开始积极液体复苏治疗。

国际拯救脓毒症（Surviving Sepsis Campaign）2008年指南推荐最初6小时的治疗目标应包括：中心静脉压（Central venous CVP）8–12 mmHg（接受正压通气者应维持在12~15 mmHg）；平均动脉压（MMAP）≥65 mmHg；尿量≥0.5mL/kg/hr；中心静脉（上腔静脉）和混合静脉血氧饱和度分别≥70%和65%。

如果最初6小时积极液体复苏后CVP达到靶值，但上述氧饱和度仍未达标，可考虑输红血球使血球压积高于30%，或给予多巴酚丁胺。

研究显示，和晚期组相比，较早给予液体、升压药、血制品和正性肌力药物，并使中心静脉氧饱和度高于70%，可以显著改善死亡率和多脏器衰竭。

关于液体疗法的种类，虽然拯救脓毒症国际指南认为晶体液和胶体液均可选，但有研究显示，接受羟乙基淀粉的脓毒症患者发生急性肾衰竭、少尿和肌酐峰值升高的危险明显增高。

脓毒症急性肾损伤患者CRRT治疗的研究现状急性肾损伤(Acute Kidney Injury,AKI)是临床一种常见的致命的并发症，其发病率[1]在所有住院患者占3%-7%，在ICU中发病率可高达25%—30%，ICU中由脓毒症所引起急性肾损伤占30%—50%，其病死率高达30%-70%，脓毒症AKI 可作为一项独立因素影响患者的预后及死亡率[2]。

可见脓毒症已经成为重症患者并发急性肾损伤的重要原因，脓毒症性肾损伤也成为成为当今危重病急救医学领域的重大攻关课题之一。

CRRT(continuous rehal replacement therapy)已经广泛应用于包括感染、创伤、休克、中毒、重症急性胰腺炎等多种原因所致的伴或不伴肾功能不全的全身炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征或多器官功能衰竭( MODS／MOF)。

大约有30%的脓毒症急性肾损伤患者需要接受CRRT治疗，这一比例明显高于其它原因所引起的AKI[3]。

尽管在重症监护病房CRRT几乎已经成为脓毒症AKI 的标准治疗手段，但其死亡率在过去的20年的无明显改变[2]。

本文将就脓毒症急性肾损伤患者CRRT的治疗研究现状作一综述。

1.脓毒症急性肾损伤发病机制：1.1脓毒症(sepsis)是由感染引起的全身性炎症反应综合征(SIRS)，可导致严重脓毒症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征(MODS)，甚至多器官功能衰竭（MOF），是临床急危重患者的严重并发症之一。

脓毒症通过细胞炎症因子释放、炎症反应通路激活、免疫失调、凝血和内皮细胞活化等机制最终导致MODS、MOF的发生。

1.2关于AKI的定义，经历了以下发展过程，2005年9月在荷兰阿姆斯特丹召开的AKI 合作研讨会对AKI进行了定义:48h内血清肌酐增>26.4umol/L(0.3mg/dl)；或血肌酐较基础值升高>50%;或尿量减少<0.5ml/kg.h，持续6h以上。

脓毒症急性肾损伤：一种微循环疾病刘丽霞;丁欣;张倩;胡振杰;中国重症超声研究组;王小亭;晁彦公;张宏民;武钧;尹万红;张丽娜;何伟;朱然【摘要】脓毒症急性肾损伤(acute kidney inj ury,AKI)时肾脏大循环和微循环呈现分离现象,肾脏血流正常甚至增加,而肾脏微循环缺血缺氧,表现为肾脏内血流分流,微循环灌注呈现异质现象,及微循环血流淤滞和梗阻,说明脓毒症AKI是一种微循环疾病,以微循环灌注为目标导向的治疗可能是今后的方向.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2019(034)007【总页数】4页(P595-598)【关键词】脓毒症;急性肾损伤【作者】刘丽霞;丁欣;张倩;胡振杰;中国重症超声研究组;王小亭;晁彦公;张宏民;武钧;尹万红;张丽娜;何伟;朱然【作者单位】河北医科大学第四医院重症医学科,河北石家庄 050011;北京协和医院重症医学科,北京 100730;河北医科大学第四医院重症医学科,河北石家庄050011;河北医科大学第四医院重症医学科,河北石家庄 050011;;北京协和医院重症医学科,北京 100730;清华大学第一附属医院重症医学科,北京 100016;北京协和医院重症医学科,北京 100730;上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科,上海 200025;四川大学华西医院重症医学科,四川成都 610041;中南大学附属湘雅医院重症医学科,湖南长沙 710008;北京同仁医院重症医学科,北京 100730;中国医科大学附属第一医院重症医学科,辽宁沈阳 110001【正文语种】中文【中图分类】R631脓毒症是宿主机体对严重感染失控的免疫应答，此免疫应答导致机体发生明显的低血压，因此“缺血性急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)”被认为是脓毒症AKI 的发病机制，然而，早期的积极液体复苏、应用缩血管药物等手段恢复了肾脏灌注压力，但仍然不能进一步降低脓毒症AKI患者高病死率和长期不良预后的事实[1-2]，说明存在其他发病机制，灌注改变很可能起源于微循环[3]。

脓毒症诱导急性肾损伤的病理生理学 : 肾血流量和肾血管阻力的作用［摘要］脓毒症是一种可导致多器官功能损害和休克的严重疾病，AKI是其常见并发症，发生机制复杂多变，交感神经系统和AVP激活通过调节肾脏不同小动脉收缩导致SI-AKI的发生是常见机制之一。

本文综述RBF、RVR的变化对SI-AKI发生的病理生理机制，在脓毒症循环衰竭状态下，RBF降低且血流分布不平衡，而经过体液复苏的高动力循环患者，RBF可能增加或无变化，但由于肾静脉阻力增大仍可能导致AKI发生。

RVR增加是SI-AKI的关键血流动力学因素，但RVR不是影响肾微循环变化的唯一因素；多普勒超声与RRI计算值可以用于脓毒症患者的管理，以确定最佳肾灌注所需的MAP水平，RRI值可作为AKI的预测指标和判断肾脏循环。

目前，尚需进一步研究RBF、RVR影响SI-AKI发生的病理生理机制，为识别SI-AKI和寻找其新特异性治疗手段提供帮助。

［关键词］脓毒症；急性肾损伤；肾血流量；肾血管阻力脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[1]，最常见累及器官之一是肾脏，导致脓毒症诱导急性肾损伤(Septic induced acutekidney injury，SI-AKI)。

Mehta等[2]针对危重病患者进行的多中心大规模临床试验结果表明，脓毒症并发急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)患者的病死率为44％，而未合并AKI患者的病死率为21％。

因此，早期诊断SI-AKI并及时对肾脏予以保护非常必要。

AKI和脓毒症在许多患者中有着不可分割的联系，脓毒症是AKI的主要原因，AKI是脓毒症的常见并发症。

AKI是一种临床综合征，其特征是肾功能突然下降及代谢废物蓄积，其诊断主要取决于血肌酐升高和尿量减少。

由于AKI常与休克有关，肾脏低灌注及RBF减少一直被认为是导致AKI的主要病理生理机制。

然而，除缺血-再灌注损伤，免疫系统失调、过度激活的炎症反应、微循环及内皮功能障碍、肾小管损伤和肾小球内微血栓形成也逐渐受到重视[3-5]。