生产工艺验证方案

1. 概述

抗肿瘤药车间厂房及生产用设备、设施及公用系统于2006年2月8日前进行了全面的确认与验证。灭菌工艺、除菌过滤系统除菌工艺于2月下旬作了工艺验证，2006年3月份，进行了三次培养基模拟灌装验证，验证已顺利完成。

本产品为抗肿瘤药类冻干粉针注射剂，其生产工艺完善，经过西林瓶洗烘灭菌、胶塞洗烘灭菌、铝盖烘消、溶液配制、无菌过滤、灌装半加塞、冻干压塞、轧盖、灯检、包装等工序。其中西林瓶洗烘灭菌、胶塞洗烘灭菌、铝盖烘消、溶液配制工序在1万级控制区；灌装半加塞、冻干压塞、轧盖工序在1万级无菌区。烘后西林瓶、烘后胶塞、过滤后料液的暴露环境、灌装半加塞局部为1万级无菌区下的局部100级。灯检、包装工序在一般生产区进行；符合GMP要求。

工艺流程图见表1.

2、处方和依据

品名 注射用达卡巴嗪

英文名 Dacarbazine for Injection

规格 每瓶0.1g（按C6H10N6O计）

依据 中国药典2005版

标准装量计算（g） 规 格(g)

含 量（g/g）

处方 (以配液1000ml为例)

达卡巴嗪 25ｇ

枸橼酸 25ｇ

加注射用水至 1000ml

分装成250瓶

表1. 注射用达卡巴嗪工艺流程图

*1*2*3*4*5*6 局部100级 □ 一般生产区

□ 万级控制区 □ 万级无菌区

3.验证目的 原 料 西林瓶 复塑盖 丁基胶塞

称 量

溶 配 注射用水洗涤 烘消 清洗烘干灭菌

出料 除菌过滤*1

烘干灭菌冷却*2 出料*3

灌装半加塞*4

冻干*5 压塞*6 轧盖

灯检

贴签

装小盒

装箱 标签

小盒

纸箱

寄库待验

入库 说明书

盒签

合格证 装中盒 中盒 盒签 本产品工艺验证的目的在于评价冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺因素，确认已制订的工艺参数科学、可靠，以保证在正常的生产条件下生产出符合质量标准的产品。

验证注射用达卡巴嗪生产工艺规程所设定的工艺条件和控制参数，按照注射用达卡巴嗪的生产工艺规程及各岗位标准操作规程进行全过程的投料生产，能确保产品符合企业内控质量标准和法定质量标准。旨在证明其生产工艺在现有的设备和设施条件下的可靠性和重现性。

4.验证的方式

4.1 注射用达卡巴嗪试生产时采用同步验证的方式对工艺进行验证。

同步验证： 指生产中在该工艺运行的同时进行的验证。即从工艺运行过程中获得的数据来确定文件的依据，以证明该项工艺达到预定要求的一系列活动。

5.验证的基础

注射用达卡巴嗪生产工艺的验证必须在其他生产验证确认的基础上进行，其中包括：

（1） 厂房及其附属设施的验证确认

（2） 空气净化系统的验证确认。

（3） 生产设备的验证确认：主要指设备的安装、运行、性能的确认。

（4） 注射用达卡巴嗪质量控制方法的确认

（5） 工艺条件的验证。指西林瓶、丁基胶塞的清洗灭菌，无菌过滤系统、培养基灌装试验的验证确认。

（6） 工艺用水的验证确认。

（7） 计量器具的校验确认。

（8） 原料的验证确认

（9） 生产附属设备的验证确认。主要包括：真空、介质系统的验证确认。

（10） 生产人员的培训与考核符合GMP规定及工作需要。

（11） 工作服装及劳动保护用品的验证确认。

6.验证的依据

6.1操作依据（主要操作文件）

文件编号 文件名称 文件编号 文件名称

RY/SOP/STP/02500 注射用达卡巴嗪生产工艺规程 RY/SOP/SJB/16000 灌装岗位标准操作规程

RY/SOP/SJB/15600 理瓶岗位标准操作规程 RY/SOP/SJB/16300 冻干岗位标准操作规程 RY/SOP/SJB/15700 洗瓶灭菌岗位标准操作规程 RY/SOP/SJB/16400 轧盖岗位标准操作规程

RY/SOP/SJB/15800 溶配岗位标准操作规程 RY/SOP/SJB/16500 包装岗位标准操作规程

RY/SOP/SJB/15900 洗烘岗位标准操作规程

6.2成品、中间产品的质量标准

表2.注射用达卡巴嗪质量标准

项目名称 法 定 标 准 内 控 标 准

性状 类白色或略带微红色的疏松块状物或粉末 类白色或略带微红色的疏松块状物或粉末

鉴别 符合规定 符合规定

酸度 2.5～4.5 2.5～4.5

颜色 ≤黄色或橙红色3号标准比色液 ≤黄色或橙红色2号标准比色液

枸橼酸 45.0%～52.0%（按干燥品计） 45.0%～52.0%（按干燥品计）

有关物质 ≤2.0% ≤1.5%

干燥失重 ≤2.5% ≤2.0%

含量均匀度 ±20% ±20%

可见异物 金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状微粒柱均不得检出；其它可见异物应≤4个 金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状微粒柱均不得检出；其它可见异物应≤4个

