一种新型异丁烯类弹性体在医药瓶塞中的应用

药用瓶塞和密封件用卤化丁基橡胶王备战编译摘要：埃克森公司的卤化丁基橡胶在全世界广泛用于医药瓶塞和密封件，它具有的高度不透气、不透水性、化学惰性和纯净性（助剂和杂质含量低）使其成为医药瓶塞和密封件等用途的必然选择。

本文介绍了一些进一步改善使用埃克森卤化丁基橡胶制造的医药瓶塞“药品相容性”的最新研究成果，以帮助中国用户满足非常严格的“药品浊度”标准要求；并讨论了药品浊度的产生机理和影响因素，通过对先锋5＃抗生素和各种瓶塞进行的实际药品浊度的研究，重点阐明所用聚合物品种和硫化剂对获得良好药品相容性的重要性。

关键词卤化丁基橡胶胶塞相容性前言高聚物材料作为医药包装保存药物和医疗器械使用已经有很久的历史了，它们包括天然橡胶、合成聚异戊二烯、丁腈橡胶，三元乙丙橡胶，丁基橡胶，氯化丁基橡胶，溴化丁基橡胶和Exxpro TM高聚物等。

直到最近一段时间，选择材料才主要依靠其适用性、费用和物理性能上，例如，天然橡胶由于其极好的密封性、针刺落屑性和较低费用的适用性等，已在欧洲和美国连续使用了五十年。

医药用塞子现在已被广泛应用于注射剂瓶，输液瓶，预封装注射器，医疗装置，冻干制剂容器，血液和生物样品采集管等器具上。

药品开发（例如新一代抗菌素）和人体健康标准的进一步提高导致了人们对药品储存过程中与之接触的包装材料更高洁净度的需求，高的不透水、不透气性材料也需要能够阻止药品的水合或氧化，并且允许药品在真空或者惰性气体下进行封装，而且，现代的包装材料要求的化学和生理惰性与良好的耐热、耐老化一样，还要具有耐老化和耐灭菌处理过程的性能。

医药用塞子和密封件正朝着更高洁净度的方向发展，它包括：（1）运用与现代敏感药物相容性好的高洁净的弹性体（2）运用高纯度的组分，减少任何可以从塞子中迁出并干扰药品性质的化学物质的种类（3）使用少量洁净的硫化剂（4）严格控制可见与不可见微粒的污染药用瓶塞和密封件用弹性体材料在所有用在医药塞子和密封件的配方组分中弹性体材料的性能最重要，并且量最大（－在50wt％以上）。

丁基橡胶瓶塞及相关橡胶产品在药用包装中的不同应用作者：黄佑铭傅宇环李劭一概述药用丁基橡胶瓶塞作为一种替代天然胶塞的新型药用包装材料已越来越广泛地被人们所熟知。

国家食品药品监督管理局为了全面淘汰天然胶塞，在2000年颁布国药管注［2000］462号文对天然胶塞的使用作出了相关限制性规定，随着国家食品药品监督管理局2004年第13号令的颁布实施，全面淘汰天然胶塞的最后期限业已临近。

药用丁基胶塞作为一种提升药品包装质量需要的新型药包材，已开始在我国制药行业内大范围使用。

由于人们对众多橡胶种类及其性能的了解差异，往往在其监管和应用上会产生一些误区，这将直接影响到药包材的选用，因此我们针对丁基胶塞及其相关橡胶产品的不同应用进行一下探讨。

二药品对直接接触的药包材料的要求药品因其保持药效、防止污染变质、防止药品渗漏、无生物毒性以及刺穿后再密封性好等功能的特殊性，对其密封材料极具选择性，主要体现在如下三个方面：1 药品的稳定性要求：因瓶塞直接与药品接触，对药品的影响可能存在以下缺点：瓶塞污染药品（通过直接或催化的结果、生理作用）、瓶塞吸收药品中物质（丢失活性物质或稳定剂）、药品中的物质通过瓶塞流失（脱水、丢失惰性气体）、通过瓶塞带入其他物质（变湿、氧化、吸收二氧化碳等）。

2瓶塞稳定性药品对瓶塞可能存在如下作用：药品使瓶塞膨胀、药品对瓶塞有化学侵蚀、瓶塞严重老化、消毒时瓶塞降解。

因此能用于瓶塞的材料就需要具有耐物理化学、耐老化、耐热、耐紫外线、抗辐射。

3药用瓶塞的应用要求瓶塞可能对药品应用存在如下缺陷：瓶塞硬度过高易损坏针头，瓶塞硬度过低可能会进入药瓶，自封性不好易产生漏隙，瓶塞碎裂会污染药品，这就要求胶塞具有适当的硬度与压缩变型、适当的弹性、良好的耐刺穿性能。

