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环氧合酶-2选择性抑制剂
作为目前临床应用的非甾体抗炎药，产生活性主要抑制的环氧合酶有两种亚型COX-1和COX-2。
COX-1是原生酶，其功能是促进胃黏膜PGS的合成，具有细胞生理调节功能，对消化道黏膜起保护作用。
而COX-2则是诱导酶，接受刺激诱导而使其水平快速增加，进而在炎症部位促进致炎PGS大量生成，导致炎症的发生。
目前常用的非甾体抗炎药如吲哚美辛、布洛芬等由于对COX-1和COX-2缺乏选择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。
近年来的研究热点是开发具有强大抗炎作用且胃肠道不良反应较少的COX-2选择性抑制药。
如20世纪90年代末上市的塞来考昔和罗非考昔，大量的药物尚在进一步研制之中。
但塞来考昔和罗非考昔均可导致心血管系统疾病，使死亡率增高。
环氧合酶（COX—2）抑制剂提高心血管安全性的抗炎机制探讨新一代环氧合酶（COX-2）抑制剂降低了NSAIDs药物的胃肠道副作用，但由于选择性抑制COX-2导致PGI2与TXA2之间的失衡以及舒张血管作用NO的减少，最终提高了心血管风险。
在病理条件下，活性氧（O-·2等）诱导血管内皮功能障碍O-·2激活NF-κB诱导促炎因子IL-1β，TNF-α的表达，增加收缩血管作用的ET-1，TXA2等，减少舒张血管作用的PGI2，NO等，而O-·2与NO 生成ONOO-进一步氧化损伤，并降低NO的生物利用度。
NO-NSAIDs和NO-Coxibs药物通过引入NO供体（-ONO2）提高NO的水平，NSAIDs药物通过选择性抑制COX-2增强抗炎活性以及降低胃肠道副作用，如果引入中药活性成分的抗氧化结构提高NSAIDs药物的抗氧化活性，通过清除活性氧保护血管内皮正常功能，提高NO的生物利用度，有利于提高环氧合酶（COX-2）抑制剂的心血管安全性。
标签：非甾体抗炎药物（NSAIDs）；环氧合酶-2（COX-2）；一氧化氮（NO）；内皮功能障碍；抗氧化活性；心血管安全性非甾体抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）是临床上使用最广泛的药物之一，治疗炎症、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎等方面具有确定的抗炎镇痛作用，但长期服用会导致胃溃疡和胃出血等严重副作用。
新一代选择性环氧合酶（COX-2）抑制剂可明显降低胃肠道副作用，但又提高了心血管方面的危险[1]。
我国有着深厚的中医药用药经验，从中药活性成分中筛选结构进行修饰来解决问题，已成为我国新药研究的优势和特色。
1 环氧合酶抑制剂提高NSAIDs药物的心血管风险1.1 NSAIDs药物随着用药剂量的增加，都具有较高的心血管风险2004年，美国默克公司将选择性COX-2抑制剂——罗非昔布（商品名：万络）从全球市场召回，引发了昔布类药物具有心血管风险的“类效应”争论[2]，选择性COX-2抑制剂虽然有良好的胃肠道安全性，但比传统的NSAIDs药物有更高的心血管风险[3-5]。
环氧合酶2的作用
环氧合酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）是一种与炎症和生理调节有关的酶，主要参与花生四烯酸（arachidonic acid）的代谢。
它与另一种同属于环氧合酶家族的COX-1有一些不同，主要在于它的表达受到炎症和刺激的调控，而COX-1则是一种常规表达的酶。
COX-2主要在以下方面发挥作用：
