下载文档原格式
盐酸多奈哌齐多晶型及制备方法盐酸多奈哌齐Ⅰ晶型制备方法：1、将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇加。
加入10毫升二异丙醚，在冰水浴中搅拌该混合物，过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。
2、在加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。
冷却至室温后，加入10毫升二异丙醚。
继续在室温下家搅拌30分钟，然后过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。
3、再加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。
开始冷却溶液后，在15℃内温下开始析出结晶。
10分钟后，加入10毫升二异丙醚。
继续在室温下搅拌1小时，然后过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。
4、在加热下，将5克盐酸多奈哌齐溶于25毫升甲醇，然后将该混合物在冰水浴中冷却。
过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到4.6克该化合物。
5、将0.3克多奈哌齐溶于1.5毫升甲醇，在大气压下干燥，得到0.2克该化合物。
6、在加热下，将0.3克多奈哌齐溶于3毫升乙醇，然后加入3毫升二异丙醚和0.79毫升10%的盐酸在甲醇中的混合物。
过滤所析出的结晶，在大气压在干燥，得到0.2克该化合物。
7、在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。
在搅拌下，向其中加入浓盐酸（3.1克）与乙醇（28毫升）的混合物，然后加入150毫升二异丙醚。
结晶析出后10秒钟过滤，在大气压下干燥，得到9.36克该化合物，收率85.4%，含水量为5.17%，熔点为225-226℃（分解）。
8、在加热下，将10克盐酸多奈哌齐溶于50毫升甲醇。
在冰水浴中一边搅拌，一边加入600毫升二乙醚。
继续在相同条件在搅拌1小时，然后过滤结晶，在大气压下干燥，得到10.0克该化合物。
9、在加热下，盐酸多奈哌齐（20.26g，48.71mmol）溶于甲醇（100ml）和水（2.0ml）。
降温至15℃，在原溶液中加入悬浮于TBME（200ml）的Ⅰ晶种（0.51g，1.23mmol）。
盐酸多奈哌齐JP16质量标准翻译稿盐酸多奈哌齐jp16质量标准（中文译稿）盐酸多奈哌齐分子式：c24h29no3hcl分子量：415.95化学名称：（2RS）-2-[（1-苄基吡啶-4-基）甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1h-茚酮-1-盐酸盐[120011-70-3]含量：盐酸多奈哌齐含有98%~102%的c24h29no3hcl，按干品计算。
性状：盐酸多奈哌齐为白色结晶性粉末。
本品在水中溶解，在乙醇（99.5）中微溶。
盐酸多奈哌齐溶液（1→100）无旋光性。
确定：（1）、按紫外分光光度法〈2.24〉，测定盐酸多奈哌齐样品溶液（1→50,000）的将吸收光谱与标准光谱进行比较，或用相同的测定方法制备盐酸多奈哌齐样品和标准溶液。
吸收光谱中相同波长的吸收值应基本相同。
（2）、按红外分光光度法〈2.25〉，溴化钾压片法测定盐酸多奈哌齐样品的红外将吸收光谱与标准光谱或盐酸多奈哌齐标准光谱进行比较，相同波长下的吸收值应基本相同。
如果试验结果不一致，应按照专用说明中规定的方法对样品和标准进行再结晶、过滤、干燥和结晶，并对晶体进行试验。
(3) . 盐酸多奈哌齐溶液的鉴别反应（1）→ 50）显示氯化物（1.09）（2）。
纯度：（1）、重金属〈1.07〉：将1g试样放入瓷坩埚或铂坩埚中，加入5ml硫酸，缓慢加热至碳化，然后在500~600℃下燃烧。
如果仍有炭化残渣，用少量硫酸湿润残渣，在500~600℃的温度下继续燃烧。
冷却后，用3ml盐酸溶解残渣，盐酸多奈哌齐jp16质量标准（中文译稿）在水浴或电炉中蒸干，用10ml温水溶解残渣。
然后按照方法4进行测试。
用1ml铅标准溶液配制对照溶液（不超过10ppm）。
(2) . 有关物质：取50mg盐酸多奈哌齐样品溶于25ml流动相中。
取10ml此溶液加流动相溶液稀释至50ml，作为样品溶液。
