原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗进展

《癌症进展》2021年1月第19卷第1期ONCOLOGY PROGRESS,Jan2021V ol.19,No.1*论著*利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤在原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中的应用效果刘登辉1#，孙莹1，邱立丹1，王林林21大连市中心医院血液科，辽宁大连1160332六安市中医院血液科，安徽六安237000摘要摘要：：目的探讨利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤在原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中的应用效果。

方法按照入院顺序将84例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者分为对照组和观察组，每组42例，对照组接受大量甲氨蝶呤治疗，观察组患者接受利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤治疗。

比较两组患者的临床疗效、不良反应、生存期和生活质量。

结果观察组患者的治疗总有效率为71.43%，高于对照组患者的50.00%，差异有统计学意义（P﹤0.05）。

治疗前，两组患者生活质量综合评定问卷-74（GQOLI-74）量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。

治疗后，两组患者物质生活、躯体功能、社会功能、心理功能评分和总分均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。

随访3年，观察组患者的生存期为（22.87±3.15）个月，长于对照组患者的（16.42±2.27）个月，差异有统计学意义（P﹤0.05）。

对照组患者的不良反应总发生率为14.29%，低于观察组患者的35.71%，差异有统计学意义（P﹤0.05）。

结论利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤可提高原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗效果，延长生存期，有利于提高患者的生活质量，但用药后不良反应明显，应酌情应用。

关键词关键词：：利妥昔单抗；甲氨蝶呤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；临床疗效中图分类号中图分类号：：R739739..4文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.01.18 Effect of rituximab combined with high-dose methotrexate in patients withprimary central nervous system lymphomaLIU Denghui1#，SUN Ying1,QIU Lidan1,WANG Linlin21Department of Hematology,Dalian Central Hospital,Dalian116033,Liaoning,China2Department of Hematology,Lu’an Hospital of Chinese Medicine,Lu’an237000,Anhui,ChinaAbstract:Objective To investigate the efficacy of rituximab combined with high-dose methotrexate in patients with primary central nervous system lymphoma.Method According to the order of admission,84patients with primary cen-tral nervous system lymphoma were divided into control group and observation group,with42patients in each group.The control group received high-dose methotrexate treatment,while the observation group received rituximab combined with high-dose methotrexate treatment.The clinical efficacy,adverse reactions,survival time and quality of life of the two groups were compared.Result The total effective rate of treatment in the observation group was71.43%,which was higher than50.00%in the control group,and the difference was statistically significant(P<0.05).Before treatment, comparison of generic quality of life inventory-74(GQOLI-74)scale scores in all dimensions between the two groups showed no statistically significant difference(P>0.05).After treatment,the total scores of material life,physical function, social function,psychological function and quality of life in the two groups were higher than those in the control group (P<0.05).The patients were followed up for3years,the survival time of patients in the observation group was(22.87±3.15)months,longer than(16.42±2.27)months in the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).The total incidence of adverse reactions in the control group was14.29%,which was lower than35.71%in the observa-tion group,the difference was statistically significant(P<0.05).Conclusion Rituximab combined with high-dose metho-trexate can improve the therapeutic effect of primary central nervous system lymphoma,prolong the survival time,and improve the quality of life of patients.But the adverse reactions are obvious,so it should be used as appropriate.Key words:rituximab;methotrexate;primary central nervous system lymphoma;clinical efficacyOncol Prog,2021,19(1)中枢神经系统淋巴瘤约占神经系统肿瘤的1%~ 3%，分为原发性和继发性两种类型，其中8%为原发性[1-2]。