1.炎症调节： COX-2在炎症过程中起着关键作用。
炎症是一种生理反应，通常伴随着局部组织的红肿、热痛和功能障碍。
COX-2的表达在炎症反应中被上调，它参与合成一种称为前列腺素的类脂质化合物。
前列腺素在炎症中起到促进血管扩张、增加血流、调节免疫反应等作用。
2.生理调节： COX-2还参与一些生理过程的调节，如维持正常肾功能、卵巢周期和对神经系统的调控。
在这些生理情境下，COX-2的表达是受到精密调控的。
3.肿瘤和癌症： COX-2的过度表达与一些肿瘤和癌症的发展有关。
实验研究表明，COX-2可能通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡以及促使新血管生成等机制，参与了肿瘤的发生和生长。
因此，COX-2抑制剂被研究作为一种潜在的抗肿瘤治疗策略。
总体而言，COX-2是一个重要的调控酶，其在炎症、生理调节和一些疾病状态中发挥着重要作用。
由于它的作用广泛，COX-2的调控和抑制机制已经成为医学研究的重要方向之一。
抗炎药物，特别是非甾体抗炎药（NSAIDs）和一些选择性COX-2抑制剂，已被广
泛用于治疗炎症和疼痛等症状。
COX-2在血管重构中的作用阳芳;郭林亚;王爱平;秦旭平【摘要】血管重构是血管增殖性疾病的重要病理特征,血管平滑肌细胞的增殖与增生是血管重构的主要细胞学基础.环氧合酶2(COX-2)是合成前列腺素类(PGs)中间体的一类诱导型酶,其表达高低与血管重构密切相关.不同的诱导因素通过激活不同的信号通路上调COX-2的表达水平,进而激活不同的前列腺素PGE2或PGI2及其受体EP或IP,以相同或相反的作用调控血管重构.本文通过分析COX-2的结构与功能,探讨不同的刺激因子激活COX-2及其产生的前列腺素类及其受体在血管重构中的作用,期望能为防治血管增殖类疾病提供新策略和新思路.【期刊名称】《中南医学科学杂志》【年(卷),期】2019(047)001【总页数】4页(P78-80,98)【关键词】环氧合酶2;平滑肌增殖;肺动脉高压;血管重构【作者】阳芳;郭林亚;王爱平;秦旭平【作者单位】南华大学,药物药理研究所血管生物学实验室,湖南衡阳421001;南华大学,衡阳医学院应用解剖与生殖研究所,湖南衡阳421001;南华大学,附属南华医院临床研究所,湖南衡阳421001;南华大学,药物药理研究所血管生物学实验室,湖南衡阳421001【正文语种】中文【中图分类】R96血管重构是血管随着机体内环境的改变所发生的血管结构与功能性的改变[1]。
血管平滑肌细胞(vascular smooth muscule cells, VSMCs)的增殖与增生是血管重构的主要增殖性疾病的主要病理特征，导致VSMCs增殖和增生的因素有多种，并且机制复杂[2]。
环氧合酶2(cyclooxygenase 2, COX-2)为环氧化物水解酶家族成员，其作用是在磷脂酶A2(phopholipase A2, PLA2)的作用下，催化花生四烯酸(arachidonic acid, AA)形成前列腺素类，COX-2是合成前列腺素类的关键限速酶之一[3]。
环氧合酶的生理功能概述及解释说明1. 引言1.1 概述环氧合酶是一类重要的酶，广泛存在于多种生物体内，在许多生物过程中起着关键的调节作用。
它可以催化一系列重要的反应，从而参与细胞代谢和调控系统平衡，并在免疫调控和心血管健康等方面发挥重要作用。
因此，深入了解环氧合酶的生理功能对于我们理解生命活动的基本机制以及研究相关疾病的发病机制具有重要意义。
1.2 文章结构本文将首先概述环氧合酶的定义、特点以及其在生物代谢过程中的参与情况。
接下来，我们将更详细地探讨环氧合酶在免疫调控领域的作用，包括免疫反应调节机制、在炎症过程中表达和活性变化以及环氧合酶抑制剂在临床应用中的前景。