取样品溶液2ml，加入流动相稀释至100ml。
取5ml此溶液，加入流动相稀释至100ml，作为标准溶液。
盐酸多奈哌齐分散片的溶出度含量测定摘要：目的：建立盐酸多奈哌分散片中的含量测定和溶出度测定方法，对3批样品进行溶出度检查。
方法：采用紫外分光光度计，测得盐酸多奈哌齐在315nm的波长处有最大吸收。
在4.12～41.2μg/mL浓度范围内，与吸光度呈良好的线性关系，回归方程为Y=0.0240X＋0.0055，r=0.9999。
平均回收率为98.4%，RSD为0.33%，溶液在4h内稳定；方法重复性好。
结果：对三批样品进行溶出度检查，盐酸多奈哌齐分散片溶出量在89.1%～95.6％范围内，分别为90.4%、92.8%、94.2%。
结论：此含量测定方法简便，结果准确，溶出度方法可行。
关键词：盐酸多奈哌齐；分散片；溶出度；含量测定随着人类寿命的延长，老年痴呆症患者的数量也在快速增加，成为当前世界性难题［1］。
盐酸多奈哌齐为可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对神经元乙酰胆碱酯酶选择性强，对心脏和肠的乙酰胆碱酯酶几乎没有抑制作用，因此选择性强，副作用小，是较为理想的药物［2］。
本文对盐酸多奈哌齐分散片进行了含量测定的方法学研究。
1 样品来源、仪器及试剂1.1 样品来源盐酸多奈哌齐分散片（批号080601，080602，080603），盐酸多奈哌齐原料及空白辅料均由宜昌长江药业有限公司提供。
盐酸多奈哌齐对照品（中国药品生物制品检定所，100650-200301）。
1.2 仪器紫外分光光度计（UV-300，美国热电），仪器编号：A0603H；智能药物溶出仪（RCZ-8B，天津），仪器编号：B0302H；分析天平（METTLERAL204，瑞士），仪器编号：C0209H。
1.3 试剂纯化水（自制）。
2 方法学验证2.1 检测波长的确认及空白试验取盐酸多奈哌齐对照品0.0103g，用水溶解并稀释制成20.6μg/mL的对照品溶液；取空白辅料0.1482g置250mL容量瓶中，加水溶解并稀释稀释至刻度，过滤后作为阴性样品溶液；另取溶出度测定项下样品，作为供试品溶液；在250～400nm的波长范围内扫描，结果盐酸多奈哌齐对照品和盐酸多奈哌齐分散均在315nm的波长处有最大吸收，阴性样品在315nm波长处无任何吸收，不干扰测定。
【中文名称】盐酸多奈哌齐片【产品英文名称】Donepezil Hydrochloride Tablets【功效主治】用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。
【化学成分】盐酸多奈哌齐。
化学名称：(±)2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐。
【药理作用】药理作用：目前认为早老性痴呆认知障碍的发病机制部分与胆碱能神经传递功能的低下有关。
盐酸多奈哌齐可能通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用。
它可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度。
若按上述作用机制推测，随着病程的进展，功能完整的胆碱能神经元渐趋减少，多奈哌齐的作用可能会减弱。
目前尚无证据表明多奈哌齐可以改变痴呆的基础病程。
毒理研究生殖毒性：大鼠给予多奈哌齐10mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的8倍），生育力未受影响。
妊娠大鼠和家兔分别给予多奈哌齐达16和10mg/kg/天（按体表面积折算，分别约为推荐人用最大剂量的13和16倍），未见明显致畸作用。
另一试验中大鼠从妊娠第17天到分娩后第20天连续给予多奈哌齐10mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的8倍），死产数轻微升高，产后4天内子代的成活率轻微下降。
遗传毒性：在Ames细菌回复突变试验中未见多奈哌齐具有致突变性。
中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中，可见多奈哌齐产生诱裂作用。
小鼠微核试验中多奈哌齐未产生诱裂作用。
致癌性：目前尚无多奈哌齐的致癌性研究资料。
【药物相互作用】CYP3A4和CYP2D6同工酶的诱导剂苯妥英钠、卡马西平、地塞米松、利福平、苯巴比妥可提高本品的清除率。
