肿瘤微环境的调节与治疗

肿瘤微环境与肿瘤进展的关系

肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围复杂的环境，包括血管、免疫细胞、基质、细胞外基质等多种组成部分。这些组成部分相互作用，对肿瘤的发展进程起着重要的调节作用。正是因为肿瘤微环境的存在与变化，决定了肿瘤的生长、侵袭性和耐药性等特征。本文将探讨肿瘤微环境与肿瘤进展的关系，并分析其对肿瘤治疗的启示。

一、肿瘤微环境与肿瘤发展关系的重要性

肿瘤微环境能够提供肿瘤细胞生长所需的营养和氧气，维持肿瘤细胞的生存和增殖。相关研究表明，肿瘤血管内皮细胞和肿瘤间充质细胞的异常活化与肿瘤的生长和扩散密切相关。此外，肿瘤细胞周围的免疫细胞也在肿瘤的进展中起到重要作用。肿瘤微环境中的免疫细胞能够产生多种因子，如细胞因子和趋化因子，进一步加剧肿瘤的发展。

二、肿瘤微环境与肿瘤进展的相互作用机制

1. 肿瘤血管内皮细胞的异常活化：肿瘤血管内皮细胞产生的血管生成因子能够促进肿瘤新血管的形成，进而为肿瘤提供充足的氧气和营养物质。研究发现，肿瘤血管内皮细胞的异常活化会导致血管异常结构和功能，加速肿瘤细胞的脱落和转移。

2. 肿瘤间充质细胞的影响：肿瘤间充质细胞是肿瘤微环境中的重要成分，其分泌的细胞因子和成分能够促进肿瘤生长和扩散。此外，肿瘤间充质细胞还能够抑制免疫细胞的杀伤作用，进一步增加肿瘤的侵袭性。 3. 免疫细胞的调控：肿瘤微环境中的免疫细胞包括T淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。肿瘤细胞能够通过分泌免疫抑制因子，如免疫核酸酶、表面蛋白等，干扰免疫细胞的正常功能，从而逃避免疫系统的攻击和清除。此外，肿瘤细胞还能够通过细胞因子的分泌招募免疫细胞进入肿瘤微环境，形成免疫抑制的“免疫逃逸”状态。

三、肿瘤微环境对肿瘤治疗的启示

肿瘤微环境作为调节肿瘤发展的重要因素，对肿瘤治疗也有重要启示。

1. 靶向肿瘤血管生成：由于肿瘤血管生成因子对肿瘤发展起到关键作用，靶向抑制肿瘤血管生成因子或其受体已经成为一种重要的治疗策略。通过抑制肿瘤血管生成，可以破坏肿瘤的营养供给，阻断肿瘤的生长和扩散。

文章编号员园园远原愿员源苑渊圆园19冤园2-0180-04

基金项目国家自然科学基金资助项目（81702410）；天津市自然科学基金资助项目（17JCQNJC11100）；天津医科大学科学基金资助项目（2016KYZQ02）作者简介姚庆娟（1977-），女，主治医师，硕士，研究方向：肿瘤免疫微环境与免疫治疗；通信作者：孙龙昊，E-mail:sun_longhao@。自噬对肿瘤免疫微环境的调控作用及其相关治疗策略

姚庆娟综述，孙龙昊，何向辉审校

（天津医科大学总医院普通外科,天津300052）

摘要自噬在肿瘤进展过程中发挥着复杂甚至矛盾的作用，虽然目前自噬相关的临床实验多围绕自噬抑制展开，但是自噬增强对于肿瘤微环境中抗肿瘤免疫的激活作用不可小觑。本文对于应用自噬增强剂单药或联合免疫原性化疗药物及免疫检查点抑制剂等方式特异性提高自噬水平，增强肿瘤免疫治疗效果的研究作一综述。关键词自噬；肿瘤；免疫微环境；免疫治疗中图分类号R73文献标志码粤