随后，文章将着重介绍环氧合酶对心血管健康的影响，包括其在血栓形成和血管收缩调节中的作用，以及与高血压和动脉硬化发展的关联角色。
最后，我们将总结本文内容并对未来进一步研究方向和环氧合酶作为潜在心血管药物治疗靶点的展望进行讨论。
1.3 目的本文旨在系统地概述环氧合酶的生理功能，并详细解释其在免疫调控和心血管健康中的作用。
通过深入了解环氧合酶的生理功能，我们可以更好地认识这一重要酶类在生命活动中的作用机制，从而为相关疾病的预防、治疗和药物开发提供理论基础和指导意见。
此外，本文还将探讨目前存在的知识空白，并对未来环氧合酶研究领域的发展方向进行推测，以期为该领域的学术交流与深入探索提供参考。
2. 环氧合酶的生理功能2.1 定义与特点环氧合酶是一类重要的酶，它在生物体内起着关键的生理功能。
环氧合酶属于氧化还原酶家族，其主要功能是将底物中的不饱和脂肪酸转化为稳定可逆的环氧化物。
它具有广泛的分布和多样性，包括多种亚型，如环氧合酶1（COX-1）和环氧合酶2（COX-2）。
2.2 参与生物代谢过程环氧合酶参与调节多种生物代谢过程。
其中，COX-1主要在维持正常生理状态下发挥作用，如通过产生前列腺素维持胃肠道黏膜完整性、调节血小板聚集和保护肾脏功能等。
而COX-2因其诱导表达特点，在炎症和损伤等异常情况下显得更为重要。
环氧合酶与血管发生血管发生，血管发生是新血管形成的过程，在人体正常的生长发育以及许多疾病的发生、发展中发挥重要作用。
在胚胎发育过程中，血管发生是必不可少的，成人则在伤口愈合及其生殖过程中存在。
但是，成人持续存在的血管发生通常意味着疾病的发生，包括：肿瘤、炎症性疾病、糖尿病视网膜病变等[1,2]。
参与这些疾病发生的信号路径和分子调节是共通的。
血管的发生受到拮抗和促进两种因素的共同调节，两种因素不平衡导致的任何微小变化都可引起血管发生行为的变化[3]。
关于环氧合酶，前列腺素类（前列腺素、血栓素）和血管发生因子在血管发生相关疾病中的作用已经被广泛研究，越来越多的证据显示COX-2（环氧合酶-2）参与炎症和肿瘤的血管发生[4]，提示靶向COX-2及其相关信号转导途径的制剂可能用于抗血管发生治疗。
一．COX-2促进血管发生肿瘤诱导的血管发生是血管发生因子表达增加，抗血管发生因子表达下降或二者共同作用的结果。
例如：结肠癌中，恶性细胞，基质成纤维细胞和内皮细胞均显示COX-2高表达；多种肿瘤组织中，VEGF ，TGF-β与COX-2共表达，新血管在表达COX-2的肿瘤区域增殖，高VEGF 和COX-2表达与肿瘤微血管密度增加密切相关。
而且高MVD 预示乳腺癌，宫颈癌的预后较差。
乳腺癌，前列腺癌组织及其细胞系VEGF 和COX-2表达均增高。
体外，PGE 2诱导VEGF 的表达，培养的乳腺癌，前列腺癌，鳞状细胞癌细胞上清包含VEGF 和COX-2，诱导体外血管发生。
选择性COX-2抑制剂，NS-398恢复肿瘤细胞凋亡，降低微血管密度，减缓肿瘤细胞裸鼠移植瘤的生长。
无论肿瘤细胞还是临近宿主组织产生的COX-2均能促进微血管的形成，可以解释在肿瘤COX-2基因已经被甲基化静默后，选择性COX-2抑制剂仍然可以减缓肿瘤的生长。
环氧合酶催化花生四烯酸生成前列腺素H 2(PGH 2)，然后又通过特异性的酶催化生成其图1. 前列腺素类物质的生物合成他的前列腺素类物质(PGE2、PGD2、PGF2α、PGI2)和血栓素(TXA2)(图1)。
在炎症反应的早期，这些前列腺素的水平均增高，非甾体类消炎药(NSAIDs)可以通过抑制两种环氧合酶(COX-1、COX-2)，阻断前列腺素的生成从而缓解炎症。
