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《中国药典》2015年版技术要点培训

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《中国药典》2015年版生物制品质控要点

《中国药典》2015年版生物制品质控要点
重组B亚单位／菌体霍乱疫苗（肠溶胶 囊）（2010年版增补本）
水痘减毒活疫苗
二、生物制品生产用辅料
1.生物制品生产用常用辅料及分类 2.风险等级分级及用于生产的质量控制要求
风险等级分级原则：原材料来源、生产 以及对生物制品潜在的毒性和外源因子 污染风险等，从低到高分为四级；
各级生物制品原材料至少应进行的质量 控制要求：来源和资质证明、检测要求 、病毒污染物控制以及供应商评估等
16
生物制品通则：生物制品生产检定用动物细 胞基质制备及检定规程（修订）
一、对生产用细胞基质总的要求 (一)细胞系/株历史资料 (二)细胞培养操作要求 (三)细胞库 (四)细胞检定 (五)生产细胞培养
二、连续传代细胞系的特殊要求 Vero、CHO、NS0细胞等 三、人二倍体细胞株的特殊要求 MRC-5、2BS、KMB17等 四、重组细胞的特殊要求
六、特异性免疫血浆制备及其 供血浆者免疫要求
(一)血浆 (二)供血浆者 (三)供血浆者免疫
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生物制品通则：
免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程（修订） 一、马匹选购 二、马匹检疫 三、马匹免疫及采血 四、血浆分离 五、马匹管理
19
通用性技术要求： 总论 General Monographs
一、总则 二、透视检查 三、标签 四、包装 五、药品说明书
12
生物制品通则： 生物制品贮存和运输规程（修订）
总则 生物制品贮藏管理要求 生物制品运输管理要求
13
生物制品通则： 生物制品国家标准物质制备和标定规程（修订） 一、定义 二、标准物质的种类 三、标准物质的制备和标定 四、标准物质的审批 五、标签及说明书 六、标准物质的索取和保管

2015版《中国药典》分享解读

2015版《中国药典》分享解读

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新版药典收录药品数量达5608个，比2010年 版药典新增1082个，覆盖基本药物目录和医 疗保险目录的大部分品种，更加适应临床用 药。
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一部：中药 二部：化学药 三部：生物制品 四部：附录和药用辅 料标准
一部：中药
收载品种2598种 新增品种 440 个 修订品种 517 个
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不收载品种7种
对提升药用辅料质量，特别是高风险药品的安全性、 弥补我国药用辅料 标准短缺、 提高药用辅料监管能力、 推进药用辅料的行业发展具有重要 作用
ห้องสมุดไป่ตู้
• 在药典四部增加了直接服用中药饮片的微 生物限度检查要求
《中国药典》增补本是将《中国药典》编制 工作常态化的重要手段，要及时跟上国际国 内医药工业的发展步伐，根据临床需求，积 极吸纳科研成果。
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• 《中国药典》是为保证药品质量可控、确保人民 用药安全有效而依法制定的药品法典。”是国家 药品标准体系的核心。
• 药品研制、生产、经营、使用和管理都必须遵守 《中国药典》
2015版
2010版 2005版 2000版 1995版 1990版 1985版 1977版 1963版 1953版
总 《中国药典》收载品种：全面满足国家基本药物目录、 体 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险用药的需要； 目 标 （ 安全保障和质量控制水平：中药标准引领国际发展，
新增品种各论 13 个， 其中包括预防类 4 个品种，治疗类 9 个品种
不收载 2010 年版《中国药典》 品种 6 个
四部：附录和药用辅料标准
2015 年版《中国药典》 最大的变动之一是将原药典各部附录整合， 并 与药用辅料标准单立成卷，首次作为《中国药典》 第四部
内容包括凡例、 通则和药用辅料

