阿达木单抗成功治疗sapho综合征一例_朵瑞雪
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中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 12 月第 6 卷第 23 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，December 1，2012，Vol． 6，No． 23
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阿达木单抗成功治疗 SAPHO 综合征一例
·病例报rnández MV，Caete JD． Ilium osteitis as the main manifestation of the SAPHO syndrome： response to infliximab therapy and review of the literature． Semin Arthritis Ｒheum，2008，37： 299-306．
目前，已有多个 TNF-α 抑制剂成功治疗 SAPHO 的个例报 道［3-4］。组织活检发现在 SAPHO 综 合 征 患 者 骨 组 织 中 有 大 量 TNF-α 生成，进一步证明了 TNF-α 抑制剂的有效性［3］，因此对于 早期及难治性 SAPHO 综合征患者，生物制剂治疗仍是一个好的 选择［5］。Wagner［3］和 Moll 等［4］分别报道了英夫利西单抗联合 NSAIDs 和非生物制剂 DMAＲDs 药物或依那西普治疗顽固性 SAPHO 综合征的案例，均提示可不同程度地缓解 SAPHO 患者胸壁 疼痛及脓疱病。此外，Arias-Santiago 等［6］ 曾报道，在 SAPHO 患 者使用传统治疗药物无效时，改用英夫利西单抗后，骨痛明显减 轻，但脓疱疹加重，之后换用阿达木单抗治疗 10 个月后病情持 续缓解，Tc-99m 骨扫描结果显示阴性表现。众所周知，生物制剂 抑制 TNF-α 的效果常常受到不同分子的药代动力学的影响，如 在某些患者，英夫利西单抗的大剂量间断给药常导致使用初期 药物浓度的高峰值水平，但给药 6 ～ 8 周后，药物浓度却可滑落 到检测不到的低峰值水平，因此在出现英夫利西单抗治疗后期 疗效欠佳时，需要适时改变英夫利西单抗的输注时间或更换其 他生物制剂进行替换治疗［7］。本例患者在使用英夫利西单抗前 3 次，疗效佳，骨痛明显减轻，但掌趾脓疱疹无明显缓解，该表现 与 Massara 等的报道相一致，在随后的治疗过程中，即使加大英 夫利西单抗剂量仍新出掌趾脓疱疹，骨痛逐渐加重，提示药物疗 效逐渐减弱，遂 换 用 阿 达 木 单 抗 进 行 治 疗。在 阿 达 木 单 抗 治 疗 的初期，患者掌趾脓疱明显好转，但骨痛缓解不明显，在随后的 治疗中，掌趾脓疱及骨痛均逐渐缓解，直至使用阿达木单抗第 23 周，病情仍处于持续缓解状态，无明显耐药产生。鉴于英夫利西 单抗对掌趾脓疱病治疗的缺陷及英夫利西单抗长期使用后疗效 不佳，人源化 TNF-α 抑制剂阿达木单抗治疗 SAPHO 综合征可能 更具优势。本例患 者 临 床 表 现 特 异，诊 断 明 确，在 治 疗 过 程 中， 经过不断的调整用药，最终换用阿达木单抗进行治疗 23 周，患 者症状明显缓解，且尚未发现使用生物制剂所造成的直接不良 影响，提示治疗效果良好，无明显耐药产生，可进行长期使用，故 整理此个例，望给予广大同行临床借鉴。
［3］ Wagner AD，Andresen J，Jendro MC，et al． Sustained response to tumor necrosis factor alpha-blocking agents in two patients with SAPHO syndrome． Arthritis Ｒheum，2002，46： 1965-1968．
参考文献
［1］ Chamot AM，Benhamou CL，Kahn MF，et al． Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome． Ｒesults of a national survey 85 cases． Ｒev Ｒhum Mal Osteoartic，1987，54： 187-196．
