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肾素—血管紧张素系统抑制药Inhibitors ofRenin-Angiotensin System中山大学中山医学院药理教研室王冠蕾wangglei@1发展简史：1898 芬兰，Robert,肾组织粗提物--肾素（Renin）有增压作用1934 肾动脉狭窄高血压1940-1958 Renin-Angiotensin System(RAS)---Angiotensin I,II, Aldosterone--- Significance in the regulation of BP1970 ’s 天然ACEI（teprotide）——降压作用1981-----化学合成ACEI上市（卡托普利、依那普利）1995-----ARB上市(氯沙坦，Losartan)2007 -----肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren ）2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)一个核心，两个酶Angiotensin IIReninACE34Chymase( 糜酶)AngII and AngIII 刺激醛固酮生成作用相似4肾素释放的调节交感（β1 AR）调节致密斑调节肾内压力感受器调节5肾素合成与释放调节：1.交感神经机制：交感神经张力由β1受体为介导的肾脏神经刺激分泌2.肾内机制：球旁细胞压力感受器感受肾A灌注压致密斑感受远曲小管NaCl3. AngII 负反馈抑制肾素释放4. 胞内机制：cAMP↑,促进肾素分泌Ca2+↑,抑制肾素分泌肾素释放6RAAS的组成与分布：经典的RAAS:是指由肾脏肾小球旁细胞分泌的Renin将肝脏合成的Angiotensinogen,在血液中水解成AngI, 然后在肺循环经ACE转化为AngII,最后在血浆中生成AngIII等血管紧张素肽类，AngII 和AngIII作用其受体(AT)，参与调节血压、体液平衡。
循环RAAS和组织RAAS（局部RAAS).组织RAAS存在于心脏、脑、肾脏、血管壁、脂肪和某些腺体内。
7血管紧张素受体：受体亚型AT1 AT2结构7个跨膜区段的受体7个跨膜区段的受体氨基酸数量359 363信息转导偶联G蛋白激活PLC，PLA2，PLD2 可能涉及蛋白酪氨激活VDCC，抑制AC 酸磷酸酯酶分布成人血管、肾脏、肾上腺、胚胎组织、脑心脏、肝、脑生殖系统选择性激动剂无CGP42112选择性拮抗剂Losartan PD1233198血管紧张素II的药理作用（1）收缩血管、加压、促生长和重构血管功能：血管剧烈收缩，>NA 40倍直接作用（AT1受体），间接作用（外周交感神经张力增高）血管形态：促VSMC增殖,分化;促血管重构（remodeling) ，血管顺应性，阻力心脏：促NA释放→正性肌力和正性频率作用促心肌细胞和间质纤维增生和肥大促心脏重构（remodeling)9肾脏：收缩肾血管，增加肾交感神经张力，醛固酮分泌 Na+重吸收，→水钠潴留血栓形成：妨碍血栓溶解，参与血小板激活和聚集;神经系统：促递质释放（e.g 儿茶酚胺类)，中枢性加压反应。
血管紧张素II的药理作用（2）10血管收缩(>NE 40 times)→BP →外周血管阻力（TPR) ↑对交感神经活性有易化作用中枢AngII 促进交感冲动发放促进外周去甲肾上腺素类递质释放和传递AngII对心脏和血管的生理作用AngII 对心率，心输出量影响小压力感受器反射心率心输出量11Direct VasoconstrictionRenal sympathetic toneRenal blood flow↓Renal excretory function ( Na+,K+)↑Release of aldosterone from theAdrenal MedullaWater and sodium retentionRenin secretionRenal blood flow举例：AngII对血压和肾血流影响12RAS 与心血管疾病：RAS与高血压RAS与心力衰竭RAS与心血管重构13RAS与高血压高血压病人：血浆肾素活性，RAS活性血管收缩AngI，AngII 醛固酮分泌血容量儿茶酚胺释放BP14RAS与心力衰竭15心脏重构：心肌细胞肥大与增生；左室扩大但室壁不增厚；心肌细胞间质合成增加；冠脉血管与内皮细胞增生.血管重构:重要的VSMC生长因子；VSMC增殖与肥大;管壁胞外间质组成改变.RAS与心血管重构1617GFRProteinuriaAldosterone releaseGlomerular sclerosisAngiotensin-II plays a central role inorgan damageA-II AT1receptorAtherosclerosis*VasoconstrictionVascular hypertrophyEndothelial dysfunctionLV hypertrophyFibrosisRemodellingApoptosisStrokeDEATH*Preclinical dataLV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rateHypertensionHeart failureMIRenal