模块一 2015版药典介绍

模块一 2015版药典介绍
我国药典
常用的国外药典
《美国药典》
《英国药典》
《中华人民共和国药典》 （Ch.P.）
（USP）
（BP）
《日本药局方》 （JP）
《欧洲药典》
《国际药典》 《北欧药典》（PBiblioteka .Eur.）（Ph.Int)
《亚洲药典》等
潍坊职业学院
Weifang Vocational College
二、药典简介
• 中国药典的沿革
潍坊职业学院
Weifang Vocational College
一、国家药品标准
4、国家药品标准定义
国家为保证药品质量，对药品的质量指标、检验方法和生 产工艺等所做的技术规定，是药品研究、生产、经营、使用及 监督管理等各环节必须共同遵守的，具有强制性的准则和法定 依据。
5、我国药品标准
(1) 中国药典 + 部、局颁（新药转正统一后） —— 共性 (2) “注册标准” + 进口药品标准 —— 个性
技术标准对标准化领域需要协调统一的技术事项所制定的 标准。
潍坊职业学院
Weifang Vocational College
一、国家药品标准
3、药品标准的定义与内涵
根据药物本身的理化与生物学特性，结合药物来源、制药工艺等生 产及贮运过程中的各个环节所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要
求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。
潍坊职业学院
Weifang Vocational College
二、药典简介
目前实施的是第十版药典 ——2015版药典
2015版药典将分为四部出版 一部：中药
二部：化学药
三部：生物制药
四部：药典通则、药用辅料

2015版中国药典(新)

2015版中国药典(新)
药典已作为专有概（Pharmacopoeia）为 世界各国沿用至今
中国药典发展简况
• 中国自古修编药典 • 《新修本草》－公元６５９年 • 唐朝《太平惠民和制局方》－公元１０７
８年
• 《中华药典》－１９３０年，国民党政府
卫生署参照英美药典编写
中国药典发展简况
中华人民共和国成立后，１９５０年卫生部成立药典委员会，开始组织编写药典
• 灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检查，而
是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管 理和良好的无菌保证体系。
灭菌方法
1. 湿热灭菌法 2. 干热灭菌法 3. 辐射灭菌法 4. 气体灭菌法 5. 过滤除菌法
无菌生产工艺：系指必须在无菌控制条件下生产无菌制 剂的方法，无菌分装和无菌冻干是最常见的无菌生产工 艺。后者在工艺过程中须采用过滤除菌法。
• 进入分装区域的人员应严格限定数量，分装人员应经严
格培训考核
• 应根据验证结果，规定分装时间，最长不超过2 4小时
（本公司产品规定分装最长时间为12小时）
• 抽样应具有代表性，应在分装过程的前、中、后三个阶
段或从冻干箱不同层中抽取样品
生物制品通则
生物制品包装规程
• 药品包装标签的文字表述应以国务院药品监督管理部门批
系指称取重量可为1.5 〜2.5 g ;称取“2.0g” ，系指称 取重量可为1 .9 5〜2 .0 5 g ;称取“2.00g” ，系指称 取重量可为 1.995 〜2.005g
• “精密称定” 系指称取重量应准确至所取重量的千分之一 • “称定” 系指称取重量应准确至所取重量的百分之一 • 试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低
重组DNA蛋白制品：系采用遗传修饰，将所需制品