三不同橡胶高分子材料的特性针对药品对直接接触药用包装材料的要求，选择能用于药用封装方面的橡胶材料十分有限。

不同的橡胶高分子材料具有不同的物理化学性能，天然橡胶作为一种即将被瓶塞所淘汰的材料，其缺陷众所周知，但目前出现了几种说法，诸如异戊二烯、硅橡胶、丁基橡胶都可以作为淘汰天然胶塞的替代品等等，我们认为这种认识存在偏颇，必须加以慎重区分和认真对待，为此首先对几种橡胶材料特性进行简单分析和比较。

医药胶塞原材料医药胶塞是一种常用于医疗领域的小型装置，它通常用于封闭或固定药物，以便于治疗或预防疾病。

医药胶塞的原材料是关键的组成部分，它决定了胶塞的性能和适用范围。

本文将介绍医药胶塞的原材料以及它们的特性和应用。

1.橡胶材料橡胶是医药胶塞中最常用的原材料之一。

具有弹性和耐磨损的特点，能够有效密封药物，并且耐高温和化学药品的侵蚀。

常见的橡胶材料包括丁苯橡胶（BR）、乙丙橡胶（EPDM）和丁腈橡胶（NBR）等。

它们具有不同的弹性和耐药物性能，可以根据具体的需求选择合适的材料。

2.聚合物材料聚合物材料也是医药胶塞的常用原材料之一。

聚合物材料具有良好的可塑性和可模性，可以制成各种形状和尺寸的医药胶塞。

常见的聚合物材料包括聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）和聚四氟乙烯（PTFE）等。

它们具有耐高温、耐化学药品和良好的物理性能，适用于各种医药胶塞的制造。

3.硅胶材料硅胶是一种特殊的材料，被广泛应用于医药胶塞的制造。

硅胶具有良好的稳定性和耐高温性能，能够有效密封药物，并且具有良好的生物相容性。

硅胶材料一般分为固态硅胶和液态硅胶两种类型，可以根据具体的制造工艺选择合适的材料。

4.金属材料在一些特殊的医疗设备中，金属材料也被用作医药胶塞的原材料。

金属材料具有良好的刚性和耐腐蚀性，能够确保医药胶塞的稳定性和安全性。

常见的金属材料包括不锈钢、钛合金和铝合金等。

金属材料一般需要经过特殊的加工和表面处理，以确保其与药物的相容性和安全性。

医药胶塞的原材料不仅决定了胶塞的性能和适用范围，还关系到医疗设备的质量和安全性。

因此，在选择医药胶塞的原材料时，需要考虑药物的特性、使用环境的要求以及法规的限制等因素。

同时，制造商还需要进行严格的质量控制和测试，确保医药胶塞的质量和可靠性。

总之，医药胶塞的原材料是影响其性能和适用范围的关键因素。

橡胶材料、聚合物材料、硅胶材料和金属材料是常见的医药胶塞原材料。

它们具有不同的特性和应用，可以根据具体的需求选择合适的材料。

异丁烯的应用领域异丁烯的化工利用可以分为两大类，一类是混合C4（已抽提丁二烯）馏分即C4抽余异丁烯直接利用和高纯度异丁烯的加工利用。

表4.1 异丁烯的应用领域异丁烯的化工利用应用领域C4抽余异丁烯高纯度异丁烯1 甲基叔丁基醚（MTBE）丁基橡胶2 叔丁醇聚异丁烯3 甲基丙烯酸甲酯(MMA) 抗氧剂4 聚丁烯叔丁胺5 对叔辛基酚甲代烯丙基氯6 异戊二烯三甲基乙酸4.1 C4抽余异丁烯的开发利用4.1.1生产甲基叔丁基醚（MTBE）甲基叔丁基醚（MTBE）合成技术作为分离C4混合物的有效方法，近年来得到了迅速发展，特别随着新配方汽油的推广，更受到炼油行业的普遍关注。

MTBE作为汽油的添加剂已经在世界范围内普遍应用，它不仅能有效提高汽油的辛烷值，而且还能改善汽车的行车性能，降低排气中CO含量，同时降低汽油的生产成本。

MTBE应用至今，在我国需求量、消费量一直处于高增长状态，其生产技术也日趋成熟。

4.1.2生产叔丁醇叔丁醇可由异丁烯水合进行生产。

它又分为直接水合和间接水合两种方法。

间接水合是以硫酸为反应介质，设备腐蚀严重，反应选择性低，目前正逐渐被淘汰；直接水合是以强酸性离子交换树脂或多相催化剂存在下直接反应生成叔丁醇，该法反应温度为40-100℃，异丁烯转化率大于90%，选择性超过95%，产品纯度高达99.95%。