通常认为COX-1是看家基因，组成性表达于大多数组织，而COX-2则在肿瘤和炎症诱导情况下表达，因此，目前对抑制剂的大多数研究都集中于COX-2而非COX-1[5]。
对环氧合酶及其非甾体类消炎药的研究提示环氧合酶可能参与了细胞的增殖及其肿瘤的生长[6,7]，在大多数肿瘤细胞中COX-2的表达均上调，流行病学研究和实验动物模型也证实了NSAIDs的抗肿瘤特性[8]。
此外，在一些肿瘤的动物模型中，选择性COX-2抑制剂也显示有效[9]：除了可以诱导瘤细胞的凋亡，同时也阻断了血管发生因子的产生和血管内皮细胞的迁移，从而使肿瘤生长减缓。
虽然药物的这些作用可能是针对COX-2独立路径的调节[10]，但是也说明COX-2很可能是肿瘤生长的重要调节剂。
目前已知COX-2催化前列腺素的合成，前列腺素又通过诱导新生毛细血管的形成在肿瘤进展过程中发挥重要作用。
然而仍存在许多问题尚未解决，诸如：哪些细胞型参与了COX-2调节的血管发生；COX-2又是如何调控这一过程的？COX-2表达于肿瘤血管[11]（包括：新生血管及其肿瘤移植物边界的血管）。
在多数情况下，参与肿瘤血管发生的内皮细胞都表达COX-2，而COX-1仅表达于正常组织的静息血管；在角膜血管形成实验中得到了相似的结果：COX-2表达于分支的毛细血管及其细胞，而COX-1却表达于原本存在的围绕角膜边缘的血管上[12]；在慢性关节炎，COX-2定位于伸展的内皮、巨噬细胞和炎症关节的滑液成纤维细胞中[13]。
以上的观察都提示COX-2而非COX-1与血管发生相关，促进血管发生的各种因素（缺氧、IL-1、VEGF、bFGF、TNFa等）诱导了内皮COX-2而非COX-1的表达，同样的刺激亦可以诱导肿瘤细胞、基质成纤维细胞、巨噬细胞COX-2的表达，所有这些因素都参与了病理性的血管发生。
小鼠COX-2基因敲除实验亦证实其在血管发生和肿瘤进展过程中发挥重要作用。
COX-2-/-小鼠肿瘤生长和血管密度均明显减弱，而在COX-1-/-小鼠没有观察到此现象[14]。
Apc ∆716敲除小鼠（腺瘤样息肉病）与COX-2-/-小鼠繁殖，其后代肠息肉的数目及对血管发生刺激的反应都减弱[15]；然而，用同样的模型也证明COX-1在肠道息肉病中的作用[16]，体外应用抑制剂和反义核酸技术也提示COX-1在血管发生中发挥作用[17]。
因此，虽然COX-2在肿瘤和血管发生中的作用已经通过分子、药理学和遗传学的方法得到验证，但是对于COX-1的重要性亦不能忽视。
二．COX-2调节血管发生的机制研究通常认为COX-2在血管发生过程中是通过诱导前列腺素合成，从而刺激促血管发生因子的表达来发挥作用的。
然而，对于各种前列腺素(PGE2、PGF2α、PGD2、PGI2、TXA2)改变的水平及其合成酶的表达和活性是如何调节的还知之甚少。
多种细胞型中前列腺素作用条件下VEGF和bFGF的水平都增高，一些前列腺素类还可以诱导体内的血管发生。
肿瘤病毒(例如：EB病毒)诱导的VEGF依赖于COX-2，应用特异性COX-2抑制剂可以缓解病情[18]。
人巨细胞病毒灭活多种细胞的野生型p53，导致对COX-2表达抑制的缺陷，使血管发生增强；亦可独立于p53，抑制TSP-1的表达，增强肿瘤诱导的血管发生。
COX-2诱导前列腺素在血管发生过程中发挥作用，通过反馈环路得到增强[19,20]，VEGF 激活磷脂酶A 2调节花生四烯酸的释放和COX-2的表达，因而又增强了PGI 2和PGE 2的产生(图2)。
在部分伴有高血管密度的肿瘤标本中，COX-2、VEGF 、TGF β共同定位，提示在COX-2高表达的肿瘤中血管出芽增加。
肿瘤发生过程中，高水平的COX-2和血管发生刺激素主要表达于内皮、基质和恶性细胞。