中国药典附录与通则PPT培训课件

中国药典附录与通则PPT培训课件
及时收载成熟的剂型或亚剂型，真实反映我国制药工业制剂水平 与情况。如口崩片
开展成熟新剂型、新方法和新剂型指导原则的研究：如脂肪乳等 特殊注射剂粒度控制方法；散剂粒度。
一、《中国药典》2015年版附录（总论）制修订概况
主要增修内容
v 扩大现代分析技术的应用 药品检验技术向仪器检测方式发展 如液质联用技术用控制毒性大、量微的成分（千里光、川楝 子、苦楝皮） 核磁共振波谱法（新增）、近红外分光光度法指导原则（用 于快速检验）、拉曼光谱法指导原则（用于定性鉴别、结构 解析、含量测定）、高效液相色谱电感耦合等离子体质谱测 定法、超临界流体色谱。
31
1
17
二部药典
149条
2 三部药典
149条
一、《中国药典》2015年版附录（总论）制修订概况
序号 类别
0100 制剂通则 0200 药材及饮片相关通则 0300 药用辅料相关通则 0400 一般鉴别试验 0500 光谱法与波谱法 0600 色谱法 0700 理化性质 0800 含量测定
0900 限量检查
1000 制剂相关检查
编排
101-131 201-206 301-306 401 501-511 601-609 701-712 801-814 901-914 950-961 1001-1017
序号
1100 1200 2000 3000 8000
9000
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
类别
微生物相关检查 生物测定 中药相关方法 生物制品相关方法 试药等；标准物质
一、《中国药典》2015年版附录（总论）制修订概况
主要增修内容
v 安全性 在凡例和附录中加强安全性检查总体要求 制剂通则：同一剂型，统一安全性检查要求 附录中增修订相关的安全性项目检查法。如：二氧化硫残留量检查法、黄曲霉素一 法、微生物限度、无菌、热原、细菌内毒素检查法等 提高中药注射剂品种的安全性控制技术要求 增订安全性检查方法应用指导原则：注射剂安全性检查法应用指导原则的统一和修 订；非无菌产品微生物检查法应用指导原则。 重金属及有害元素的控制：对中药注射剂、用药时间长、儿童常用的品种增加重金 属及有害元素检查。

2015药典培训班学习资料

2015药典培训班学习资料

③
《中国药典》非无菌产品微生物限度检查法修订概况 修订内容
检验环境要求-修订前

检验环境要求-修订后

在洁净度10000级下的局部洁净
微生物计数试验环境应符合微
度100级的单向流空气区域内进行

生物限度检查的要求。

单向流空气区域、工作台面及环
单向流空气区域、工作台面及
境应定期按《医药工业洁净室
（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降

嗜温性微生物：25-43℃ 嗜热性微生物：≥45℃ 嗜冷性微生物：10-18℃
《中国药典》非无菌产品微生物检查：微生物计数法

实验菌株
应来自认可的国内外菌种保藏机构的标准菌株，或 使用与标准菌株所有相关特性等效的商业派生菌株。
菌种编号：CMCC—中国医学菌种保藏中心
CMCC(F) —真菌
标准储备菌株可用于制备每月或每周一次的工作菌株 冷冻菌株一旦解冻转种制备工作菌株后，不得重新冷冻或再次
使用

工作菌株不可代替标准菌株，标准菌株的商业衍生物仅可用作 工作菌株

不同的微生物，应根据其生物特征来选择最适宜的保藏方法， 并定期检查
中国药典》非无菌产品微生物检查：微生物计数法 菌种保藏

琼脂斜面低温保藏法

结果判定以变化范围进行规定，符合微生物计数规 律-精密度


采用更适宜的培养基体系-培养体系
检验结果偏差调查-偏差调查
《中国药典》非无菌产品微生物检查：微生物计数法


修订后的检查法的特点—2
概念更明确，体例更合理，与国际接轨又兼顾了国情 增加供试品对照组，菌种采用CMCC，检验量同2010版，微生 物限度标准、控制菌检查法保留了部分生化试验 计数法明确规定了《中国药典》2010年版未规定的事项