failure17影响RAS系统药物ACE-I, angiotensin-converting enzyme inhibitor (血管紧张素I 转换酶抑制药）ARB, angiotensin receptor blocker （血管紧张素受体阻断药）DRI, direct renin inhibitor (肾素抑制药）Β blockers18血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）1965-从巴西洞蛇蛇毒分离一种多肽类物质，可增强缓激肽作用，但抑制AngI →AngII 1977-根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型，在此模型启发指导下，研制ACEI1981，卡托普利（Captopril）上市。
1920“Structure-based Drug Design”ACEI 作用机制: 与ACE结合卡托普利Captopril巯基20ACEI 的药理作用1.对血管作用：扩血管作用：抑制局部RAS 扩张A 、V 降压ACEI扩管同时不影响心率、心输出量→抗血管重构作用：动脉顺应性调血脂和保护血管内皮细胞作用：调血脂：降CH、TG，抑制LDL氧化；保护血管内皮：恢复内皮功能，抑制血小板聚集，氧自由基清除，对抗自由基损伤（－SH)213.对肾脏的保护作用：增加肾血流（舒张出球小动脉>入球小动脉）明显减轻蛋白尿，与降压作用不平行抑制肾小球间质细胞过度增生和细胞外基质蛋白积聚→防治肾小球硬化、糖尿病肾病防治肾衰2.对心脏的保护作用：抑制和逆转心肌肥厚：长期用药改善左室功能改善冠脉循环、增加冠脉血流22ACEI的临床应用治疗高血压:单用或合用thiazides, CCBs, β-blocker治疗慢性心功不全:高血压合并心衰为首选防治动脉粥样硬化防治心肌缺血,抗心肌梗死其他：糖尿病肾病, 胰岛素依赖与非依赖性糖尿病,高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎禁用于双侧肾动脉阻塞和肾动脉硬化所致肾病！2324RAS相关药物24不良反应：干咳（～22%)、血管神经性水肿(罕见):与缓激肽蓄积有关；首剂低血压（10%):口服吸收快，生物利用度高的ACEI多见高血钾：AngII生成→醛固酮生成→排钾(肾功能不全或合用保钾利尿药者易发生）低血糖：增强对胰岛素的敏感性；肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病变（扩张出球小A>入球小A→肾小球滤过率降低→肾缺血）；ACEI可致氮质血症。
含－SH化学结构的ACEI：恶心及腹泻等消化道反应25ACEI 代表药物-卡托普利（Captopril）卡托普利,1970’s,活性药含有－SH基，直接抑制ACE作用；降压作用起效快（30min)；达峰快（1h）；持续时间8~12h；口服吸收快；生物利用度75%,受食物影响(餐前服）；血浆蛋白结合率30%,体内分布广（中枢、乳汁较少）；从肾脏排泄26临床应用：1.高血压：2.CHF：3.糖尿病性肾病：4.预防心梗再发：改善心功及降低病死率。
27不良反应：除前述干咳等不良反应，还有：青霉胺样反应（与含－SH基有关）：皮疹、嗜酸粒细胞增高、味觉异常和丧失；中性粒细胞减少。
禁用于双侧肾动脉狭窄患者。
28依那普利（Enalapril,1984）长效（>24h)、高效、缓效(p.o. 4-6h)口服易吸收，不受食物影响；前体药：在肝酯酶作用下，代谢为有活性的enalaprilat; 主要经肾脏排泄；用于高血压和CHF;不良反应<Captopril。
29Fosinopril,1991前体药,口服吸收36%,70%~80%在肝脏代谢为fosinoprilat起效；达峰时间与起效时间约3~6h;t1/2约11.2h;血浆蛋白结合率>95%;肝肾双通道排泄,可用于肾功能减退者。
30AT1Ang IIAT2Ang I血管紧张素原肾素ACE缓激肽NO，PGE2非肾素酶非ACE酶31ACEI的缺点：抑制缓激肽降解,产生干咳等副作用,难以耐受；AngII可通过非ACE途径生成,ACEI不能完全阻断AngII的生成；长期应用ACEI,抑制AngII的生成,AT1受体敏感性增加, 出现醛固酮逃逸现象；不能穿透血脑屏障。
3233血管紧张素II受体阻断药Angiotension Receptor Blockers (ARBs)与ACEI 相比，作用应更专一，更完全药理作用与ACEI相似：阻滞AngII对心血管系统的作用，具有与ACEI相似的降压、改善心功能、逆转心血管肥厚、增殖的作用；与ACEI相比，副作用减少：不抑制ACE, 无bradykinin引起的干咳；但反馈性增加肾素分泌3334第一代：Saralasin缺点:肽类，不能口服，作用短暂等；第二代:Losartan (Cozaar,科素亚) 等；前体药活性药，能口服；对AT1R亲和力>>>AT2RARBs细胞色素P450肝脏3435血管紧张素II受体阻断药的特点：不能耐受ACEI的病人,可改用ARBs,尚无法取代ACEI保护心脏，减轻心脏重量，逆转LVH；保护肾脏，降低蛋白尿；对血糖、血脂均无影响，改善冠脉贮备，增加肾血流量；不引起咳嗽.血管神经性水肿；缺点：缺乏ACEI的缓激肽－NO途径的心血管保护作用；血中AngⅡ水平存在反馈性升高，并可能激活AT4,也不增敏胰岛素。
