β2微球蛋白与透析相关淀粉样变 PPT课件

6

Hale Waihona Puke 发病机制淀粉样变发生在有过量抗原刺激时，或免疫系 统有某种成分发生恶变时。淀粉样蛋白通过毛细 血管时，部分沉积于血管壁，其余则弥散到组织 间隙，蓄积于细胞外，在局部引起组织增生、肥 大、萎缩等变化，造成组织损伤和功能障碍。在 组织损伤的病理生理过程中，各种细胞因子、生 长因子及有关炎症介质可能起着不同程度的作用
刚果红染色(+)
9
10
11
Congo red stain
12
病理改变（三）
免疫荧光检查： IgG、IgA、IgM、C3、C1q可呈阳性，但无特
殊诊断价值 抗AA、抗κ 或λ 、抗β 2微球蛋白抗血清与其相
应的淀粉样蛋白反应呈阳性，具有诊断和鉴别意 义 常规（-）或背景染色，
抗轻链蛋白(,)阳性，以阳性率高
23
诊断
淀粉样变的临床表现缺乏特异性，有下列情况时，应考虑 肾脏淀粉样变的可能：
①既往健康40岁以上的患者新近发生蛋白尿或肾病综合征， 尤其是同时出现其他器官受累时 ②慢性感染性疾病或类风湿性关节炎的患者发生蛋白尿或 肾病综合征 ③多发性骨髓瘤或其他恶性肿瘤患者发生大量蛋白尿
24
淀粉样变的诊断包括： ①淀粉样变的定性 ②原发病 ③淀粉样物质的类型 ④重要脏器受累程度 ⑤并发症
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肾淀粉样变药物治疗
化学治疗药物： 马法兰（melphalan）和强的松 秋水仙碱
作用： 减少蛋白尿、改善症状、稳定肾功能
29
其他治疗
1995年Van Buren 报道
大剂量马法兰治疗随后骨髓移植或干细胞治疗。 有1个病人化疗失败，接受骨髓移植后 临床症状缓解，最后证实肝、脾淀粉样物减少

淀粉样变的诊断
原纤维的类型的判定
①组织样本的直接检测 高锰酸钾法：高锰酸钾处理后刚果红染色失去双折光特性见于AA和 Aβ2M淀粉样变。AL和ATTR淀粉样变对高锰酸钾具有抵抗性。 免疫组化法：应用针对λ或κ轻链、SAA、TTR的抗体进行免疫组化染 色。 ②证明存在浆细胞恶液质或变体TTR 免疫固定电泳：检测血清、尿液中有无κ或λ轻链的过度产生，10％的 患者可阴性。 免疫球蛋白基因重排：识别骨髓内或局限型AL淀粉样变组织内微少 的克隆。 氨基酸测序或基因型分析：检测变体TTR。
呼吸道淀粉样变
• 纵隔、肺门淋巴结增大：很少为局限型肺淀粉样变 所致。淋巴结淀粉样变常有爆米花样钙化，偶尔为 蛋壳样钙化。 • 胸腔积液 ：渗出液的发生率与漏出液相似，偶有乳 糜性胸腔积液的报道。胸膜增厚见于3％系统性AL淀 粉样变患者。
淀粉样变的诊断
①是否为淀粉样变 ②原纤维的类型
③器官受累的部位及其功能
AIAPP 胰岛淀粉样多肽
Ⅱ型糖尿病中胰岛的淀粉样物质
分解
1型
2型
3型
4型
前原纤维 初原纤维
GAGs
原纤维 SAP
AL淀粉样变
• 原纤维来自于免疫球蛋白的轻链或轻链碎片。 • 系统性AL淀粉样变： • 单克隆轻链通常由髓内低度恶性的克隆性浆细胞产生， 可累及除脑以外的所有器官，主要为心、肾、肝、周围以及 自主神经。 • 美国年发病率为百万分之5.1到12.8，中位发病年龄64岁， 无性别差异。未治疗的患者中位生存期为诊断后12～13个月， 有充血性心力衰竭的患者中位生存期为4～6个月。 • 局限性AL淀粉样变：很少见，轻链由位于淀粉样沉积物附 近的淋巴浆细胞克隆产生。
淀粉样物 淀粉样物质的分布 质的类型 喉 气管支气管 AL 肺实质 结节型