《中国药典》2015年版微生物培训


4.按制备方法分类
（1）商品化即用型配培养基 以即用形式或融化后即用形式置于容器（例如平皿、试管或其他容器）
内供应的液体、固体或半固体培养基： ——完全可即用的培养基 ——需重新融化后的培养基（如用于平板倾注技术） ——使用前需重新融化并分装（如倾注到平皿）的培养基 ——使用前需重新融化，添加物质并分装的培养基
（3）液体培养基：固体培养基的对应词，是微生物或动植 物细胞的液状培养基。它具有通气培养、震荡培养的优点。 在静止的条件下，在菌体或培养细胞的周围，形成透过养 分的壁障，养分的摄入受到阻碍。由于在通气或在振荡的 条件下，可消除这种阻碍以及增加供氧量，所以有利于细 胞生长，提高生产量。
3.按用途分类
在特定条件下培养基对测试菌株的反应。
培养基的定义和分类
培养基的分类依据
1.按组成成分分类 2.按状态分类 3.按用途分类 4.按制备方法分类
1.按组成成分分类
（1）纯化学培养基：有已知分子结构的纯度的化学成分配 制而成的培养基。
（2）未定义和部分定义的化学培养基：全部或部分由天然 物质、加工过的物质或其他不纯的化学物质构成的培养基。
（1）运输培养基：在取样后和实验室处理前保护和维持微 生物活性且不允许明显增值的培养基。运输培养基中通常 不允许包含使微生物增值的的物质，但是培养基应能保护 保护菌株。（例如：缓冲甘油-氯化钠溶液）
（2）保藏培养基：由于在一定期限内保护和维持微生物活 力，防止长期保存对其的不利影响，或使其在长期保存后 容易复苏的培养基。（例如：营养琼脂斜面）
02Part One 药品微生物的检验与控制
药品微生物（Pharmaceutical Microbiology）
药品环境对微生物的影响 消毒与灭菌 无菌保障技术 微生物监控 微生物检验

2015药典培训之辅料


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一、微晶纤维素
照下式计算微晶纤维素的相对黏度：
ηrel=v1/v2
根据计算所得的相对黏度值ηrel，査附表，得[η]C值{特 性黏数[η](m l/g )和浓度C(g/100ml)的乘积}，按下式计算 聚合度（P )，应不得过350。
P=95[η]C/m
式中m 为供试品取样量，g，以干燥品计算。


一、微晶纤维素
1.性状
本品为白色或类白色粉末，无臭，无味。
在水、乙醇、乙醚、稀硫酸或5%氢氧化钠溶液中几乎不溶。 2.鉴别 相比10版药典，15版增加了鉴别2，即黏度测定，这里增加了乌氏黏度计的使用 3.醚中溶解物 相比10版药典，15版增加了醚中溶解物，不得过0.05% 4.干燥失重 10版药典标准为5.0%，15版改为7.0% 5.炽灼残渣 10版药典标准为0.2%，15版改为0.1% 6.电导率 相比10版药典，15版增加了电导率的测定 7.含量测定
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二.玉米淀粉
1.性状 10版药典规定在冷水中不溶，15版改为在水中不溶。冷水指2~10℃。 2.灰分
10版药典规定玉蜀黍淀粉不得过0.2%，15版改为0.3%。
3.铁盐 10版药典规定不得过0.002%，15版改为0.001%。
4.外来物质
15版新增项目，取鉴别（3 )项下装片，在显微镜下观察，不得有其 他品种的淀粉颗粒。 5.重金属
15版取消了含量测定
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一、微晶纤维素
电导率
取本品5.0g，加新沸并放冷至室温的水40ml，振摇2 0 分钟，离心，取上清液，在25℃±0.1℃；依法测定，同 法测定制备供试品溶液所用水的电导率，两者之差不得过 75μS/cm。