２ ５日在 我科住 院 ， 给予 ３周期 替莫 唑胺 胶囊 化疗 （ ５ ｇ・ １０ｍ ｍ～ ・ ～，ｌ ５ ， ｄ ｄ ～ ） 过程顺利 ， 未发生 恶心呕 吐及 骨髓抑 制等
副作用 ， 但有排 小便 困难 ， 予双 氢 克尿 噻 口服后 症状 明显改 善 。２ １ ０ ０年 ３月 ２ ４日复查 颅 脑增 强 ＭＲ Ｉ示 ： 左颞 叶 占位缩 小 至 ０ ３ｅ ０ ２ｅ ． ｍ× ． ｍ。２ １ ３月 ２ ００年 ５日～２ １ ４月 ２ ０ ０年 ９日 继予第 ４周期替 莫唑胺胶囊化 疗 。２ １ ０ ０年 ５月 ２ ０日复查颅 程较长 ， 溃疡可深及黏膜 下层 ， 需要更长 时间方可治愈 。在实
医 学 分 册 ，０ ３ ３ （ ） ３０— ． ２ ０ ，０ ４ ：３ ２
欧柏宁凝胶 剂 ５ｄ治疗疗 效明显 高于重 型 Ｒ Ｕ。因此 ， Ａ 较之
重 型 Ｒ Ｕ， 柏 宁 凝 胶 剂 更 适 合 治 疗 轻 型 Ｒ Ｕ 和 疱 疹 型 Ａ 欧 Ａ
Ｒ Ｕ Ａ 。需要提醒 的是 ： 欧柏 宁凝胶 剂禁 用 于孕妇 患者 ； 同时 ， 对 于一些经久 不愈 的 口腔黏膜 溃疡 ， 应先 了解 溃疡黏 膜的病
理 表现为肿瘤 细胞嗜血 管现象 ， 即形成具诊 断意义 的肿瘤 细 胞在小 血管鞘内生长的特有结构 。近年来分子生物学研究发 现 ，Ｃ Ｓ Ｐ Ｎ Ｌ发生与染色体 ６ ｑ缺失 、５ 、 Ｂ Ｒ １ｂ ｌ ｐ ３ Ｅ Ｅ 一 、ｃ一 ６及 ｂｌ ｃ一 ２ 基 因异 常有 关 。 诊 断 Ｐ Ｎ Ｌ必 须符合 以下 标准 ： １ 以颅 内或 椎管 内病 ＣＳ （） 变症状 为首发表现 ；２ 需病理证 实有 ， （） 组织形态 学典型 ； ３ （）
上升， 器官移植 及 免疫抑 制剂 使用 的增 加 ， Ｃ Ｓ Ｐ Ｎ Ｌ的发病 率 在 不断上升。Ｐ Ｎ Ｌ是 少见 的原 发于颅 内 、 管 内的淋 巴结 ＣＳ 椎 外 Ｎ ， 占淋 巴瘤 的 １ ＨＬ 仅 ％和颅 内肿瘤 的 ０ ３ ～ ． ％。Ｐ — ．％ １ ５ Ｃ Ｎ Ｌ预后 差 ， Ｓ 自然 生存 期 仅为 ３～６月 。最早 由 Ｂ ｉ ｙ于 Ｊ ａｅ ｌ １２ ９ ９年 以“ 血管周围 肉瘤 ” 报道 。现 在 已明确其 细胞来 源为 恶性淋 巴细胞。Ｃ Ｓ和眼睛同属于免疫 “ 区” 无淋 巴循 环 Ｎ 盲 ， 和淋巴组织 ， Ｐ Ｎ Ｌ起源于何处 尚不十分清楚 。关 于其发 故 ＣＳ 病 机制 ， 目前有 以下 几种学 说 ： １ 病 毒诱导 学说 ： 由感 （） 指 染或炎 症过程 导致 非 肿瘤 性淋 巴细胞 在 Ｃ Ｓ反应 性 积 聚。 Ｎ 淋 巴细胞表面具有 Ｃ Ｓ特异连接分子 ， Ｎ 可进 入 Ｃ Ｓ演变成肿 Ｎ

利妥昔单抗联合R—MAD方案治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的效果观察目的探究利妥昔单抗联合R-MAD方案治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的效果。

方法选取20__年8月～20__年9月我院接诊的PCNSL患者60例纳入研究，根据抽签法分为对照组和观察组，各30例。

对照组予以甲氨喋呤（MTX）治疗，观察组予以利妥昔单抗联合R-MAD方案治疗。

对比两组治疗效果。

结果观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

结论对PCNSL患者予以利妥昔单抗联合R-MAD方案进行治疗的效果确切，有利于预后。

利妥昔单抗；R-MAD方案；原发性中枢神经系统淋巴瘤R739.4 A ISSN.2095-6681.20__.25.00.02Rituxan joint R-MAD scheme for observation the effect of treatment of primary central nervous system lymphomaYANG Shuo（shangqiu first people"s hospital，Henan shangqiu 476100，China）Objective To explore the rituxan joint R-MAD scheme for treatment of primary central nervous system lymphoma （PCNSL）.Methods In August 20__ to September 20__，the hospital departments of 60 patients with PCNSL were included in the study，according to the draw method of two groups，each group 30 cases.Control group to methotrexate（MTX）treatment，the observation group for rituxan joint R-MAD scheme forpared to two groups of therapeutic effect.Results Treatment group total effectiveness is higher than the control group，significant difference （P<0.05）.Conclusion to patients with PCNSL rituxan joint R-MAD scheme for treatment effect is exact，is advantageous to the prognosis.Rituximab；R-MAD；Primary central nervous system lymphomaPCNSL是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，该病仅局限于中枢神经系统，却可累及至软脑膜、脑、眼及脊髓等部位，未表现出全身受累。

