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法罗培南钠研究进展
段露清
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2014(000)008
【摘要】法罗培南钠是青霉稀类中唯一既可口服又可注射的抗生素，通过抑制细胞壁的合成从而达到抗菌杀菌作用。
法罗培南钠具有抗菌谱广和对β-内酰胺酶稳定的优点，广泛应用于临床各种感染。
现对法罗培南钠的作用机制、抗菌活性、药代动力学和临床应用方面进行综述。
【总页数】3页(P5-7)
【作者】段露清
【作者单位】厦门大学附属第一医院厦门361003
【正文语种】中文
【中图分类】R969.4
【相关文献】
1.头孢曲松钠联合法罗培南钠片对男性淋病患者的临床疗效影响 [J], 张炼;何金;江阳
2.头孢曲松钠联合法罗培南钠片治疗男性淋病临床效果分析 [J], 赖家伟
3.头孢地嗪联合法罗培南钠对男性淋病患者的疗效观察 [J], 陆涛;赵丽楠;静桂芳;薛环东;王路遥
4.HPLC法测定法罗培南钠的差向异构体及相关杂质 [J], 曲喜龙;王夕婷;于海军;李铁健;张贵民
5.基于体外溶出和体内吸收模拟技术的法罗培南钠片的有效性评价 [J], 刘广桢;赵海云;于明艳;牛冲;陈涛;凌霄;胡昌勤
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碳青霉烯类抗生素的发展与展望摘要碳青霉烯类抗生素为一组具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素，对β-内酰胺酶相当稳定，杀菌活性优于头孢菌素类抗生素，是治疗产超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶等多重耐药菌所致院内严重感染的首选药物。
本文简述碳青霉烯类抗生素的发展史，着重介绍亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南、多利培南和泰吡培南酯等药物的特点及临床地位。
ABSTRACT Carbapenems with a special β-lactam structure are stable to most cli nically finding β-lactamases. They have potent bactericidal activity against a wide range of Gram-positive and Gram-negative aerobic bacteria，which is superior to that of cephalosporins in safety，efficacy and tolerability. Carbapenems have been used to treat the bacterial infections caused by extended-spectrum-β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species and multidrug-resistant nosocomial infections. The development history and unique advantages of carbapenems are briefly introduced in this review with focus on the specificity and clinical position of those products including imipenem，meropenem，biapenem，panipenem，doripenem and tibipenem pivoxil.KEY WORDS carbapanems；imipenem；meropenem；biapenem；panipenem；ertapenem；doripenem；tebipenem pivo1 发展史碳青霉烯类抗生素（carbapenems）是20世纪70年代开始研究的一类具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素。
新型青霉烯类抗生素法罗培南钠
周庆英;徐丽洒;孙勇
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2008(17)4
【摘要】法罗培南钠(faropenem sodium)是青霉烯类中惟一既可口服又可注射
的抗生素,它经由阻止细菌细胞壁合成而显现抗菌、杀菌作用,具有独特的药动学性质.其抗菌谱广泛,包括需氧G+菌、需氧G-菌及厌氧菌.在呼吸道、泌尿道、妇产科、口腔科以及眼科感染上已取得了良好的效果.现对法罗培南钠的作用机制、抗菌活性、毒理学、药动学及临床研究进展进行综述.