2015年版《中国药典》培训-定版


20
—— 2015版药典解析
2015版药典 特点七：
- 安全性控制项目大幅提升 •建立了X单晶衍射的检测方法对滑石矿中可能伴生的有害成分石棉进行检查
中 药
完成了67个中成药薄层色谱检测中使用的展开剂中毒性溶剂的 替换（67个品种苯替换成甲苯） •取消紫河车药材饮片和含紫河车中药材品种的收载 •修订银杏叶提取物测定银杏酸的方法，质控能力提升
—— 更加全面的完善药典标准的规定，从药典标准整体
上进一步提升对药品质量控制的要求
14
—— 2015版药典解析
2015版药典 特点四：
附录（通则）、辅料独立成卷 —— 四部
1、 2010版以前，《药典》的每一部分别制定附录 2、以2010版《药典》为例,一部有附录11条,二部附录149条,三 部附录149条。 3、这些附录条目中,附录标题相同内容也相同的有51项,其中一、 二、三部都相同的有17项 4、还有29条是标题相同但内容不同的,比如制剂通则、薄层色谱 法、无菌检查法、试液、缓冲液配置等。 -新药典变化最多的一部
—— 求大同，存小异
13
—— 2015版药典解析
2015版药典 特点三：
-健全的标准体系 各论品种 -------- 收载品种大幅增加 药用辅料 -------- 品种增加至约270个，新增相关指导原则
标准物质 -------- 新增相关通则和指导原则
药 包 材 -------- 新增相关指导原则
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—— 2015版药典解析
2015版药典 特点八：
- 有效性控制水平提升 • 对于中药材加强了专属性鉴别和含量测定：如采用LC-MC特征图 谱进行鉴别
中 药
•加强专属性鉴别检查：50种药材增加显微鉴别：采用PCR检查方法

《中国药典》2015年版微生物培训2


色念珠菌、黑曲霉
色念珠菌、黑曲霉
通用要求变化——菌种及菌液制备
9203：药品微生物实验室质量管理知道原则——菌种
药品微生物检验用的试验菌应来自认可的国内或国外菌种保藏机 构的标准菌株，或使用与标准菌株所有相关特性等效的可以溯源的 商业派生菌株。
标准菌株的复苏、复壮或培养物的制备应按供应商提供的说明或 按已验证的方法进行。
9203：药品微生物实验室质量管理指导原则——
“微生物限度检查应在不低于D级背景下的B级单向流空气区域内进 行”。
9205：药品洁净实验室微生物检测和控制指导原则——
用于指导药品微生物检验用的洁净室等受控环境微生物污染情况的 检测和控制。
通用要求变化——试剂和试药
试剂和试药
中和剂、灭火剂和表面活性剂均应对微生物无毒性， 其相互间具有相容性，有利于样品中微生物的分散。
适用性检查：白色念珠菌、黑曲霉于20-25℃培养不超过5天。 与对照培养基比较，比值在0.5-2范围内，且菌落大小、形态一 判断标准 致。
阴性对照：20-25℃培养5天无菌落生长。
培养基适用性检查—示例
名称
沙氏葡萄糖琼脂+抗生素 （当细菌超标引起需氧菌总数超标时用）
阴性对照及培养基适用性检查同沙氏葡萄糖琼脂，增加抑菌性检查试验。
稀释液
1.PH7.0无菌氯化钠—蛋白胨缓冲液；
2.PH6.8无菌磷酸盐缓冲液、PH7.2无菌磷酸盐缓冲液、 PH7.6无菌磷酸盐缓冲液；如需要可在上述稀释液灭菌前 加入表面活性剂或中和剂等。
3.0.9%无菌氯化钠溶液。
通用要求变化——培养基
对照培养基 按标准物质管理，由中检院负责研制分 发。
培养基适用性试验 2皿（0.5～2.0），2管（生长良 好）。
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一、实验室控制系统一般要求
一、实验室控制系统一般要求
一、实验室控制系统一般要求
一、实验室控制系统一般要求
二、无菌检查的新理念

无菌 物。
是指某一物体或某一环境中不含有活的微生

无菌操作 是指在无菌环境条件下，在对无菌制品或 无菌器械等进行检验的过程中，能防止微生物污染与 干扰的一种常规操作方法。 无菌技术 是指在微生物试验工作中，控制或防止 各类微生物的污染及其干扰的一系列操作方法和有关 措施，其中包括无菌环境设施、无菌试验器材及无菌 操作。