根据淀粉样前体蛋白产生和沉积部位， 分为系统性和局灶性淀粉样变性。
分类
淀粉样变性的分类
目前已发现30余种淀粉样变性的前体蛋白，依据前体蛋白的类型， 可以将淀粉样变性分为以下几种类型：
异常蛋白沉积所致
如 轻 链 （ AL ） 型 淀 粉 样 变 性和遗传性淀粉样变性
分类
正常蛋白沉积所致
如AA型淀粉样变性和透析 相关性淀粉样变性
淀粉样变性
目录
CONTENTS
1 淀粉样变性的定义和发病机制
2Leabharlann 淀粉样变性的流行病学3
淀粉样变性的诊断
4
淀粉样变性的治疗
5
AL型淀粉样变性的治疗
6 肾脏AL型淀粉样变性的治疗
1 淀粉样变性的定义和发病机制
淀粉样变性的定义
定义
淀粉样变性是由于各种淀粉样前体蛋 白发生聚集，形成高度有序的交叉β片层 状结构的淀粉样纤维，沉积在组织器官引 起的一组异质性疾病群。
淀粉样变性的治疗方法
Lancet. 2016, 387 (10038): 2641-54.
5
AL型淀粉样变性的治疗
AL型淀粉样变性
01
AL型淀粉样变性是临床上最 常见的淀粉样变性，约占所有淀 粉样变性的70%。
02
AL型淀粉样变性也是预后最 差的淀粉样变性，未经治疗患者 的中位生存期为1-2年，出现症 状性心脏受累患者的中位生存期 仅6个月。
淀粉样变性的发病率
随着社会环境 因素的改变及人口 老龄化的发展，该 病的发病率正呈逐 渐升高的趋势！
British Journal of Haematology, 2013. 161(4): p. 525.
常见的淀粉样变性的比例

随着年龄的增长，淀粉样变性的发病率逐渐升高，对老年患者 应加强监测和防范。
有家族遗传史的患者发病风险增加，应进行遗传咨询和定期筛 查。
慢性炎症可能促进淀粉样物质的沉积，积极治疗和控制炎症有 助于降低风险。
保持健康的生活方式，包括合理饮食、适度运动、充足睡眠等 ，有助于增强身体免疫力，降低发病风险。
患者教育及心理支持重要性
综合治疗
采用药物治疗、手术治疗 、放射治疗等多种手段综 合治疗，以提高治疗效果 。
优先处理并发症
对于伴有严重并发症的患 者，应优先处理并发症， 保证患者生命安全。
药物使用注意事项及副作用处理
遵医嘱用药
患者应严格遵医嘱用药，不可自行增减剂量或更 改用药方式。
注意药物副作用
患者应密切关注药物副作用，如出现过敏反应、 肝肾功能异常等，应及时就医。
调整治疗方案
对于药物治疗效果不佳的患者，医生应根据具体 情况调整治疗方案，如更换药物或增加剂量等。
预后评估及生活质量改善措施
01
定期随访
患者应定期接受随访，以便医生及时了解病情变化，调整治疗方案。
02
生活质量评估
医生应对患者的生活质量进行评估，关注患者的心理、社会功能等方面
的问题，提供相应的支持和帮助。
06
总结与展望
当前研究现状及挑战
发病机制研究
治疗手段
淀粉样变性的发病机制尚未完全阐明 ，目前的研究主要集中在蛋白质错误 折叠和沉积、细胞应激反应等方面。
目前尚无特效治疗方法，主要采用对 症治疗和支持治疗，如控制感染、改 善营养状况等。
诊断方法
现有的诊断方法主要包括组织病理学 检查、免疫组化和电子显微镜等，但 存在敏感性和特异性不足的问题。