【总页数】4页(P345-347,352)
【作者】周庆英;徐丽洒;孙勇
【作者单位】青岛大学医学院药学系,青岛,266021;山东省临沂市药品检验所,临沂,276001;青岛大学医学院药学系,青岛,266021;青岛大学医学院药学系,青
岛,266021
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
【相关文献】
1.新型碳青霉烯类抗生素多尼培南的药效分析 [J], 顾觉奋;王婧
2.口服青霉烯类抗生素法罗培南钠的药理作用与临床评价 [J], 黄剑峰
3.新型碳青霉烯类抗生素厄他培南 [J], 来小丹;刘松青;林彩
4.新型青霉烯类抗生素——法罗培南 [J], 赵一飞;冯昱;叶俊杰
5.新型金属β内酰胺酶抑制剂ME1071体外增强碳青霉烯类抗生素对产金属β内酰胺酶铜绿假单胞菌的抗菌活性研究 [J], Ishii Y;Eto M;Mano Y;王鹏（摘译）;王明贵（审校）
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未经原作者许可， 请勿转载本网站原创文章， 经许可的转载请注明原作者及出处！培南类抗生素 市场增长势头迅猛 培南类药物（碳青霉烯类）是近年异军突起的一类抗生素，它问世于 20 世纪 80 年代， 是抗菌谱最广的一类非典型 β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。
目前 对这类药物的研发非常热门，并且取得了很大进展，极具市场竞争潜力。
2008 年全球总销 售额达到 25 亿美元，约占抗生素市场 10%的份额。
市场增长迅猛，研发亦非常热门 自第一只培南类药物——亚胺培南在日本上市以来， 迄今为止， 全球已上市的培南类药 物不过七八只。
目前我国获准生产的有 6 个品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培 南、厄他培南、比阿培南。
培南类作为抗感染类相对新的类别，市场增长势头迅猛，2005～2008 年医院购药金额 平均增长率达 24.13%。
2008 年， 医院购买培南类药物金额达 22.46 亿元， 同比增长 32.44%。
在抽样医院数据中，培南类在抗感染药物中的比重也日益增加，已由 2003 年的 3.16%增长 到 2007 年上半年的 4.38%，市场正处于快速增长期。
培南类药物的研发亦非常热门，2006～2009 年间，国家食品药品监管局新增培南类抗 生素原料药和制剂的批文高达 41 个，仅 2008 年就有 18 个，2009 年上半年有 12 个。
培南类药物如此炙手可热， 一方面是其应用时日尚短， 能有效解决头孢类抗生素耐药性 问题，并且适用于全身各处的感染，不良反应较少；另一方面，培南类药物的研发、生产与 其他抗生素类相比，技术壁垒更高，市场竞争相对较小。
这两方面因素促使培南类药物成为 抗感染药物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市场潜力。
美罗培南，领跑培南类抗生素 华源医药电子商务公司数据显示，目前美罗培南和亚胺培南/西司他丁钠两个品种是培 南类药物市场的主导品种。
中国医学论坛报/2008年/5月/29日/第E03版
感染
新型碳青霉烯类抗生素——法罗培南
赵彬 杜小莉
美国Gettig等人撰文介绍了新型碳青霉烯类抗生素—法罗培南(faropenem medoxomil)的药物代谢动力学性质、体内疗效与不良反应(Ann Pharmacother 2008,42:80)。
法罗培南酯的生物利用度约为70%～80%,食物对其吸收没有影响。
口服法罗培南酯300 mg,血浆峰浓度约为13～14 mg/L,达峰时间约为1～2小时。
该药的血清蛋白结合率为90%～95%。
法罗培南酯吸收后水解为法罗培南,后者消除半衰期约为1小时,主要以肾小管主动分泌形式排泄。
前瞻性、随机、多中心临床试验显示,法罗培南对急性细菌性鼻窦炎的疗效与头孢呋辛酯相似,对社区获得性肺炎的效果不输于阿莫西林,对慢性支气管炎急性发作的治愈率与克拉霉素相近,治疗单纯性皮肤及皮肤软组织感染时,与阿莫西林相似。
第1页共1页。
法罗培南调研报告法罗培南是一种广谱抗生素，主要用于治疗耐药菌感染。
本调研报告将从以下几个方面对法罗培南进行评估：药理特点、临床应用、安全性及不良反应、耐药性、市场前景等。