微粒≥10um

≥25um ≤6000粒/瓶

≤600粒/瓶 ≤6000粒/瓶

≤600粒/瓶

细菌内毒素 ＜0.23EU/mg ＜0.23EU/mg

无菌 符合规定 符合规定

按干燥品计，含达卡巴嗪 —— ≥49.0%（按干燥品计）

按平均装量计，含达卡巴嗪 标示量的90.0%～110.0% 标示量的95.0%～105.0%

表3 粉针剂外观质量标准

项目 抽检量 检查标准

外观 100支 瓶身应清洁无油迹、粉剂，封口圆滑，印字清晰、洁净，不清晰率不得超过3％。品名、批号、规格正确完整无缺。

瓶签 100支 逐瓶检查标签，字迹清晰，不清晰率不得超过3％；标签歪斜超过3mm不得超过10瓶；品名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称完整无缺 小盒 20盒 包装盒上应有品名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称、包装数量应正确无误；字迹端正，清楚。小盒应端正、适中，歪斜超过3mm不得超过2盒。

中盒 5盒 盒上应有品名、规格、批号、有效期、批准文号、注册商标、企业名称、包装数量均应正确无误。字迹端正，清楚。

装箱 2箱 每箱抽2盒，箱内、盒内数量均应正确，封箱牢固，严密，盒内必须附有说明书。

表4 中间产品质量标准

项目 质量标准 检查频率

可见异物检查通则 金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状颗粒柱均不得检出，其它可见异物≤2个。

注射用水、压缩空气 可见异物：符合要求 岗位：30分钟1次

QA：4小时1次

西林瓶 洗后瓶 可见异物：符合要求 岗位：30分钟1次；

QA：2小时1次 含水量≤1滴/支

烘后瓶 外观：干燥、澄明、无异物、无炸裂 岗位：30分钟1次；

QA：2小时1次， 可见异物：符合要求

无菌 QC:每批1次，

细菌内毒素< 0.125EU/ml QC:每周1次。

丁基胶塞 洗后塞 可见异物：符合要求 QA：毎批1次

烘后塞 外观：不结块，干燥、无杂物 QA：毎批1次

可见异物：符合要求 QA：毎批1次

无菌 QC:每批1次，

细菌内毒素< 0.125EU/ml QC:每周1次。

过滤前料液 含量：2.3％～2.5％ QA：毎批1次

PH值：2.5～4.5 QA：毎批1次

过滤后料液 可见异物：符合要求 QA：毎批1次

含量：2.3％～2.5％ QA：毎批1次

PH值：2.5～4.5 QC：每周1次 灌装半加塞后半成品 可见异物：金属屑、玻璃屑、粒径超过2mm的纤毛和块状物、旋转时烟雾状颗粒柱均不得检出，其它可见异物<4个。 QA：2小时1次

装量：每个容器装量应符合规定：装量差异：＋5％

平均装量不少于标示装量 岗位：30分钟1次

QA：2小时1次

冻干后半成品 水分≤2.0％ QC：毎批1次

类白色或略带微红色的疏松块状物或粉末 QC：毎批1次

烘消后复塑盖 外观：光亮、无油污、干燥 QA：毎批1次

轧盖后半成品 轧盖紧密，边缘平贴，无坏盖；

三指垂直拧盖不松动 岗位：30分钟1次

QA：2小时1次

灯检后半成品 无破瓶、麻点、气泡、皱痕、畸型等。

轧盖紧密、端正、光滑、无皱褶。

岗位：随时检查

QA：随时检查

包装 标签批号、生产日期、有效期打印正确、清晰、端正。

标签位置端正、适中，距离瓶底3～5mm，歪斜度≤3mm，

标签平整，无皱褶，无明显污迹。

小盒叠放整齐，批号、生产日期、有效期打印正确、清晰，外观平整，无明显污迹，无漏放或多放说明书；小盒在中盒内排列方向一致，装盒数量准确。

7.验证要求

7.1验证前，对参加验证的操作人员按GMP要求进行更衣、操作等技术培训。考核合格持证上岗。

7.2参加验证的操作人员必须按要求进入相应的生产区域，并按相应标准操作规程进入。

7.3验证操作前要对各区域、设备等按其清洁标准操作规程进行清洁、消毒或灭菌，使之符合工艺要求。

7.4检查环境卫生、工艺卫生、人员卫生应符合规定要求，否则不得进行验证操作。

7.5参加验证的操作人员应与正常生产时的人数相同或略高于正常生产时的人数。

7.6验证操作时要严格按生产工艺规程和各岗位的标准操作规程进行操作，按要求的控制工艺参数进行操作。并及时作好记录。

7.7验证过程中应对空气中的微生物量、环境的温度、湿度的变化进行监测，并作好记录。

7.8如果操作过程中偏离生产工艺规程要求，应作好记录，以便验证结果的考察。

7.9工程设备部保证所有投入使用的主要设备经过验证，其设备性能能满足工艺要求，同时