分型
根据受累器官和病变特点，淀粉样变性可分为多种类型，如 原发性系统性淀粉样变性、继发性系统性淀粉样变性、局限 性淀粉样变性等。
诊断标准与鉴别诊断
诊断标准
淀粉样变性的诊断依赖于临床表现、实验室检查和影像学检查。确诊通常需要进 行组织活检，通过刚果红染色等方法显示组织中淀粉样物质的沉积。
鉴别诊断
在诊断淀粉样变性时，需要与其他类似疾病进行鉴别，如多发性骨髓瘤、轻链沉 积病等。这些疾病具有不同的发病机制、临床表现和治疗方法，因此准确的鉴别 诊断至关重要。
的生成。
靶向治疗药物
如蛋白酶体抑制剂、免疫检查点 抑制剂等，通过特异性地作用于 淀粉样变性相关分子，达到治疗
目的。
辅助药物
如止痛药、抗感染药等，用于缓 解患者症状和改善生活质量。
手术治疗与介入治疗
手术治疗
对于局部淀粉样变性病灶，可考虑手术切除，以减轻症状并防止病情进一步恶化。
介入治疗
如局部放疗、射频消融等，通过局部破坏淀粉样变性病灶，达到治疗目的。介入治疗具有创伤小、恢复快的优点 ，适用于部分患者。
发病机制
淀粉样变性的发病机制涉及多种因素，包括基因突变、蛋白质错误折叠、免疫 系统异常等。这些因素导致异常蛋白质在组织中沉积，进而引发一系列病理生 理改变。
临床表现及分型
临床表现
淀粉样变性的临床表现多样，取决于受累器官和病变程度。 常见症状包括乏力、体重下降、水肿、蛋白尿、肝脾肿大等 。严重情况下，可能导致心力衰竭、肾衰竭等危及生命的并 发症。
05
淀粉样变性的并发症与风险
常见并发症及其危害
心脏并发症
淀粉样物质在心脏沉积，可导致心脏 传导系统障碍、心肌肥厚、心力衰竭 等，严重时可危及生命。

Received 16 June 2005; received in revised form 1 August 2005; accepted 1 August 2005
Available online 6 September 2005
摘要
Lixelle是一种研发出为了从循环血液透析相关的淀粉样变性病（DRA）患者中选择性地清除β2-微球蛋白（β2-m）的直接血液灌流型吸附柱。在Lixelle的吸附剂，含有多孔的疏水性十六烷基链的共价结合的纤维素颗粒。1ml的湿的Lixelle颗粒在体外能够清除超过1毫克的β2-微球蛋白。在血液透析患者中，使用Lixelle的患者，关节痛，夜间惊醒，指捏力，末端运动神经损，和他们的日常生活活动能力都得到明显改善。吸附剂有选择地吸附β2-微球蛋白，但并非特异性地，以及炎性细胞因子如白细胞介素-1h和IL-6被认为是涉及DRA的病情发展。Lixelle治疗可以降低为β2-m和炎性细胞因子的循环水平，从而改善DRA患者的症状。
表1. DRA病人的主观症状通过Lixelle治疗都得到改善
病人号码
治疗时间
改善症状
参考
3
6-12个月
关节痛、眼底白斑
[13]
22
2年
日常生活能力、关节痛、关节僵硬
[10]
3
25-62周
夜间惊醒、关节痛
[15]
7
6-14个月
日常生活能力、夜间惊醒、关节痛
[19]
1
6个月
日常生活能力、关节痛
[20]
17
Lixelle可以施用于伴有疼痛的DRA血液透析患者的治疗，并满足以下条件：
a)经手术或活检标本染色证明存在β2-m造成的淀粉样蛋白沉积
b)血液透析10年或更长的时间，并伴有腕管综合症病史

25
治疗方案-药物治疗
• 非甾体解热镇痛药如双氯芬酸、布洛芬等对慢 性透析性关节病的症状治疗有效。这类药物仅 限于用来缩短和减轻结晶产生的急性炎症过程。 • 局部关节严重疼痛可于关节内注射类固醇，但 因易引起感染，故应谨慎选择适应证。
26
治疗方案-药物治疗
• 小剂量口服泼尼松(强的松)(0.1mg/kg)可明显缓解 疼痛。为预防骨质疏松症，需同时合用钙剂及活 性维生素D 制剂，如α-D3 0.25～0.5μg/d 或骨化 叁醇(罗钙全)0.25μg/d。有陈旧性结核、乙肝、 丙肝指标阳性者，一般不选用泼尼松。 • 抑制AGE 的形成(如盐酸氨胍、人参皂甙)不仅对 可溶性β2-微球蛋白的AGE 修饰有阻断作用，还 可抑制已和胶原结合的β2-微球蛋白的原位修饰。 使用可溶性AGE 受体降低循环中AGE 水平，起 到阻断的生物学活性。提示这类药物可能对透析 性骨关节病的防治有益。
32
American Journal of Kidney Diseases, 2009(54):104-111
• β2-M结构改变及生物作用
16
β2-M结构改变及生物作用
• 蛋白质的氨基端，经非酶性糖基化反应，被晚期 糖基化的终末产物(Advanced glycosylation end product，AGE)修饰形成AGE-β2m，这种酸性β2M具有很强的相互交联作用和趋化能力，最终形 成淀粉样变β2-M （Aβ2m）。 • AGE-β2 m在局部沉积，其抗原决定族可被巨嗜 细胞表面的特异性受体所识别，并对单核细胞具 有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子， 这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力。 • AGE修饰的β2 m激活破骨细胞或使其微环境发生 改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失， 由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成。