CYP3A4和CYP2D6同工酶的抑制剂酮康唑和奎尼丁抑制本品的代谢。
本品对茶碱、西咪替丁、华法林、地高辛的代谢未发现干扰。
4.本品可能会影响有抗胆碱活性的药物。
【不良反应】常见不良反应包括：恶心、腹泻、失眠、呕吐、肌肉痉挛、乏力、倦怠与食欲减退，症状通常轻微且短暂，不必调整剂量，连续服药症状可缓解。
盐酸多奈哌齐化学式说到盐酸多奈哌齐，大家可能会觉得这名字有点高深，听上去像是化学课本上才会出现的东西。
其实呢，这个名字背后藏着一个非常有意思的药物故事，咱们今天就来聊聊它。
你可别以为“盐酸多奈哌齐”听起来就像个难懂的科技词，它其实是一个用来治疗阿尔茨海默病的药物，帮助那些记忆力逐渐衰退的人找回一点点丢失的东西。
简单点说，它就是帮助大脑重新开个小窗户，让人能回想起过去的点点滴滴。
你想想，如果有一天，你的脑袋像漏水的桶，里面的记忆一点点流失，那该多让人头疼啊！盐酸多奈哌齐的名字看起来似乎挺复杂，但它其实也不是啥高不可攀的东西。
它是由“盐酸”和“多奈哌齐”两部分组成的。
盐酸大家肯定都听说过，别看它名字一听就让人觉得吓人，其实它在很多地方都用得到，比如消毒啊、清洁啊。
而“多奈哌齐”其实就是盐酸多奈哌齐这款药物的核心成分，听着也没啥特别的对吧，乍一听还挺平常。
它是一种能够抑制大脑中某些酶的药物，帮助增强脑细胞之间的信号传递，咱们的脑袋能稍微清醒一些，不至于那么容易迷糊。
是不是觉得脑袋变清醒挺酷的？不过你别以为这种药一吃就能马上见效。
它就像是咱们人生中那种慢慢来、稳步前进的节奏，给大脑一点点时间去适应和反应。
所以啊，盐酸多奈哌齐并不是一根“魔法棒”，能够瞬间让记忆恢复得像刚刚毕业那会儿那么清晰。
它更多的是像是给大脑做了个轻微的“润滑”，让脑细胞的活动稍微顺畅一点。
就像你家的老电视，偶尔卡一下，按个电源重启，它就能恢复正常一样。
说到这里，有没有朋友已经开始觉得这药物可能会和自己有点关系了？尤其是家里有老人，可能会更关心这个问题。
阿尔茨海默症，或许大家已经不陌生了，老年痴呆症也叫它。
这个病啊，真的是让人既心疼又无奈。
因为它不仅让患者的记忆力逐渐消失，也让他们原本熟悉的世界变得陌生，甚至连自己最亲近的人都会渐渐认不出来。
想象一下，那种一天到晚忘东忘西的感觉，真的是让人崩溃。
盐酸多奈哌齐就是帮助缓解这种症状的，希望能让患者的生活质量得到一点点的提升。
盐酸多奈哌齐USP35质量标准（中文译稿）盐酸多奈哌齐分子式：C24H29NO3·HCL 分子量：415.95化学名：（±）-2-[（1-苄基-4-哌啶）甲基]-5,6-二甲氧基-1-茚酮盐酸盐[120011-70-3] 含量：盐酸多奈哌齐按干燥品计算，含C24H29NO3·HCL为98%~102%。
[鉴别]A、红外吸收〈197k〉[注意事项—如果样品和对照品在原有固体形态下红外图谱检测结果不一致，则需将样品和对照品分别溶于二氯甲烷中，蒸干溶剂后再进行检测，并记录新的红外谱图进行比较。
]B、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
C、氯化物鉴别〈191〉样品溶液：10mg/ml接受标准：符合要求[含量测定]溶液制备：缓冲液：3.9g/L癸烷磺酸钠水溶液流动相：乙腈：缓冲溶液=35：65，用高氯酸调pH至1.8系统适应性溶液：取USP盐酸多奈哌齐对照品和USP盐酸多奈哌齐有关物质A对照品适量臵容量瓶中，加入容量瓶体积40%的甲醇使溶解，加水稀释至刻度，制成每1ml中含USP盐酸多奈哌齐对照品0.4mg，含USP盐酸多奈哌齐有关物质A对照品0.016mg的溶液。
对照品溶液：用流动相配制成浓度为0.4mg/ml的USP盐酸多奈哌齐对照品盐酸多奈哌齐USP35质量标准（中文译稿）溶液。
供试品溶液：用流动相配制成浓度为0.4mg/ml的盐酸多奈哌齐样品溶液。
色谱条件（见色谱〈621〉，系统适应性）：检测方法：LC（液相色谱法）检测器：紫外检测，波长271nm色谱柱：4.6mm×15cm；填料为L1（十八烷基硅烷键合硅胶）粒径为5μm 柱温：35℃流速：1.4ml/min进样量：20μl系统适应性：进样溶液：系统适应性溶液和对照品溶液[注意事项：参照有机杂质检测方法1中，表1中所述的相对保留时间] 适应性要求：分离度：系统适应性溶液中，多奈哌齐相关物质A和多奈哌齐分离度不得小于1.5相对标准偏差（RSD）：对照品溶液，不得大于2.0%测定法：进样溶液：对照品溶液和供试品溶液计算检验样品中盐酸多奈哌齐（C24H29NO3·HCL）的百分含量检测结果=（ru/rs）×(cs/cu) ×100ru = 供试品溶液中盐酸多奈哌齐的峰面积rs = 对照品溶液中盐酸多奈哌齐的峰面积Cs = 对照品溶液中USP盐酸多奈哌齐对照品的浓度（mg/ml）Cu = 供试品溶液中盐酸多奈哌齐的浓度（mg/ml）接受标准：98%~102%（按干燥品计算）[杂质]重金属：方法Ⅱ〈231〉不得大于20ppm炽灼残渣〈281〉：不得大于0.1%有机杂质：（方法1）盐酸多奈哌齐USP35质量标准（中文译稿）[注意事项：基于合成路线的不同，可以选择方法1和方法2中的一种方法进行有机杂质的检测。