由于 SAPHO 综合征发病机制不明及缺少大量临床试验的 证据，该病的治疗常受到广泛争议，传统的 NSAIDs、抗生素、类 固醇激素、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、环孢素、来氟米特、密盖息、二 磷酸盐均曾有报道可用于治疗 SAPHO 综合征［2］。近些年生物 制剂的使用，为 SAPHO 综合征的治疗带来了新的曙光。
讨论 SAPHO 综合征是一种以滑膜炎（ synovitis） 、痤疮（ acne） 、脓疱病 （ pustulosis） 、骨肥厚 （ hyperostosis） 和骨髓炎 （ osteomyelitis） 为特征性表现的一种综合征，简称 SAPHO 综合征，首次 由 Chamot 等［1］于 1987 年提出。该病主要累及皮肤、骨和关节， 是一种反复发 作 的 慢 性 疾 病。其 中，骨 受 累 主 要 表 现 为 前 胸 壁 包括锁骨、低位肋骨、骨盆及其他中轴及四肢骨骼反复发作的多
［2］ Olivieri I，Padula A，Palazzi C． Pharmacological management of SAPHO syndrome． Expert Opin Investig Drugs，2006，15： 1229-1233．
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中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 12 月第 6 卷第 23 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，December 1，2012，Vol． 6，No． 23
［7］ Haraoui B． Is there a rationale for switching from one antitumor necrosis factor agent to another？ J Ｒheumatol，2004，31： 1021-1022． （ 收稿日期： 2012-05-02）
［5］ Ben Abdelghani K，Dran DG，Gottenberg JE，et al． Tumor necrosis factor-alpha blockers in SAPHO syndrome． J Ｒheumatol，2010，37： 1699-1704．
［6］ Arias-Santiago S，Sanchez-Cano D，Callejas-Ｒubio JL，et al． Adalimumab treatment for SAPHO syndrome． Acta Derm Venereol，2010，90： 301-302．
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2012． 23． 094 作者单位： 730000 兰州大学第二医院风湿免疫科 通讯作者： 王丽萍，Email： wanglp@ lzu． edu． cn
灶性骨炎、骨肥厚和滑膜炎。SAPHO 综合征的皮肤病变常表现 为脓疱性银屑病、掌趾脓疱病或严重的痤疮，此外，脓疱性汗腺 炎、滤泡闭塞性脉管炎等疾病也有报道出现在 SAPHO 综合征 中［1］，因此，临床上常将 SAPHO 综合征误诊为单纯的皮肤病或 骨病。
患者女，51 岁，因“双侧锁骨区肿痛 3 年，伴掌趾脓疱疹 2 年”，于 2011 年 9 月 2 日入院。3 年前，患者无明显诱因出现双 侧锁骨区、前胸壁疼痛，伴右侧肱骨、右肩关节牵拉样疼痛、抬举 受限及颈部活动障碍、颈背部水肿，服用英太青治疗后可略有好 转。约半年后，以上 症 状 逐 渐 加 重，且 出 现 双 手 掌、足 掌 多 发 针 尖大小脓疱疹，呈 单 个 出 现，可 连 接 成 片，色 红，压 之 不 褪 色，有 白色脓液渗出，轻微瘙痒，脓疱疹干涸后呈点状红疹，继而蜕皮， 反复成批出现，该脓疱疹可逐渐扩散至整个掌面及指（ 趾） 甲床 下，穿透甲床导致指（ 趾） 甲破损、疼痛明显。就诊于北京协和医 院，查 C 反应蛋白（ CＲP） 19. 