肾脏病理
❖ 大体——增大、色苍白；注意肾静脉血栓； ❖ 光镜：
着色特点如前述； 初－系膜区；后来－GBM ❖ 免疫荧光： 免疫球蛋白、补体在系膜区的团块状沉积 ❖ 电镜： 直径8-10nm的无分支的、僵硬的淀粉样纤维杂 乱排列 早期光镜和免疫荧光不典型时，电镜诊断意义很 大。
刚果红试验
❖ 注射刚果红看肾的吸收率 ❖ 少用
★继发于感染者，球蛋白增高明显； ★肾静脉血栓比较常见，3/4的肾淀粉样变性病会合并肾
静脉血栓：隐匿起病——难治性NS 急性起病——肾脏突然增大、腰痛、血尿 加重、蛋白尿加重
第四期：尿毒症阶段 除小球受损的表现，小管损伤的表现较为突出： 多尿，甚至尿崩； 糖尿 RTA 低钾血症
② 肾外受累的表现
演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
不同类型的 淀粉样变性病
易侵器官
表现
原发性淀粉样变性病
❖ 病变广泛； ❖ 病情进展缓慢； ❖ 最易累及——心脏：心衰和心律失常是其主要死
因； ❖ 其次——消化系统：舌、胃、肠道； ❖ 神经：周围神经炎：感觉异常、肌张力低下、腱
反射低下；自主神经：体位性低血压、胃肠道功 能紊乱、膀胱功能失调、阳痿；中枢神经：老年 人可引起痴呆
◆来源 ◆化学组成 ◆生化性质 ◆主要累及器官
AL蛋白
❖ 免疫球蛋白轻链或其碎片，或兼而有之； ❖λ链 ； ❖ 可随尿排出，即本周氏蛋白； ❖ 见于50%以上的原发性淀粉样变＋75%的MM ❖ 主要沉积在心脏、舌、消化道、皮肤、神经系统
AA蛋白
❖ 前体为SAA； ❖ 炎症状态时，肝脏合成SAA增加； ❖ 见于继发性淀粉样变性病、家族性地中海热； ❖ 主要沉积在肾脏，其次是肝脏和脾脏
五、诊断

• 1975 年Warren 报告长期透析患者出 现腕管综合征，腕管组织中有淀粉样蛋 白沉积。
• 1985 年Gejyo 等证实这淀粉样沉积物 中 的 主 要 成 分 是 β2- 微 球 蛋 白 (β2microglobulin，β2-M)，故称β2-微球 蛋白淀粉样变。
概念
透析相关性淀粉样变（dialysis related
如病变累及棘突关节，少数棘突后弓受累者 可导致脊椎移位、脊髓脊神经根病甚至脊髓压 迫等神经系统并发症。放射影像学改变出现的 较早，但临床常常无明显症状或仅有轻微的疼 痛、僵硬感，偶可引起严重的神经并发症。
– 生物不相容性使机体免疫功能低下，反复出 现炎症反应，在原位形成AGE-β2m，巨噬细 胞摄取淀粉样物前体β2-M和AGE-β2m，基质 蛋白同时被破坏造成淀粉样变。
二、透析相关性淀粉样变的临床 表现
• 透析相关淀粉样变分为三期：
Ⅰ期——初发的轻症期以腕管综合征、 四肢多发性关节炎为主体（透析开始 0—10年）； Ⅱ期——中等病期为腕管综合征的复发 ，出现明显的骨囊肿（透析5—18年） ； Ⅲ期——重症期不仅在手关节出现骨囊 肿，上腕骨骨头、股骨头也出现骨囊肿
3、破坏性脊柱关节病
破坏性脊柱关节病变主要累及颈椎水平，是 DRA时的一种致残性并发症，比较少见，通常 发生于透析超过10年以上的患者，其发生率占 14.0%，病变特点常为多发性发展迅速的椎间 隙变窄，伴有邻近椎板受侵蚀致骨质破坏，但 无骨赘生物形成
骨质破坏呈多发、对称分布，X线平片不易早 期发现，CT 和MRI有助于发现X线平片不易显 示的病变。
• β2-M结构改变及生物作用
– 蛋白质的氨基端，经非酶性糖基化反应，被 晚 期 糖 基 化 的 终 末 产 物 (Advanced glycosylation end product ， AGE) 修 饰 形 成 AGE-β2m，这种酸性β2-M具有很强的相互交 联作用和趋化能力，最终形成淀粉样变β2-M （Aβ2m）。