首先，法罗培南是一种β-内酰胺类抗生素，可通过抑制细菌的细胞壁合成来发挥抗菌作用。
它对许多革兰氏阳性菌和阴性菌都具有广谱活性，并对一些耐药菌如金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌等也具有一定的抗菌效果。
其次，法罗培南在临床上主要用于治疗复杂的感染病例，如深部组织感染、腹腔感染、泌尿道感染等。
研究表明，法罗培南在治疗上呈现出较高的有效率和良好的疗效，且对一些常见的耐药菌也有较强的杀菌作用。
然后，安全性是评价一种药物的重要指标之一。
尽管法罗培南通常耐受性良好，但有少数患者在使用过程中会出现一些不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
在长期使用中，可能会出现较为严重的不良事件，如肝功能异常、过敏反应等。
因此，在使用法罗培南时应注意患者的肝功能和过敏史等。
此外，随着抗生素的广泛应用，耐药性问题日益凸显。
对于法罗培南而言，耐药性也是需要关注的问题。
一些研究表明，已经出现了对法罗培南的耐药菌株，这对临床使用带来了一定的限制。
因此，需要加强对法罗培南耐药性的监测和防控。
最后，法罗培南作为一种效果良好的抗生素，具有广阔的市场前景。
随着抗菌药物需求的增加，法罗培南有望得到更广泛的应用，尤其是在治疗耐药菌感染上。
然而，由于其副作用和耐药性问题，还需要进一步的研究和探索，同时，加强对法罗培南的合理使用与管理也是至关重要的。
综上所述，法罗培南具有广谱抗菌活性、良好的临床应用效果和潜在的市场前景。
然而，应当密切关注其安全性和耐药性问题，并采取合理的措施进行监测和管理，以确保其在临床上的有效性和安全性。
法罗培南钠片医治细菌性感染的随机双盲对照临床研究【摘要】目的评判国产法罗培南钠片医治细菌性感染的临床疗效与平安性。
方式采纳多中心、双盲、随机对如实验设计，以头孢克洛为对照药，两组均口服，每次2片，tid，疗程5～10d。
结果本研究共纳入60例，法罗培南组和头孢克洛组各30例，其中法罗培南组及头孢克洛组纳入ITT分析均为30例，PP分析别离为28和30例。
疗程终止时，呼吸系统PP人群中，法罗培南组与头孢克洛组医治后总痊愈率和有效率别离为71.43%与47.67%和92.86%与93.33%，泌尿道PP人群中，法罗培南组与头孢克洛组总痊愈率和有效率别离为85.71%与73.33%和100%与93.33%。
疗程终止时两组细菌清除率均别离为83.33%和79.17%，法罗培南组和头孢克洛组的不良反映发生率别离为10.71%和20%，要紧表现为恶心、呕吐、头晕、皮疹、腹泻等。
以上结果两组比较无统计学不同(P>0.05)。
结论国产法罗培南钠片医治呼吸道感染和泌尿道感染疗效确切，平安性较好。
【关键词】法罗培南钠片头孢克洛细菌性感染随机双盲对照A multicenter, randomized controlled clinical study onABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of domestic faropenem in the treatment of bacterialinfections. Methods We designed a multicenter, double blind, randomized controlled clinical trial and used cefaclor as control. Both groups were given 2 tablets three times daily, orally for 5 to 10 days. Results A total of 60 patients were enrolled in the study. Two groups were both distributed 30 patients. There was 30 patients who enrolled in ITT (intention to treat analysis) and the group of faropenem was 28 and the group of cefaclor was 30 in PP(per protocol). The cure and effective rates were 71.43% vs 47.67% and 