自噬广泛的影响着包括炎症反应，获得性免疫，

免疫监视和恶性肿瘤在内的多种生理和病理过程，

发挥着重要的调控作用[1-3]。异常的自噬活性被认为

是肿瘤的一个重要特点，在肿瘤发生、进展、存活和

治疗反应等多方面发挥关键的作用[4]。一般来说，自

噬可帮助细胞维持内环境稳定，应对外界的代谢和

治疗应激，排除毒性废物和代谢副产物[5]。而在恶性

肿瘤中，自噬与肿瘤微环境中各个组分相互作用，

发挥着复杂甚至截然相反的调节作用。免疫细胞是

肿瘤微环境中重要的组成成分，其与肿瘤生长的相

互作用及针对其的免疫治疗策略是目前肿瘤研究

的热点之一。本文将就自噬对于肿瘤免疫微环境的

调控作用及其相关治疗策略进行综述。1自噬对肿瘤的双向调节作用

自噬与肿瘤微环境相互作用，发挥着复杂甚至

矛盾的调节作用。一方面，自噬在肿瘤发生的过程

中发挥着抑癌作用。在正常上皮细胞中自噬缺陷可

以通过增强氧化应激和基因组不稳定促进肿瘤发

ｌ９４２　医药２０１４年７月第３６卷第１３期Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃ　』　！　！　：　！　鱼』　：　≥　被有效清除＿４】。外周血ＨＢＶ　ＤＮＡ载量是反映病毒复　制程度的可靠指标。文献报道，高病毒载量的ＨＢＶ患　者由于免疫功能低下发展为肝硬化、肝癌的机率明显　增加　Ｊ。本研究显示，低、中、高病毒载量组ＣＤ；、　ｃＤ　亚群及ＣＤ４／ＣＤ８逐渐降低，ＣＤ８亚群逐渐升　高，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），与朱苏兰等　报　道一致，提示病毒复制增加进一步导致了乙肝患者免　疫功能紊乱。　另外，ＨＢＶ基因突变往往造成机体对变异株病毒　不能产生有效的免疫应答，导致病毒清除障碍，病情迁　延。本研究显示，ＨＢｅＡｇ阴性ＨＢＶ患者与ＨＢｅＡｇ阳　性ＨＢＶ患者比较，ＣＤ３、ＣＤ４＋亚群及ＣＤ４＋／ＣＤｓ明显　降低，ｃＤ　亚群明显升高，差异有统计学意义（Ｐ＜　０．０５），与朱银芳等　报道一致。ＨＢｅＡｇ阴性ＨＢＶ患　者可能由于基因突变导致前Ｃ蛋白合成受抑不能形　成ＨＢｅＡｇ，因而辅助性ＣＤ；Ｔ细胞不能识别变异的抗　原表位，病毒得以逃避细胞毒性Ｔ细胞的攻击。　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—７３８６．２０１４．１３．０Ｏ７　总之，如果我们能够在慢性乙肝逐步进展至慢重　肝及肝硬化的早期提高机体的细胞免疫功能就有可能　成功阻断ＨＢＶ的复制，这也为慢性乙肝的治疗、疾病　预测及改善预后提供了理论依据。　参考文献　１　Ｓｈｉ　ＹＨ，Ｓｈｉ　ＣＨ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｓｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，１５：３０９９－３１０５．　２　Ｒｅｈｅｒｍａｎｎ　Ｂ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｖｉｒａｌ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ＮＫ　ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２０１３，１９：８５９－８６８．　３中华医学会肝病学分会和感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南．　实用肝脏病杂志，２０１　１，ｌ４：８１－８９．　４　Ｃｈｉｓａｒｉ　ＦＶ，Ｉｓｏｇａｗａ　Ｍ，Ｗｉｅｌａｎｄ　ＳＦ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎ。　ｆｅｃｔｉｏｎ．Ｐａｔｈｏｌ　Ｂｉｏｌ（Ｐａｒｉｓ），２０１０，５８：２５８－２６６．　５　Ｌｉｕ　Ａ，Ｃｈｅｎ　ＢＦ，Ｃｈｅｒｔ　ＥＪ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒａｌ　ｌｏａｄ　ａｎｄ　ｂａｓｓ　ｃｏｒｅ　ｐｒａｎｏｔｅｒ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　ＢｃａｅｒＳ．　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，２００６，１９３：１２５８－１２６５．　６朱苏兰，鲁陈，熊德琴，等．慢性乙型肝炎病毒感染者外周血Ｔ细胞　亚群分析及与病毒载量相关性研究．赣南医学院学报，２０１２，３２：　３６０－３６２．　７朱银芳，顾锡炳，蒋亦明，等．ＨＢｅＡｇ阴性的慢性乙型病毒性肝炎外　周血Ｔ细胞亚群的变化．现代中西医结合杂志，２０１　１，２０：２６２５－２６２６．　（收稿日期：２Ｏｌ４—０２—０９）　环磷酰胺对肿瘤微环境调节作用的研究　问明　马振峰张卓奇崔乃鹏　温军业　【摘要】　目的观察环磷酰胺（ＣＴＸ）对黑色素瘤小鼠动物模型肿瘤微环境的干预及抗瘤作用。方法　应用黑　色素瘤细胞Ｂ１６细胞株皮下接种制备荷黑色素瘤的小鼠动物模型。将不同剂量的ＣＴＸ分别对不同组的小鼠模型进　行腹腔注射，流式细胞术检测小鼠脾淋巴悬液中中Ｔｒｅｇ的含量，筛选ＣＴＸ最佳剂量。应用流式细胞术检测最佳剂量　ＣＴＸ腹腔注射后Ｔｒｅｇ水平的动态变化。应用ＥＬＩＳＡ法检测小鼠血清中ＩＬ一１０、ＴＧＦ．８水平的动态变化。定期测量肿　瘤大小绘制出肿瘤的生长曲线。结果ＣＴＸ腹腔注射的最佳剂量为１００　ｍｓ／ｋｇ，腹腔注射ＣＴＸ后Ｔｒｅｇ水平及ＩＬ—ｌ０、　ＴＧＦ—Ｂ水平均出现下降后再缓慢升高的波动趋势，低剂量ＣＴＸ腹腔注射后不影响肿瘤的生长。结论低剂量ＣＴＸ腹　腔注射可以有效的调节肿瘤微环境。同时不影响荷瘤小鼠肿瘤的生长。　【关键词】　ＣＴＸ；黑色素瘤；肿瘤微环境；Ｔｒｅｇ；ＩＬ－１０；ＴＧＦ．Ｂ　【中图分类号】　Ｒ　９７９．１　【文献标识码】Ａ　【文章编号】　１００２—７３８６（２０１４）１３—１９４２—０４　恶性肿瘤来源于机体正常细胞的突变，其发生与　发展同宿主的机体免疫功能关系密切。机体通过免疫　系统的免疫监视功能，针对突变的细胞产生一系列的　免疫应答反应，从而实现对突变细胞的清除。然而在　机体肿瘤发生及发展的过程中，体内肿瘤的微环境随　之发生改变，进而维持肿瘤组织能够进一步生长¨＿２　Ｊ。　存在于肿瘤微环境中的各种免疫抑制性细胞及抑制性　细胞因子造就了肿瘤病变局部的免疫抑制性微环境，　在肿瘤的发生发展、转移侵袭等方面发挥着重要作用。　作者单位：０７１０００河北省保定市，河北大学附属医院肿瘤科（问　明、马振峰、张卓奇、崔乃鹏）；河北省人民医院外科（温军业）　・论著・　

肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究

随着医学技术的不断发展，越来越多的治疗方法被用于治疗肿瘤，免疫治疗就是其中的一种。不过肿瘤微环境对免疫治疗的影响也变得越来越受关注。本文将探讨肿瘤微环境对免疫治疗的影响，以及可能的解决方案。

1. 肿瘤微环境对免疫治疗的影响

免疫治疗通过提高免疫系统的免疫力来攻击癌细胞，因此对于肿瘤微环境的影响非常重要。一些研究表明，一些不利的微环境因素可能会抑制免疫治疗的效果。

首先，肿瘤细胞常常有一种能力，即在免疫监视下“隐藏”自己的信号，使得免疫系统难以检测到肿瘤细胞，从而提高了癌细胞逃避免疫攻击的能力。

其次是肿瘤细胞分泌的一些因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子β（TGF-β），它们可以抑制免疫细胞的生长和增殖，通过削弱免疫系统来协助癌细胞逃避免疫攻击。

此外，调节性T细胞（Tregs）也可以通过压制免疫系统来减少免疫细胞对癌细胞的攻击，而与此相反的是激活性T细胞（Teffs），它们可以增加免疫攻击的效力。

这些微环境因素可以影响免疫治疗的效果，降低免疫治疗的成功率，甚至让免疫治疗变得无效。

2. 解决方案

然而，一些研究也表明，肿瘤微环境可以通过某些方法来增加免疫治疗的效果，甚至可能增加肿瘤细胞对免疫攻击的敏感性。以下是一些可能的解决方案。

首先是通过靶向肿瘤神经分化因子（NGF）来提高免疫细胞的活性。NGF是一种在肿瘤组织中过度表达的因子，它可以协助癌细胞增加其生长和扩散的能力。研究表明，抑制NGF可以提高免疫细胞的活性，减少癌细胞的扩散和转移，同时提高免疫治疗的效力。

其次是通过靶向肿瘤细胞表面的免疫检查点来增加免疫攻击的效力。这些免疫检查点能够使免疫细胞失去对肿瘤细胞的攻击能力，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。最近的研究表明，通过使用抗PD-1/抗PD-L1抑制剂来抑制免疫检查点可以增加肿瘤细胞对免疫攻击的敏感性，从而提高免疫治疗的效果。

第三，可以通过使用添加剂来增强调节性T细胞的免疫功能。这些添加剂可以增强调节性T细胞对激活性T细胞的反应性，从而提高免疫攻击的效力。