5 mg / L，血沉（ ESＲ） 17 ～ 22 mm /1 h， 抗心磷脂抗体（ ACL） 、抗核抗体 （ ANA） 、抗可提取性抗原抗体 （ 抗 ENA） 、抗 DNA 抗体、抗 DNP 抗体均阴性。X 线片显示： 多 个近端指间关节间隙狭窄，周围软组织肿胀。ECT 骨显像显示： 双侧胸锁关节 及 双 手 小 关 节 增 高 区，考 虑 为 炎 性 疾 病。超 声 显 示双侧胸锁关 节 局 部 滑 膜 炎 征 象。结 合 病 史 及 辅 助 检 查，诊 断 为“SAPHO 综合征”，给予甲氨蝶呤 15 mg / 周、阿仑膦酸钠片（ 70 mg / 周） 及英夫利西单抗 200 mg 2 周 1 次（ 患者体重 50 kg 相当 于 4 mg / kg） ，2 周后逐步减量至 200 mg 4 周 1 次、200 mg 6 周 1 次进行治疗。英夫利西单抗治疗前 3 次，患者胸壁及颈背部肿 痛明显缓解，皮疹无明显消退，随后治疗中，掌趾出现新的脓疱 疹，遂加大英夫利西单抗剂量为 300 mg 6 周 1 次，输注 4 次，症 状无进一步改善，且出现前胸壁、锁骨处疼痛反复，遂加至 400 mg 6 周 1 次，输注 1 次后症状仍无明显改善。2011 年 7 月就诊 于我院，入院查体： 一般生命体征平稳，掌趾可见散在新鲜及陈 旧性脓疱疹 影。指 趾 甲 面 色 深，双 足 为 甚，部 分 甲 面 有 明 显 触 痛。辅助检查： 血常规： 白细胞 10. 72 × 109 / L，中性粒细胞 8. 69 × 109 / L，嗜酸粒细胞 0. 01 × 109 / L。肝功能显示肝酶轻度增高。 ESＲ、ANA + 抗 ENA + ＲF + 抗 CCP 抗体均阴性。入院后给予甲 氨蝶呤 15 mg / 周 + 阿达木单抗（ 依次为 80 mg 2 周 1 次，2 周后， 调至 40 mg 1 周 1 次，3 周后，减至 40 mg 2 周 1 次，使用 18 周） ， 首次注射阿 达 木 单 抗 后，次 日 患 者 突 发 周 身 散 在 皮 疹，下 肢 为 甚，色红，瘙痒明显，考 虑 为 药 物 过 敏，给 予 抗 过 敏 治 疗 后，皮 疹 渐消退，此后持续给予阿达木单抗进行治疗，掌趾脓疱疹渐消退 明显，双侧锁骨、颈背部疼痛逐渐缓解。截止本文报道时患者已 用阿达木单抗 23 周，病情处于持续缓解，掌趾脓疱完全消失，无 新出脓疱，周身骨痛已不明显，颈背部水肿减轻。
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阿达木单抗成功治疗 SAPHO 综合征一例
·病例报rnández MV，Caete JD． Ilium osteitis as the main manifestation of the SAPHO syndrome： response to infliximab therapy and review of the literature． Semin Arthritis Ｒheum，2008，37： 299-306．
目前，已有多个 TNF-α 抑制剂成功治疗 SAPHO 的个例报 道［3-4］。组织活检发现在 SAPHO 综 合 征 患 者 骨 组 织 中 有 大 量 TNF-α 生成，进一步证明了 TNF-α 抑制剂的有效性［3］，因此对于 早期及难治性 SAPHO 综合征患者，生物制剂治疗仍是一个好的 选择［5］。Wagner［3］和 Moll 等［4］分别报道了英夫利西单抗联合 NSAIDs 和非生物制剂 DMAＲDs 药物或依那西普治疗顽固性 SAPHO 综合征的案例，均提示可不同程度地缓解 SAPHO 患者胸壁 疼痛及脓疱病。此外，Arias-Santiago 等［6］ 曾报道，在 SAPHO 患 者使用传统治疗药物无效时，改用英夫利西单抗后，骨痛明显减 轻，但脓疱疹加重，之后换用阿达木单抗治疗 10 个月后病情持 续缓解，Tc-99m 骨扫描结果显示阴性表现。众所周知，生物制剂 抑制 TNF-α 的效果常常受到不同分子的药代动力学的影响，如 在某些患者，英夫利西单抗的大剂量间断给药常导致使用初期 药物浓度的高峰值水平，但给药 6 ～ 8 周后，药物浓度却可滑落 到检测不到的低峰值水平，因此在出现英夫利西单抗治疗后期 疗效欠佳时，需要适时改变英夫利西单抗的输注时间或更换其 他生物制剂进行替换治疗［7］。