中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)
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发率高达 80%，多数为照射野内复发，放疗中位生存期 13 - 16 个月，5 年生存率仅 3% - 4%。综合治疗 中，由于放疗可造成血脑屏障功能的恢复、血管内皮细胞增殖以及诱导肿瘤细胞耐药，影响化疗的疗效， 另外放疗后给予大剂量 MTX 增加脑白质病变的发生，因此放疗宜在化疗完成后进行。全脊髓放疗影响造 血功能，而对预后帮助不大，因为系统性化疗及鞘内注射可预防脑脊髓膜种植；但如果 MR 检测到一个 或多个脊髓病灶，必须进行全脊髓放疗。全脑放疗的主要问题是神经毒性风险增加，尤其 60 岁以上的患 者。一项研究显示使用含全脑放疗的方案治疗 PCSCL，60 岁以上患者 100%出现远期神经毒性，而 60 岁 以下患者发生率仅为 30%。神经毒性发生的中位时间为诊断后 29 个月，因此化疗取得 CR 的患者可给予 较低的剂量放疗(全脑 30 Gy＋缩野 10Gy)，根据文献报道放疗剂量增至 50Gy 以上并不增加疗效，反而加 重神经毒性。老年患者可考虑推迟放疗，将放疗作为复发时的挽救治疗方法，目前年轻 PCNSL 患者仍以 化放疗联合作为一线方案。 3. 化疗：治疗 PCNSL 化疗药物与方案的选择与全身性 NHL 不同。全身性中高度恶性 NHL 的标准
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中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)
老年患者可因全脑放疗出现严重神经毒性，因此有报告采用单纯化疗治疗老年 PCNSL 患者。II 期临 床研究和回顾性研究表明改方法可取得良好疗效， 远期神经毒性明显降低。 单纯化疗的有效率 60% -90%， 疗效持续，但多数患者最终出现复发。Glasmacher 的 II 期研究报告 65 例 PCNSL，中位年龄 59 岁(27 -75 岁)，患者接受 6 疗程的联合化疗：MTX (5g/m2，第 1，2，4，5 疗程)、Ara-C (3g/m2/d，d1-2，第 3，6 疗程)、DXM(第 3-6 疗程)和 VCR、IFO 与 CTX 交替。同时每疗程通过 Ommaya 或 Rickham 泵经侧脑室 给予 MTX、Ara-C 和强的松龙。CR 60%，PR 10%，但治疗相关死亡 9%(均死于粒缺感染)，Ommaya 泵 的相关感染率高达 19%，仅 1 例患者出现永久的认知障碍。Batchelor 报道的 II 期多中心研究入组 25 例 患者，采用单药 HD-MTX(8g/m2，双周重复)化疗，将全脑放疗延迟至疾病进展或复发时进行。该方案的 有效率为 74% ，CR52% ，中位 PFS12.8 个月，无明显神经毒性 。60 岁以上患者的 II 期研究显示以 HD-MTX(1g/m2)为基础的联合化疗有效率为 48%，CR 42%，中位 OS 为 13.4 个月，远期神经毒性 12%。 该方案疗效优于单纯放疗，神经毒性低于化放综合治疗。各研究中单纯化疗的生存期达到 32 -54 个月。 4. 鞘内给药：PCNSL 确诊时，脑脊髓膜种植转移的发生率为 0 -50%。CSF 细胞学阳性率为 26%。 脑脊髓膜病变可通过全脊髓放疗、大剂量全身化疗或鞘内给药预防和治疗。大剂量 MTX 和大剂量 Ara-C 静脉给药可在 CSF 中达到治疗浓度，但个体差异大并且维持时间短，通过鞘内给药方式 CSF 的药物浓度 比较稳定和持久， 特别是脂质体 Ara-C。 通过 Ommaya 泵从侧脑室给药 MTX 的有效治疗浓度能维持较长， 有利于提高疗效，但相关感染值得重视。接受鞘内给药的患者生存期较未接受鞘内给药的患者长(38 个月 比 24 个月，p＝0.03)。多因素分析也显示鞘内给药为有利的独立预后因素。 5. 综合治疗：全身化疗、鞘内化疗加全脑放疗的综合治疗可显著提高 PCNSL 的疗效，延长生存期， 是目前最常采用的综合治疗模式。有效率达 80% -95%，中位 OS 达 30 -40 个月，约 1/4 患者获得治愈， 甚至有报告其远期生存率与全身 DLBCL 相似。化疗采用含 HD-MTX 方案 2 -6 疗程，全脑放疗剂量 30 -40Gy，不超过 50Gy。但 60 岁以上患者的放疗相关神经毒性明显，相关死亡率高，生活质量差，很大程 度上抵消了综合治疗的优势。 6. 自体造血干细胞移植：自体造血干细胞支持下的大剂量化疗在临床研究用于 PCNSL 的一线或挽 救治疗方案取得满意的疗效。Colombat 的 II 临床试验先给予 2 疗程 MVBP，CR 和 PR 患者采用 BEAM 方 案大剂量化疗加自体干细胞移植。 16 例常规化疗有效的患者接受移植后的 3 年 OS 为 90%， 9 例(2 例拒绝， 3 例由于治疗毒性，4 例进展)未能够采用移植强化治疗的患者 3 年 OS 为 0。 Johnston 以类似方案治疗初治 或复发取得 CR 和 PR 的 PCNSL 患者，2 年的总生存率和无事件生存率为 89%和 61%。Soussain 以大剂量 化疗加 ASCT 治疗 22 例难治和复发性 PCNSL，3 年的 DFS 和 OS 为 53%和 63.7%，然而毒性较大，7 例 出现严重的神经毒性，7 例 60 岁以上患者中 5 例死于治疗相关毒性。自体造血干细胞移植在 II 期临床研 究中的疗效优于历史对照，值得进一步研究，但相关毒性使其在老年患者中的应用造成限制。 7. 挽救治疗：单纯化疗的 PCNSL 患者复发时对放疗敏感，全脑放疗作为挽救方案有效率达 74%，