二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
薄膜过滤法
二、无菌检查的新理念
直接接种法
二、无菌检查的新理念
培养及观察
三、药品微生物检查方法验证的一般程序 与环节
二、无菌检查的新理念

应在无菌条件下进行，试验环境必须达到无菌检 查的要求，（《 9203 药品微生物实验室质量管 理指导原则》 : 环境洁净度 B 级背景下的局部 A 级洁净度的单向流空气区域内或隔离系统中进行）
隔离系统应定期按相关的要求（ 【 15版《 9206 无菌检查用隔离系统验证指导原则 》】 ）进行 验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要 求。日常检验还需对试验环境进行监控。
无菌检查法系用于检查药典要求无菌的药品、 生物制 品、医疗器具、 原料、辅料及其他品种是否无菌的一 种方法。 若供试品符合无菌检查法的规定 ,仅表明了 供试品在该检验条件下未发现微生物污染。


二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念
二、无菌检查的新理念

②实验者由严格按照标准检验，向依 据统一的原则，选择适宜的方法检验 转 变 。 ③新方法与新技术掌握和应用 ④ 偏 差 调 查 与 趋 势 分 析
四、微生物检查偏差分析与调查
四、微生物检查偏差分析与调查
四、微生物检查偏差分析与调查

异 常 结 果 偏 差 分 1 、 实 验 室 2 、 抽 样 区 防 3 、 同 条 件 以 往 4 、 样 品 自 5 、 试 验 过 6 、 试 验 过
手 点 境 护 条 件 检 验 情 况 身 特 性 程 回 顾 程 评 价
《中国药典》2015年版 技术要点培训
一、实验室控制系统一般要求
2015年版中国药典微生物检验标准生物调查分析 型实验室方向发展。


药品微生物实验室质量管理指导原则13要素：
1 人员 2 培养基 3 试剂 4 菌种 5 环境 6 设备 7 样品 8 检验方法 9 污染废弃物处理 10 质量（结果和检验） 11 实验记录 12 结果 判 断 和 报 告 1 3 文 件
四、微生物检查偏差分析与调查





首先进行污染事件分析，包括回顾生产过程，调查产品的 包装、成分、阳性样品的异常表现等等，汇总后得出一个 初步的调查结果。 然后根据初步调查结果，推测污染微生物的基本特性，并 建立适宜的培养条件。如果涉及多个种属的微生物均有可 疑时，应选择多种基础培养基进行增菌培养。 根据结果，选择最适宜微生物生长的培养基，并进行适当 的优化。然后，进行污染微生物的分离和纯化，并采用适 宜的方法进行鉴定。 同时，建立选择性培养条件，进行生产过程采样、 检测和结果分析。 最后，汇总所有的调查结果，制定问题解决方案。
析
着 环
： ； ； ； ； ； 。
四、微生物检查偏差分析与调查


未知微生物污染调查:
产品受微生物污染后的表现形式各异，最常见的情况为菌 落超标、控制菌检测不符合规定等。当采用现有标准方法 检验，结果符合规定，但产品却出现pH值降低、产气、颜 色变化、沉淀等现象时，如何判断产品是否受到了微生物 污染？检验方法是否有效？如何开展调查？
三、药品微生物检查方法验证的一般程序 与环节

检验必须与实验方案一致
实验步骤必须足够详细 药典附录有明确规定的，实验应该按照药典附录进行 通常应按国家、地区和国际药典收载的方法进行替代方法 适 当 的 验 证



药品微生物试验关键点控制
四、微生物检查偏差分析与调查

OOS是所有质量分析活动的基本要求，对已过程分析为基 本特点的微生物检验活动尤其具有特殊意义； • OOS是无菌检查一次性结论的根本保证； • 对于ICH微生物检查协调案（中国药典2010年版修订案） 不再规定复试、不再规定唯一疑似控制菌确证实验方案， 同 样 需 要 借 助 O O S 保 证 结 果 质 量 。