本例患者在使用英夫利西单抗前 3 次，疗效佳，骨痛明显减轻，但掌趾脓疱疹无明显缓解，该表现 与 Massara 等的报道相一致，在随后的治疗过程中，即使加大英 夫利西单抗剂量仍新出掌趾脓疱疹，骨痛逐渐加重，提示药物疗 效逐渐减弱，遂 换 用 阿 达 木 单 抗 进 行 治 疗。在 阿 达 木 单 抗 治 疗 的初期，患者掌趾脓疱明显好转，但骨痛缓解不明显，在随后的 治疗中，掌趾脓疱及骨痛均逐渐缓解，直至使用阿达木单抗第 23 周，病情仍处于持续缓解状态，无明显耐药产生。鉴于英夫利西 单抗对掌趾脓疱病治疗的缺陷及英夫利西单抗长期使用后疗效 不佳，人源化 TNF-α 抑制剂阿达木单抗治疗 SAPHO 综合征可能 更具优势。本例患 者 临 床 表 现 特 异，诊 断 明 确，在 治 疗 过 程 中， 经过不断的调整用药，最终换用阿达木单抗进行治疗 23 周，患 者症状明显缓解，且尚未发现使用生物制剂所造成的直接不良 影响，提示治疗效果良好，无明显耐药产生，可进行长期使用，故 整理此个例，望给予广大同行临床借鉴。
［3］ Wagner AD，Andresen J，Jendro MC，et al． Sustained response to tumor necrosis factor alpha-blocking agents in two patients with SAPHO syndrome． Arthritis Ｒheum，2002，46： 1965-1968．
参考文献
［1］ Chamot AM，Benhamou CL，Kahn MF，et al． Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome． Ｒesults of a national survey 85 cases． Ｒev Ｒhum Mal Osteoartic，1987，54： 187-196．
由于 SAPHO 综合征发病机制不明及缺少大量临床试验的 证据，该病的治疗常受到广泛争议，传统的 NSAIDs、抗生素、类 固醇激素、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、环孢素、来氟米特、密盖息、二 磷酸盐均曾有报道可用于治疗 SAPHO 综合征［2］。近些年生物 制剂的使用，为 SAPHO 综合征的治疗带来了新的曙光。
讨论 SAPHO 综合征是一种以滑膜炎（ synovitis） 、痤疮（ acne） 、脓疱病 （ pustulosis） 、骨肥厚 （ hyperostosis） 和骨髓炎 （ osteomyelitis） 为特征性表现的一种综合征，简称 SAPHO 综合征，首次 由 Chamot 等［1］于 1987 年提出。该病主要累及皮肤、骨和关节， 是一种反复发 作 的 慢 性 疾 病。其 中，骨 受 累 主 要 表 现 为 前 胸 壁 包括锁骨、低位肋骨、骨盆及其他中轴及四肢骨骼反复发作的多
［2］ Olivieri I，Padula A，Palazzi C． Pharmacological management of SAPHO syndrome． Expert Opin Investig Drugs，2006，15： 1229-1233．
·7906·
中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 12 月第 6 卷第 23 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，December 1，2012，Vol． 6，No． 23
［7］ Haraoui B． Is there a rationale for switching from one antitumor necrosis factor agent to another？ J Ｒheumatol，2004，31： 1021-1022． （ 收稿日期： 2012-05-02）
［5］ Ben Abdelghani K，Dran DG，Gottenberg JE，et al． Tumor necrosis factor-alpha blockers in SAPHO syndrome． J Ｒheumatol，2010，37： 1699-1704．