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（三）骨骼X线检查
鉴于组织学诊断有时难以达到，血清β2-M水平升高 也不具有诊断意义 ( 虽然透析患者血β2-M 显著高于正 常人群，但有无淀粉样变的患者血β2-M水平无明显差 异)，因此影像学结合病史有助于 DRA的诊断。尤其在 出现严重并发症，如病理性骨折或脊髓压迫症之前， 精确的影像学诊断至关重要。
于30%，亦应考虑；
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囊性骨损害至少应累及 2 个关节； 如 2 个受累关节均为腕关节，其
中一侧腕关节至少应有2个囊性骨损害。透析超过10年 者50%—60%的X线检查可见这种典型的骨病变。骨病 变通常发展缓慢。系列X线片显示受累关节的数目及囊 性病变的大小和数目随时间增加而增多。但破坏性脊 柱关节病可呈快速进行性加重(数月内)。
透析相关性淀粉样变
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1
背景
血液透析是各种终末期肾病患者维持生命的重要治疗 方法。近年来，随着血液透析技术的改善，维持性血 液透析患者长期存活率越来越高。与此同时，与血液 透析相关的各种并发症逐渐呈现，其中，骨关节病变 是其主要并发症之一。 研究发现，在骨关节病变中，除了肾性骨病外，还存 在其他一系列骨关节病表现。目前认为，骨关节周围 的淀粉样沉积是其主要发病原因，因此也将这类病变 称之为透析相关性淀粉样变骨关节病（DRAO）。
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22
三、与β 2微球蛋白淀粉样变相关的危险因素
1、年龄——开始透析的年龄越大，DRA发病率越高。 2、透析程——透析程越长，DRA发病率随之增加。
3 、血液净化模式——有作者比较了不同血液净化模式 的影响，发现使用高通量血液透析可将 DRA 的进展 风险降至0.424，血液滤过治疗患者DRA的发生率低 于血液透析。

（ 2 ）血β 2-MG 是反映高血压病和糖尿病肾功能受损的 敏感指标。
（ 3 ）长期血液透析病人血β 2-MG 升高与淀粉样变、淀 粉骨关节病及腕综合征的发生相关。
（ 4 ）血β 2-MG 有助于动态观察、诊断早期肾移植排斥G 检测的临床意义
2 、恶性肿瘤时的血β 2-MG （ 1 ）血β 2-MG 是以淋巴细胞增殖性疾
肾移植后连续测定血、尿β2—微 球蛋白可作为肾小球和肾小管病变 的敏感指标。肾移植患者血、尿 β2—微球蛋白明显增高，提示机体 发生排斥反应。
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三、 β2—MG的临床意义
（一）血β 2-MG 检测的临床意义
（ 1 ）血β 2-MG 是反映肾小球滤过功能的灵敏指标，各 种原发性或继发性肾小球病变如累及肾小球滤过功能，均 可致血β 2-MG 升高。
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2
肾脏概述
2、肾脏结构图
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3
肾脏概述
(二)肾脏的功能 （1）生成尿液、排泄代谢产物。 （2）维持体液平衡及体内酸碱平衡。 （3）内分泌功能。
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4
二、肾小管的结构功能
肾小管是与肾小囊壁层相连的一条细长上 皮性小管,具有重吸收和排泌作用，肾小管 分成三部分;近端小管，细段和远端小管。 肾小管在肾髓质中。
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二、血、尿β2—MG的区别
1、血清β2—微球蛋白的升高可反映肾小球滤过 功能受损或滤过负荷是否增加的情况；而尿液中 排出β2—微球蛋白增高，则提示肾小管损害或滤 过负荷增加
2、参考范围血清：0.91～2.2 mg/L 尿： 0-0.2mg/L
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肾移植与血/尿β2—MG的关系
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