盐酸多奈哌齐胶囊溶出度测定方法的研究赵喆;唐素芳;王卫【摘要】目的:建立了RP-HPLC法测定盐酸多奈哌齐胶囊的溶出度.方法:采用Thermo Hypersil GOLD C18(150mm ×4.6 mm,5μm)色谱柱;以乙腈-水-高氯酸(350:650:1)为流动相;检测波长:271 nm;流速:1.0 ml/min;柱温:40℃.结果:盐酸多奈哌齐在1.216～10.944 μg/ml的浓度范围内与其峰面积呈良好线性关系(r=0.999 9);平均回收率为99.6％,RSD为1.3％(n=9).结论:该方法简便、准确、重现性好,能有效控制药品质量.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2014(026)002【总页数】3页(P27-29)【关键词】高效液相色谱法;盐酸多奈哌齐胶囊;溶出度【作者】赵喆;唐素芳;王卫【作者单位】天津市药品检验所,天津300070;天津市药品检验所,天津300070;天津市药品检验所,天津300070【正文语种】中文【中图分类】R927.11盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(CHE)抑制剂，为一种长效阿尔茨海默病的对症治疗药，也是唯一同时被美国FDA和英国MCA批准上市的治疗轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症的新药。
该药在日本、美国和英国都进行了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的临床研究，目前已在40多个国家和地区上市。
在我国，盐酸多奈哌齐的原料及制剂均未载入《中国药典》2010年版，执行国家食品药品监督管理局标准。
现版的国外药典中USP 35、JP 16收载了原料和片剂，胶囊剂型未见收载。
作为国家药典委员会2011年基本药物标准提高的任务，对盐酸多奈哌齐胶囊的质量标准进行了修订，将其中溶出度的测定方法进行了研究并拟定了合理的检验方法。
原国家标准的溶出度测定采用小杯法，鉴于国外药典中均未收载小杯法，且随着高效液相色谱仪的普及，检测灵敏度的提高，无需采用特殊装置小杯法。
本文建立了桨法测定盐酸多奈哌齐胶囊的溶出度，并采用高效液相色谱法测定其含量，该方法较为通用、合理，消除辅料和囊壳的干扰，而且与人体生物利用度更加契合，可用于盐酸多奈哌齐胶囊的质量控制。
盐酸多奈哌齐分子式：C24H29NO3·HCL 分子量：415.95化学名：（2RS）-2-[(1-苄基吡啶-4-基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚酮-1-盐酸盐[120011-70-3]含量：盐酸多奈哌齐按干燥品计算，含C24H29NO3·HCL为98%~102%。
性状：盐酸多奈哌齐为白色结晶性粉末。
本品在水中溶解，在乙醇（99.5）中微溶。
盐酸多奈哌齐溶液（1→100）无旋光性。
鉴别：（1）、按紫外分光光度法〈2.24〉，测定盐酸多奈哌齐样品溶液（1→50,000）的吸收光谱图与标准光谱图比较，或用同样的方法分别制备盐酸多奈哌齐样品和标准品溶液进行测定，吸收光谱图中相同波长下的吸收值应基本一致。
（2）、按红外分光光度法〈2.25〉，溴化钾压片法测定盐酸多奈哌齐样品的红外吸收光谱图与标准光谱图或盐酸多奈哌齐标准品的光谱图对比,相同波长下的吸收值应基本一致。
如检测结果不一致，则按照特殊说明的方法分别对样品和标准品进行重结晶，过滤、烘干、结晶，并对晶体进行检测。
（3）、盐酸多奈哌齐溶液（1 →50）显氯化物的鉴别反应〈1.09〉（2）。
纯度：（1）、重金属〈1.07〉：取样品1g放入瓷或铂坩埚中，加入硫酸5ml，缓慢加热至炭化，然后在500~600℃下灼烧焚化。
如果仍有炭化残渣，用少量硫酸将残渣润湿，继续在500~600℃的温度下灼烧焚化。