［6］ Arias-Santiago S，Sanchez-Cano D，Callejas-Ｒubio JL，et al． Adalimumab treatment for SAPHO syndrome． Acta Derm Venereol，2010，90： 301-302．
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2012． 23． 094 作者单位： 730000 兰州大学第二医院风湿免疫科 通讯作者： 王丽萍，Email： wanglp@ lzu． edu． cn
灶性骨炎、骨肥厚和滑膜炎。SAPHO 综合征的皮肤病变常表现 为脓疱性银屑病、掌趾脓疱病或严重的痤疮，此外，脓疱性汗腺 炎、滤泡闭塞性脉管炎等疾病也有报道出现在 SAPHO 综合征 中［1］，因此，临床上常将 SAPHO 综合征误诊为单纯的皮肤病或 骨病。
患者女，51 岁，因“双侧锁骨区肿痛 3 年，伴掌趾脓疱疹 2 年”，于 2011 年 9 月 2 日入院。3 年前，患者无明显诱因出现双 侧锁骨区、前胸壁疼痛，伴右侧肱骨、右肩关节牵拉样疼痛、抬举 受限及颈部活动障碍、颈背部水肿，服用英太青治疗后可略有好 转。约半年后，以上 症 状 逐 渐 加 重，且 出 现 双 手 掌、足 掌 多 发 针 尖大小脓疱疹，呈 单 个 出 现，可 连 接 成 片，色 红，压 之 不 褪 色，有 白色脓液渗出，轻微瘙痒，脓疱疹干涸后呈点状红疹，继而蜕皮， 反复成批出现，该脓疱疹可逐渐扩散至整个掌面及指（ 趾） 甲床 下，穿透甲床导致指（ 趾） 甲破损、疼痛明显。就诊于北京协和医 院，查 C 反应蛋白（ CＲP） 19. 5 mg / L，血沉（ ESＲ） 17 ～ 22 mm /1 h， 抗心磷脂抗体（ ACL） 、抗核抗体 （ ANA） 、抗可提取性抗原抗体 （ 抗 ENA） 、抗 DNA 抗体、抗 DNP 抗体均阴性。X 线片显示： 多 个近端指间关节间隙狭窄，周围软组织肿胀。ECT 骨显像显示： 双侧胸锁关节 及 双 手 小 关 节 增 高 区，考 虑 为 炎 性 疾 病。超 声 显 示双侧胸锁关 节 局 部 滑 膜 炎 征 象。结 合 病 史 及 辅 助 检 查，诊 断 为“SAPHO 综合征”，给予甲氨蝶呤 15 mg / 周、阿仑膦酸钠片（ 70 mg / 周） 及英夫利西单抗 200 mg 2 周 1 次（ 患者体重 50 kg 相当 于 4 mg / kg） ，2 周后逐步减量至 200 mg 4 周 1 次、200 mg 6 周 1 次进行治疗。英夫利西单抗治疗前 3 次，患者胸壁及颈背部肿 痛明显缓解，皮疹无明显消退，随后治疗中，掌趾出现新的脓疱 疹，遂加大英夫利西单抗剂量为 300 mg 6 周 1 次，输注 4 次，症 状无进一步改善，且出现前胸壁、锁骨处疼痛反复，遂加至 400 mg 6 周 1 次，输注 1 次后症状仍无明显改善。2011 年 7 月就诊 于我院，入院查体： 一般生命体征平稳，掌趾可见散在新鲜及陈 旧性脓疱疹 影。指 趾 甲 面 色 深，双 足 为 甚，部 分 甲 面 有 明 显 触 痛。辅助检查： 血常规： 白细胞 10. 72 × 109 / L，中性粒细胞 8. 69 × 109 / L，嗜酸粒细胞 0. 01 × 109 / L。肝功能显示肝酶轻度增高。 ESＲ、ANA + 抗 ENA + ＲF + 抗 CCP 抗体均阴性。入院后给予甲 氨蝶呤 15 mg / 周 + 阿达木单抗（ 依次为 80 mg 2 周 1 次，2 周后， 调至 40 mg 1 周 1 次，3 周后，减至 40 mg 2 周 1 次，使用 18 周） ， 首次注射阿 达 木 单 抗 后，次 日 患 者 突 发 周 身 散 在 皮 疹，下 肢 为 甚，色红，瘙痒明显，考 虑 为 药 物 过 敏，给 予 抗 过 敏 治 疗 后，皮 疹 渐消退，此后持续给予阿达木单抗进行治疗，掌趾脓疱疹渐消退 明显，双侧锁骨、颈背部疼痛逐渐缓解。截止本文报道时患者已 用阿达木单抗 23 周，病情处于持续缓解，掌趾脓疱完全消失，无 新出脓疱，周身骨痛已不明显，颈背部水肿减轻。
