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指导原则编号：【H】已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)1十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
替莫唑胺胶囊的溶出曲线和稳定性比较Comparative study on the dissolution and stability of temozolomide capsules from different pharmaceutical manufacturesLI Yong*， CHEN Yong， DU Bin， ZHENG Shuangshuang （East China University of Science and Technology，Shanghai 200237， China）To compare the dissolution profile and stability between domestic and original preparations of temozolomide capsules. Similarity of dissolution curve of two preparations in four different types of dissolution media was evaluated by the basket method at 100 r/min. The dissolution profiles of domestic preparation were similar to those of original preparation in all 4 dissolution media. The study of the stability-influencing factors showed that domestic preparation was unstable with the significant increase in the amount of related substances under high temperature （60℃） and high humidity （RH 92.5%） while original preparation was stable under the same conditions.S temozolomide capsules； dissolution profiles；similarity； stability替莫唑胺（temozolomide）是一种新型烷化剂类抗肿瘤药物，口服吸收完全，生物利用度高，并可透过血脑屏障[1]，对脑部肿瘤的效果较好，能有效治疗新诊断及复发的胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤，延长患者生存期[2]，而且安全性和耐受性较好[3]。
塞来昔布胶囊的处方工艺筛选及稳定性研究目的优化塞来昔布胶囊的处方工艺，并做稳定性考察试验。
方法通过与原研品（西乐葆）溶出行为比较优化处方工艺；以有关物质、含量和溶出度为指标，通过加速试验和长期试验并与参比制剂进行对比试验考察胶囊剂的质量。
结果确定的处方采用D90为10 μm的原料，1%交联羧甲基纤维素钠，2%十二烷基硫酸钠；放大生产的三批样品的加速、长期试验样品合格且结果稳定。
结论优化处方与原研品溶出行为一致，自制的胶囊剂质量稳定可控。
标签：塞来昔布；处方筛选；溶出曲线；相似因子f2 ；稳定性The Preparation and Stability of Celecoxib CapsulesZHENG Jia-qing，DONG Xu，WANG Dong-qing，LI Hou-tao，WANG Ai-xia，FU Cheng-yeSshandong Qi Du Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zibo，Shandong Province，255400 China[Abstract] Objective To optimize the prescription process of celecoxib capsules，and inspected the stability. Methods By comparing the dissolution behavior of the self-made celecoxib capsules and reference product （Celebrex）optimize the prescription process. By the related substances，content and dissolution of celecoxib capsules inspected quality of capsule. Results The optimal preparation contained raw materials（D90≦10μm），1% carboxymethyl cellulose sodium，and 2% SDS. The test results of accelerated long-term test were qualified and stable. Conclusion The results showed that dissolution behavior of optimizated prescription were similar with that of Celebrex. And the self-made capsule is stable and controllable in quality.[Key words] Celecoxib；Selected formulation；Dissolution curve；Similarity factor；stability塞来昔布是一类非甾体抗炎药，具有独特的作用机制即特异性地抑制环氧化酶-2（COX-2）[1]。
看明白新药如何开发溶出方法，才能做好仿制药前言以Kaoxi为例，中度鉴别溶出法的开发和验证指出，任何有鉴别溶出法的开发都需要以下步骤：设定目标溶出曲线（例如，15min溶出<50%，30min溶出>85%）；绘制实验流程图，说明预期结果和下一步工作；优化溶解介质、转速、装置和介质体积；验证溶解方法的鉴别；验证溶解方法的重复性和耐久性，并满足变化要求（即第一个取样点的RSD小于20%，其他RSD小于10%）；如果您对溶解方法的鉴别满意，则无法满足槽泄漏的条件。
接下来的这篇文章是对该思路的完美诠释！该文章由达沙替尼片原研公司――百时美施贵宝发表。
该溶出方法开发于达沙替尼片一期临床结束后、二期临床开始前，约在2021年。
该文描述了在新药研发中如何系统的开发溶出方法。
难溶性药物是在研小分子药物的主流。
其仿制药处方工艺开发的难点在于找到“目标曲线”。
谢沐风老师为仿制难溶性药物设计的溶出路线图为：原研如没有一条曲线能在45~120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。
这是剖析原研，找到原研指导通用处方技术的发展。
达沙替尼（dasatanib,bms-354825）是一种强效的酪氨酸激酶多靶点抑制剂。
为继尼洛替尼之后另一个用于伊马替尼耐药和不耐受的慢性粒细胞白血病（cml）慢性期的药物。