待冷却后，用3ml盐酸溶解残留物，水浴或电炉蒸干，残渣用10ml温水溶解。
然后按照方法4进行检测。
用1ml铅标准溶液制备对照溶液（不超过10ppm）。
（2）、有关物质：取50mg盐酸多奈哌齐样品溶于25ml流动相中。
取10ml此溶液加流动相溶液稀释至50ml，作为样品溶液。
取样品溶液2ml，加入流动相稀释至100ml。
取5ml此溶液，加入流动相稀释至100ml，作为标准溶液。
分别精确吸取样品溶液和标准溶液20μl按液相色谱法〈2.01〉检测，色谱条件如下所述，自动积分出每一个峰的面积：样品溶液中除多奈哌齐主峰外的其他杂质峰面积不得超过标准溶液中多奈哌齐的峰面积。
专利名称：盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：刘岳,蓝俊亮,胡佳兴,黄文锋
申请号：CN202010890593.9
申请日：20200829
公开号：CN114105862A
公开日：
20220301
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及如下所示的盐酸多奈哌齐的新杂质及其制备方法，所述方法包括将多奈哌齐和氯苄或者溴苄反应生成季铵盐，再经重排反应、分离得到目标化合物。
本发明得到的杂质对于研究杂质来源以及新的分析方法开发非常有用。
申请人：浙江华海药业股份有限公司,浙江华海立诚药业有限公司
地址：317024 浙江省台州市临海市汛桥开发区
国籍：CN
更多信息请下载全文后查看。
多奈哌齐Donepezil杂质序号英文名称中文名称CAS 结构式16-O-DesmethylDonepezilGlucuronide(Mixture ofDiastereomers)6-O脱甲基多奈哌齐葡糖苷酸（非对映体混合物）No. 220170-73-02DonepezilPyridine AnalogImpurity多奈哌齐吡啶类似物杂质No. 4803-57-03 Donepezil BenzylBromide Impurity多奈哌齐溴苄杂质No. 844694-85-54DonepezilDehydrodeoxyImpurity多奈哌齐杂质 No. 130927-68-35 Donepezil DeoxyImpurity多奈哌齐脱氧杂质No. 1034439-57-06DonepezilImpurity-VI多奈哌齐杂质-VINo. 120012-04-67 Donepezil openring impurity多奈哌齐开环杂质No. N/A8 DonepezilN-Oxide多奈哌齐N-氧化物No. N/A9 4-Methyl-2-n-propyl-1H-benzimidazole-6-carboxylic Acid4-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸No. 152628-03-010 Donepezil 多奈哌齐No. 120014-06-411HydroxyDonepezil羟基多奈哌齐No. N/A12Donepezilrelated compound(E/Z mixture)多奈哌齐相关化合物（E/ Z混合物）No. 120014-07-513Donepezilrelated compoundA多奈哌齐相关化合物ANo. 145546-80-114 Donepezil AlkenePyridine N-oxide多奈哌齐烯烃吡啶-N-氧化物No. N/A15 3-HydroxyDonepezil3-羟基多奈哌齐No. N/A16DonepezilImpurity 2多奈哌齐杂质2No. 36517-91-617DonepezilImpurity 3多奈哌齐杂质3No. 1023500-88-018DonepezilImpurity 4多奈哌齐杂质4No. N/A19DonepezilImpurity 5多奈哌齐杂质5No. N/A20 5-O-DesmethylDonepezil5-O脱甲基多奈哌齐No. 120013-57-221 6-O-DesmethylDonepezil6-O脱甲基多奈哌齐No. 120013-56-122 DonepezilDesbenzylImpurity多奈哌齐德苄杂质No. 120013-39-023 5,6-Dimethoxy-1-Indanone(DonepezilImpurity)5,6-二甲氧基-1-茚酮（多奈哌齐的杂质）No. N/A。