92.86% vs 93.33% in the per protocol patients with respiratory infections, the cure and effective rates were 85.71% vs 73.33% and 100% vs 93.33% in the per protocol patients with urinary infections; the bacterial eradication rate were 83.33% vs 79.17%; the adverse events rate were 10.71% vs 20%, the adverse events were nausea, vomit, dizziness, rash, diarrhea and so on. There were no significant differences between the two groups (P>0.05). Conclusions Domestic faropenem is effective and safe for the treatment of bacterial infections.KEY WORDS Faropenem sodium tablets; Cefaclor; Bacterial infection; Randomized controlled clinical study法罗培南是青霉烯母核的2位上接有一个四氢呋喃基团，化学结构较稳固，它对需氧和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌显示出广谱的抗菌活性，专门是对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌的活性都优于现有的口服抗菌药。
口服青霉烯类抗生素法罗培南钠的药理作用与临床评价黄剑峰【摘要】 法罗培南钠是具有青霉烯基本骨架的青霉烯类口服抗生素,经由阻止细菌细胞壁合成而发挥抗菌、杀菌作用。
临床研究表明,法罗培南钠对各种青霉素结合蛋白(P B P )具有高亲和性,特别是对细菌增殖做必需的高分子P B P 呈现很高的亲和性,适用于成人和儿童由单一或多种对法罗培南钠敏感的细菌引起的感染。
现综述其药理作用、药动学及临床评述。
【关键词】 法罗培南钠;药理作用;青霉烯;抗生素 作者单位:550003贵州省骨科医院药剂科 法罗培南钠(F a r o p e n e m s o d i u m T a b l e t s ,化学名称:(5R ,6S )-6-[(1R )-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(2R )-四氢呋喃-2-基]-4-硫代-1-氮杂二环[3、2、0]庚-2-烯-2-羧酸单钠2.5水合物);化学结构式为:法罗培南钠是全球第一个口服青霉烯类抗生素,由江苏正大天晴药业股份有限公司生产,2006年上市以来,对临床各科感染,取得了很好的治疗效果。
现对法罗培南钠的药理作用、药动学与临床应用进行综述。
1 药理作用本品为具青霉烯基本骨架的青霉烯类口服抗生素,它经由阻止细菌细胞壁合成而发挥抗菌、杀菌作用。
对各种青霉素结合蛋白(P B P )具有高亲和性,特别是对细菌增殖所必需的高分子P B P 呈现高亲和性。
体外实验表明法罗培南钠对需氧性革兰氏阳性菌、需氧性革兰氏阴性菌及厌氧菌具广泛抗菌谱;尤其是对需氧性革兰氏阳性菌中的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌,需氧性革兰氏阴性菌中的柠檬酸杆菌、肠杆菌、百日咳噬血杆菌以厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌等显示较强杀菌效力。
并显示对各种细菌产生β-内酰胺酶稳定,对β-内酰胺霉产生菌具有较强抗菌活性。
2 药动学正常健康成人空腹时单次口服本药150、300、或600m g ,约1～1.5h 后分别达到最高血浆浓度2、4、6.2或7.4μg /m l 。
综述青霉烯及其代表药物的研究进展班级：08药学（1）班学号：08312014 姓名：何维伟摘要: 青霉烯是一类非典型的 内酰胺类抗生素。
与其它的 内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类相比, 其结构明显不同。