通常一些诱导剂的表达是COX-2依赖性的：COX-2-/-鼠成纤维细胞、COX-2抑制剂处理的野生型成纤维细胞均显示VEGF 分泌降低，结肠癌细胞中COX-2的高表达也上调了一些诱导剂的表达[14,17]。
前列腺素结合的G-蛋白偶联的表面受体决定了生物学反应的种类和程度（图3）。
PGF 2α、PGD 2、PGI 2和TXA 2信号分别通过FP 、DP 、IP 和TP 受体传递；PGE 2激活受体EP1、EP2、EP3和EP4。
其中DP 、IP 、EP2、EP4受体介导的信号增强了cAMP 的水平；而FP 、TP 、EP1前列腺素受体则诱导了钙离子动员[21]。
然而，每种受体的组织特异性及其确切的生物学作用仍不是十分清楚。
应用特异性的激动剂和拮抗剂研究显示TP 受体参与了角膜和肿瘤的血管发生[22,23]，然图2. 图示COX-2调节肿瘤血管发生图3. 前列腺素信号转导通过八个G-蛋白偶联受体介导，每一受体有七个跨膜结构域。
而，体外TP受体的激动剂却逆转了血管发生[24]。
同样，应用单一EP受体促进Apc∆716敲除小鼠结肠息肉形成的研究也得到了相反的结果[25,26,27]。
可能是所用实验模型的不同造成这种矛盾结果。
因此前列腺素受体在肿瘤血管发生过程中的确切作用需要进一步的研究。
三．COX-2的抑制限制血管发生研究证实部分COX-2特异性抑制剂或非特异性抑制剂阻断了角膜实验或肿瘤实验模型中的血管发生[28]。
尽管有研究报道COX-1在血管发生中发挥作用，但是选择性COX-1抑制剂不能够阻断新生血管的形成[29]，大量的研究提示NSAIDs的抗血管发生作用主要是针对COX-2的抑制。
NSAIDs可能是抑制了前列腺素的生成，阻断肿瘤细胞和基质成纤维细胞血管发生因子的生成，抑制内皮细胞促血管发生信号的转导。
最近的研究显示一些药物通过干预编码COX-2基因的表达来发挥抗血管发生活性。
例如：沙利度胺在转录后水平干扰COX-2的表达[30]；环孢菌素A(CsA，一种免疫抑制药物)，通过阻断神经钙蛋白活性来抑制活化T细胞核因子（NFAT）蛋白家族的激活。
CsA阻断体内VEGF调节的血管发生，抑制培养的内皮细胞中COX-2的诱导表达，前列环素的生成及其毛细血管的形成[19]；鼠胚胎NFATc3、NFATc4或神经钙蛋白B的失活都显示血管构建、模式和血管发生缺陷[31]。
因此，NFATs可能是血管发生所必需，能够触发NFAT活化的信号都可以作为抗血管发生治疗的靶物。
许多实例证明NSAIDs并非阻断COX-2蛋白的活化而是通过削弱编码COX-2基因的表达来发挥作用，可能是通过阻断COX-2、前列腺素和血管发生刺激素之间的反馈环路来实现[32]。
因此，COX-2作为治疗靶物，可以通过抑制酶活性或阻断其转录来发挥治疗血管发生依赖性疾病的作用。
四．治疗前景常规的肿瘤化疗放疗中，经常会出现获得性肿瘤耐药的情况，自从Folkman[33]提出肿瘤生长和转移依赖于血管的机制后，阻断血管发生即为肿瘤治疗提供了新的契机，因为抗血管发生治疗的靶物是正常宿主细胞，具有遗传学稳定性。
随着对COX-2研究的深入，人们认识到COX-2可以促进血管发生，参与血管发生依赖性的疾病，并确定了其在不同细胞中的作用、血管发生调节剂所参与的范围及其前列腺素所触发的一些分子事件。
对环氧合酶和前列腺素受体在遗传学和药理学方面进一步研究，将可能对COX-2信号路径的下游事件进行具体说明，并能够阐明不同前列腺素在血管发生过程中的具体作用。
对于COX-2信号转导的研究将有助于我们寻找抗血管发生治疗的新的分子靶物。
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