与针对bcr-abl融合蛋白单靶点的伊马替尼和尼洛替尼相比，达沙替尼属于多靶点药物，对5种关键性致癌酪氨酸蛋白激酶，即bcr-abl、src、c-kit、pdgfr和ephrin（eph）均有作用。
该产品最早由百时美施贵宝公司开发。
它被批准于2022年6月在美国上市，十一月在欧洲联盟上市。
它是从中国进口的。
商品名是staisay？。
国内药品是正大天青，2022上市。
达沙替尼属于BCS II类药物。
新药研究中稳定性指示的分析方法开发与验证概要1、药物非临床研究与稳定性指示方法非临床研究制剂（也称为临床前或非GLP制剂）在药物的早期开发中起着关键作用。
这种制剂能够把药物（原料药）带入到试验动物中进行药动学和毒理学研究。
由于这些研究最终会用于支持人的剂量和安全性，因此对了解药物的浓度、PK/PD、工艺杂质和降解杂质的安全性数据是很重要的。
因此，业内人士已开展对能够准确检测和定量药物活性成分、杂质、降解杂质的方法进行开发和验证。
这种方法往往能够提供稳定性的趋势性结果，因此称为稳定性指示方法。
本文对非临床研究制剂稳定性指示方法的开发和验证进行了综述，为从事相关研究的团队提供指导。
药物开发根据需要包括许多阶段。
尽管非临床阶段并不需要分析降解产物，但是很多公司还是要更多了解活性成分，如，在这个阶段研究降解产物。
此阶段获得的毒理学数据能了解药物、杂质及降解产物的安全性，因此后续阶段中会出现哪些杂质、每个杂质有多少量是很重要的。
目前的指导原则强调后期的验证，没有在非临床阶段涉及稳定性指示方法。
本文综述了几种方法来进行稳定性指示方法的开发和验证，对降解产物进行定量测定。
这些建议不是技术上必须遵循的规定，而是为那些想把这种方法引入到非临床研究中的人员提供基本思路。
本文重点关注小分子药物非临床制剂杂质和降解产物的分析方法开发和验证。
2、稳定性指示方法开发和验证中的重要问题分析研究中使用的所有分析方法都应该是符合其使用目的，能够获得可靠结果并没有显著偏差的。
这些非临床研究中的分析方法主要在于提供微量杂质和降解产物的定量结果。
用于稳定性指示方法的开发与验证应基于此目的进行设计，保证具有足够的选择性、灵敏度。
有几个重要的部分需要考虑：（1）降解试验在非临床研究中，如果有足够的时间和样品，在稳定性指示方法的开发中应考虑进行降解试验研究。
通常，在这个阶段，药物的工艺杂质已经确定，强制降解研究可以为药物由于化学或者物理不稳定性结果提供一个多维度的分析。
HPLC 法考察肌苷等4种对照品溶液的稳定性及不确定度分析朱清丽;谭艳萍;柯红梅;孙全明;李宁【摘要】目的：考察被测对照品溶液的稳定性。
方法用高效液相色谱法对肌苷、吡拉西坦、甲硝唑及曲安奈德4种对照品溶液进行稳定性考察，并采用不确定度对检测结果的准确性进行验证。
结果肌苷对照品溶液使用期限为15 d；吡拉西坦对照品溶液稳定性最好，使用期限为60 d；甲硝唑对照品溶液较为稳定，使用期限为21 d；曲安奈德对照品溶液稳定性较差，使用期限为7 d。
结论根据稳定性考察结果，为建立有效的质量控制方法提供参考。
%Objective To investigate the stability of 4 kinds of control solutions.Methods High performance liquid chromatography was used to study the stability and the accuracy uncertainty of inosine,derby of levetiracetam,metronidazole and triamcinolone acetonide control solutions,we investigated the stability.Results Inosine control solution could be used for a period of 1 5 days;pi-racetam for a period of 60 days;metronidazole reference solution was stable,and could be used for a period of 21 days;triamcin-olone acetonide reference solution stability was poor,could be used for a period of 7 days.Conclusion The results of the stability study supplied a reference for effective quality control.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2016(031)006【总页数】5页(P592-596)【关键词】HPLC;对照品溶液;稳定性;不确定度【作者】朱清丽;谭艳萍;柯红梅;孙全明;李宁【作者单位】安康市食品药品检验检测中心，安康 725000;安康市食品药品检验检测中心，安康 725000;安康市食品药品检验检测中心，安康 725000;安康市食品药品检验检测中心，安康 725000;安康市食品药品检验检测中心，安康 725000【正文语种】中文【中图分类】R917《中国药典》[1]中没有规定对照品溶液的有效期限，为了节约工作成本、提高工作效率，本文根据《药品GMP指南》[2]相关技术规范标准[3]，并参考有关文献[5-9]，结合日常检验工作的使用率，挑选肌苷、吡拉西坦、甲硝唑及曲安奈德4种对照品溶液，按照《中国药典》方法，通过所测的含量来考察对照品溶液的稳定性[5]以及采用不确定度对检测结果的准确性进行验证，为建立有效的质量控制方法提供参考，从而规定内部使用的有效期限、规范对照品溶液的管理。
Science &Technology Vision 科技视界1真实事件研究概念与发展进程1.1概念(FDA)(Real World Evidence,RWE)“、,”[1]。
:“”。
[2]。
RWE ,、(),。
RWE ,,[3]。
(EHR),,,RWE 。
1.2发展进程,1954,(Salk)RWS [4]。
39,Kaplan [5]“RWS”。
2010,。
2016,《21》,。
,。
2018,RWE 。
,RWE。
2018,(CTONG ),RWS (《2018》)。
《()》《()》《()》[6]。
2原研药与仿制药的概念及应用(FDA)“”、、、、、[7]。
(EMA),[8]。
真实世界研究对原研药与仿制药药效评价的研究进展张建楠1周越菡1*罗俊2(1.桂林医学院药学院,广西桂林541199;2.广西医科大学第一附属医院,广西南宁530021)【摘要】真实世界研究(Real World Study ,RWS )是一种在医疗机构等真实世界环境下收集的患者数据,通过分析获得患者所用药品的疗效及不良反应等临床表现的研究方法。
RWS 也用于原研药与仿制药的安全性与有效性的比较,已成为临床药学领域关注的重点热点问题。
近年来,我国已有多个医疗机构应用RWS 方法评估仿制药相对原研药的安全性、有效性及依从性,为仿制药的临床应用证据添砖加瓦。
【关键词】真实世界研究(RWS );原研药;仿制药中图分类号:R95;R563.1文献标识码:ADOI:10.19694/ki.issn2095-2457.2021.26.54※基金项目:广西壮族自治区卫生健康委员会自筹科研课题(Z20201369)。
作者简介:张建楠(1994—),女,在读硕士研究生,研究方向:临床药学及应用。
*通信作者:周越菡。
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