因其具有广谱的抗菌活性, 对 内酰胺酶的高度稳定性, 对青霉素结合蛋白的高亲和力等主要特点,而受到广泛关注。
其代表药物法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素, 对需氧及厌氧性革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性, 是一类新的抗感染药物。
对青霉烯类抗生素的结构特点、作用机制、体内外研究等进行综述。
关键词:青霉烯; 法罗培南; 内酰胺酶; 青霉素结合蛋白，亚胺培南、美洛培南、帕尼培南。
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。
其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。
研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。
抗菌活性亚胺培南、美洛培南、帕尼培南对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。
亚胺培南在浓度8mg?L-1时,可抑制90%以上的主要致病菌。
美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。
帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。
对β-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。
收稿日期:2004-09-14作者简介:孙小平,女,生于1977年,在读硕士研究生,主要从事抗生素和细菌耐药的研究。
文章编号:1001-8751(2005)03-0111-05 青霉烯及其代表药物法罗培南的研究进展 孙小平 综述 黄文祥 审(重庆医科大学附属第一医院感染科,重庆400016) 摘要: 青霉烯是一类非典型的β2内酰胺类抗生素。
与其它的β2内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类相比,其结构明显不同。
因其具有广谱的抗菌活性,对β2内酰胺酶的高度稳定性,对青霉素结合蛋白的高亲和力等主要特点,而受到广泛关注。
其代表药物法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素,对需氧及厌氧性革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性,是一类新的抗感染药物。
对青霉烯类抗生素的结构特点、作用机制、体内外研究等进行综述。
关键词: 青霉烯;法罗培南;β2内酰胺酶;青霉素结合蛋白中图分类号: R97811+1 文献标识码:A 许多β2内酰胺类抗生素是在20世纪60年代至80年代发展起来的,并随着抗生素耐药性的出现而得到持续发展。
因其在治疗方面的高效和低毒性而得到广泛的认同。
并成为细菌感染性疾病的临床治疗基石。
然而过去50年的广泛应用导致了临床上许多重要的细菌对这些β2内酰胺类抗生素产生耐药。
这些耐药表型已经减少了临床上对β2内酰胺类抗生素诸如阿莫西林,阿莫西林加克拉维酸,头孢菌素等的使用频度。
这种耐药性问题的持续存在促使人们研发对β2内酰胺酶具有高度稳定性,高效抑制性的新型抗生素复合物。
目前天然的β2内酰胺类抗生素的筛选已近乎枯竭,人们将注意力转移到人工合成的β2内酰胺类抗生素中去。
青霉烯就是一种新型的非典型的β2内酰胺类复合物,于1977年设计并研制成功,其分子结构包含了一个青霉素和头孢菌素融合而形成的杂环结构,即向青霉素骨架中引入双键。
这类抗生素对β2内酰胺酶具有高度稳定性,而且抗菌谱广,抗菌活性强。
与碳青霉烯相比,青霉烯对厌氧革兰阳性菌和多数革兰阴性菌的抗菌活性均等同于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素[1]。
青霉烯还具有优于碳青霉烯的特点,其母体化合物和酯型前药可口服吸收,不易被β2内酰胺酶水解。
同时对肾脱氢肽酶(DHP -1)较碳青霉烯稳定。
其代表性的药物法罗培南已在国外上市,投入临床使用。
1 青霉烯的结构分类β2内酰胺类抗生素的基本结构是由一个具有四个原子的β2内酰胺环,融合一个含五到六个原子的杂环构成。
根据在杂环1位原子的不同取代基又可衍生出不同的种类。
其中青霉烯类(penems)同头孢烯类(cephems)、青霉烷类(penams)一样,杂环1位原子是硫取代,它是由哈佛大学著名化学家woodward基于青霉素与头孢菌素融合的概念,向青霉素骨架中引入双键,以增大β2内酰胺环反应性,从而提高抗菌活性的图1设想而设计合成的(见图1)。
青霉烯类衍生物主要集中于杂环C22位侧链的取代上,主要有S2取代、C2取代和O2取代[2]。
因而根据取代基的不同青霉烯类又主要有硫取代青霉烯(thiopenems)、氧取代青霉烯(oxypenems)、氨基取代青霉烯(aminopenems)、烷基取代青霉烯(alkylpenems )和芳基取代青霉烯(arylpen 2ems )五类。
其中,青霉烯BRL42715的结构又是明显不同于其它五类,该分子在C 22位上没有取代基,而是在β2内酰胺环C 26位上存在一个庞大的取代基团,使得该分子对C 类β2内酰胺酶具有明显的抑制作用,但没有抗微生物活性。
通过结构和活性关系的研究发现,青霉烯类抗生素C 23位的自由的羧基和C 26位的1(R )-羟乙基基团是必须的。
能保持其具有较高的活性和对β2内酰胺酶的稳定性,因此供修饰的只有C 22位。
比较不同类型的C 22位取代青霉烯发现,连接原子的类型决定了其潜在的抗革兰阴性菌的活性[3](见图2)。
图2 青霉烯类衍生物 尽管青霉烯类与碳青霉烯类化学结构有明显不同,但两者常被混淆。
青霉烯是在C 22和C 23位间含1个不饱和双键的5元二氢噻唑环再融合一个β2内酰胺环构成。
在杂环1位的原子是硫原子,改变了分子的三维结构。
相反,碳青霉烯类是在β2内酰胺环的基础上融合了一个不饱和的5元环,其杂环1位的原子是碳原子(见图3)。
图3 青霉烯类与碳青霉烯类母核结构青霉烯和其它β2内酰胺类抗生素的结构上的差别降低了其免疫原性和免疫交叉反应性。
世界上有10%的人对青霉素过敏,而这些人中又有10%的人对头孢菌素过敏。
青霉素的β2内酰环和赖氨酸残基中的ε氨基反应形成青霉素蛋白抗原。
而当头孢菌素的β2内酰胺环以此种方式被打开后,其分子中的杂环(环形母核)通常是被水解,仅留下在7位上的侧链和决定抗原性的蛋白结合。
青霉素类和头孢菌素类分别通过在(β2内酰环)6位、7位上的取代基的不同而衍生变化,分子中的杂环部分则是相对较少发生变化的。
相反,青霉烯类衍生物主要集中于(杂环)C 22位的取代,使得分子的这部分更富于变化。
出于这个原因,就降低了和青霉素类,头孢菌素类的交叉免疫原性。
一项研究发现,在兔模型中法罗培南对一大类β2内酰胺类抗生素仅具有低水平的交叉反应抗体[4]。
2 作用机制β2内酰胺环和细菌的靶蛋白相互作用,是β2内酰胺类抗生素保持抗菌活性必不可少的结构。
不同的侧链和杂环结构反映了不同β2内酰胺类抗生素之间不同的分子立体结构和理化性质。
这些性质联合影响着药物分子穿过细胞膜的能力(使之能够和靶蛋白结合,增加其抗菌活性)、与血清蛋白结合的能力(影响药动学)、与β2内酰胺酶结合的能力(影响对细菌耐药机制的敏感性和药物在机体内的稳定性)、以及进入机体不同组织的能力。
与其它β2内酰胺类抗生素相似,青霉烯类能穿过细菌细胞膜,并与青霉素结合蛋白(PBP )结合,阻止细菌细胞壁的合成。
与许多β2内酰胺类相比,青霉烯与PBP 的亲和力更高[5]。
尤其是对PBP2b 的亲和性最为显著,这也部分解释了青霉烯类对青霉素敏感性降低的肺炎链球菌具有良好的杀菌活性[5]。
青霉烯比青霉素和头孢菌素的抗菌谱更广,这应归于它们更小的分子质量(一般约为297163u)和起促进作用的离子化特性[6]。
这些因素允许它们既能与革兰阳性菌也能与革兰阴性菌的PBP结合。
像其它β2内酰胺类抗生素一样,青霉烯类也能够引起敏感菌的形态学变化并具有杀菌作用。
青霉烯类的另一个重要特征就是对细菌和哺乳动物类的β2内酰胺酶稳定(如DHP)。
细菌产生的β2内酰胺酶构成了细菌对β2内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制,从而限制了一些β2内酰胺类抗生素的使用,或者必须和β2内酰胺酶抑制剂联合应用,如与克拉维酸联合使用,以恢复其抗菌活性。
尽管与β2内酰胺酶抑制剂的联合用药能够克服某些耐药菌株的耐药问题,但是一些特殊的不良反应也非常显著,(如阿莫西林与克拉维酸的联合用药导致胆汁郁积性黄疸的发生),并且不是所有的β2内酰胺酶都能够被抑制。
因此对β2内酰胺酶高度稳定又没有不良反应的抗生素受到广泛关注。
3 体内外研究对于青霉烯类的体内研究较少有公开的数据报道,而且在动物模型中,对青霉烯的评论也是复杂的。
因为在不同的物种之间DHP的特性和组织分布是不同的。
就人而言,DHP并没有被广泛的表达,但肾DHP引起早期碳青霉烯类抗生素的迅速水解,迫使其与DHP的抑制剂如西司他丁联合应用达到杀菌效果。
青霉烯表面上和碳青霉烯具有相似的结构,但对DHP 的稳定性上具有明显的优势,不需要与抑制剂联合应用。
在一项研究中,青霉烯CGP31608静脉内给药,约52.1%～57%经肾以原型由尿中排出,而对没有加抑制剂的碳青霉烯亚胺培南,仅有12%～42%经原型消除,大部分被肾DHP水解。
大多数青霉烯类必须经胃肠外给药,随着前体药的发展,这种情况被克服。
青霉烯的药动学和其它β2内酰胺类抗生素相似,典型的半衰期约1h,主要通过肾消除。
多个感染动物的模型研究表明,对于金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌引发的系统感染中,青霉烯类比头孢菌素和一些碳青霉烯类更有效,较亚胺培南2西司他丁疗效差些。
对于下呼吸道感染普遍优于第三代头孢菌素。
青霉烯类的体外活性、对β2内酰胺酶稳定性、对耐药菌株的抗菌活性体外研究表明,与其它β2内酰胺类抗生素相比,青霉烯对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有较高的抗菌活性。
但大多数青霉烯类对铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡球菌和一些肠球菌无活性[7](其耐药机制与外膜屏障、外排泵系统、AmpC 酶的相互作用有关)。
总之,到目前为止青霉烯类无论是对于临床分离的耐药菌的体外抗菌活性,还是在体内对DHP的稳定性,及不良反应都比同类药具有明显的优势。
4 青霉烯类的代表药物法罗培南法罗培南(faropenem)是日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素,于1986年在日本获得专利。
1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ay2 erst公司分别获得该品的临床许可证,共同进行其临床研究。
并于1997年首先获准在日本上市,商品名为Farom。
法罗培南是目前研究的最为充分的青霉烯类抗生素,其特点是青霉烯环上的2位被四氢呋喃基取代,为非酯型口服吸收药物。
法罗培南有三种形式:自由酸、钠盐、达酯(daloxate)前体药衍生物。
最初法罗培南是做为钠盐被合成的,但这种化合物的口服生物利用度仅为20%～30%。
而达酯的口服生物利用度是70%～80%。
这种酯能在体内迅速水解,释放出具有活性的自由酸。
目前国内研制的法罗培南酯已经进行Ⅱ期临床试验,用于治疗社区获得性感染包括呼吸道感染。
4.1 作用机制与其它青霉烯类一样,法罗培南通过和PBP结合,抑制细菌细胞壁的合成达到杀菌作用。
这些杀菌作用是受到四氢呋喃基侧链性质的影响。
其次,比起碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南,法罗培南对DHP-1稳定性更高,认为是在法罗培南2位侧链一个质子化取代基缺失所致,而在碳青霉烯类等效侧链存在这样的取代基。
法罗培南对许多细菌的β2内酰胺酶稳定,是由C6位上的1(R)羟乙基基团决定的。
研究发现法罗培南与PBP的高亲和性与细菌细胞形态改变有着密切的关系。
法罗培南与高分子质量PBP亲和力高,与低分子质量PBP则亲和力低。
例如,对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌,法罗培南对PBP1高度亲和,其次是PBP3、PBP2。
当金黄色葡萄球菌置于法罗培南的M IC的1/8或1/4时,金黄色葡萄球菌形成不规则隔膜。
在1倍的M IC或更高时,大量的金黄色葡萄球菌溶解。
这种由法罗培南所触发的细菌形态变化与所报道的与PBP的亲和力是一致的。
这样对革兰阳性菌和革兰阴性菌,法罗培南对PBP高亲和性通过明显的浓度依赖的杀菌作用反映出来[8]。
体外研究发现法罗培南能提高中性粒细胞超氧阴离子的产生,这种杀菌的中性粒细胞和抗体的协同作用对于早期根除病原体是非常必要的[9]。