叔丁醇主要用于生产汽油添加剂，以提高汽油的辛烷值；用作硝化纤维素和合成树脂的溶剂和稀释剂，用作聚氯乙烯及其共聚物的增塑剂；叔丁醇作为苯酚烷基化剂制得的叔丁基苯酚是塑料的重要抗氧剂和稳定剂，也是油溶性酚醛树脂的中间体；叔丁醇和醋酐或乙酰氯反应生成的乙酸叔丁酯，广泛应用于多种溶剂型涂料中，且与多种不同的树脂有很好的配伍性，它能够让配方设计者在不损失其产品性能的前提下降低产品的挥发性有机化合物（VOC）的含量。

此外，叔丁醇还可用作合成甲基丙烯酸甲酯、2，4-二氯苯氧代乙酸叔丁酯、2，4，5-三氯苯氧化乙酸叔丁酯以及叔丁胺等的原料。

《中国组织工程研究》 Chinese Journal of Tissue Engineering Research3559·综述·姜力，男，1989年生，安徽省蚌埠市人，汉族，2018年南开大学毕业，博士，助理研究员，主要从事生物材料与组织工程方面的研究。

通讯作者：李伟，博士，教授，硕士生导师，检验医学教育部重点实验室，浙江省医学遗传学重点实验室，温州医科大学检验医学院、生命科学学院，浙江省温州市 325035文献标识码:A投稿日期：2019-08-13 送审日期：2019-09-06 采用日期：2019-10-31 在线日期：2019-12-10Jiang Li, MD, Researcher assistant, Laboratory Medical School and School of Life Science, Wenzhou Medical University, Key Laboratory of Laboratory Medicine of Ministry of Education, Zhejiang Provincial Key Laboratory of Medical Genetics, Wenzhou 325035, Zhejiang Province, ChinaCorresponding author: Li Wei, MD, Professor, Master’s supervisor, Laboratory Medical School and School of Life Science, Wenzhou Medical University, Key Laboratory of Laboratory Medicine of Ministry of Education, Zhejiang Provincial Key Laboratory of Medical Genetics, Wenzhou 325035, Zhejiang Province, China聚异丁烯及其热塑性弹性体：怎样从工业走向医疗姜 力，方小娟，潘邦伦，林翰超，李 伟(温州医科大学检验医学院、生命科学学院，检验医学教育部重点实验室，浙江省医学遗传学重点实验室，浙江省温州市 325035)DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2258 ORCID: 0000-0003-4383-4964(姜力)文章快速阅读：文题释义：热塑性弹性体：一类兼具橡胶和塑料性能的材料，其交联网络结构由纳米水平的软段(弹性)和硬段(结晶型或无定型)通过热力学驱动的相分离形成，为常温下具有橡胶弹性、高温下可塑化成型的一类弹性体。

药用丁基胶塞的使用安全性药用丁基胶塞的生产背景丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。

所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的相容性。

国家至2004年底前所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)一律停止使用普通天然胶塞;所有药厂的药品橡胶塞都要使用丁基胶塞。

药品是一种特殊的商品, 其药效与质量直接关系到人身健康和安全, 药品包装的材料与结构形式, 尤其是直接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。

不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。

因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标，丁基胶塞具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。

因此天然胶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基胶塞取代。

丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(≤3 %)在超低温(- 95 ℃) 条件下聚合而成的共聚物[ 3] ,为白色或暗灰色透明性弹体,其结构式可用下列通式表示:丁基橡胶是气密性最好的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1 /20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。

最高使用温度可达200 ℃, 能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。

丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。

此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。

耐水性能优异, 水渗透率极低。

减震性能好, 在- 30 ～50 ℃具有良好的减震性能。

在玻璃化温度(- 37 ℃) 时仍具有屈挠性。

丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用[ 4] 。

聚异丁烯的应用2011-05-07聚异丁烯的应用聚异丁烯(P?)是一种无色、无味、无毒的黏稠或半固态物质,广泛应用于电绝缘材料、润滑油添加剂、石油添加剂、泥子胶黏合剂、口喷鼻糖添加剂以及其它高聚物的共混改性或包装等领域,开发利用前景十分广阔。

聚异丁烯的简介一种粘性、不干性液体材料,不是一种普通聚合体,而是低聚物(平均分子量在200-3000),通常不但独使用,而是作为增进剂或者改性剂。

2.1压敏胶 1、原材料弹性体:天然橡胶、SIS,SBR,PIB等等增粘剂:烃类树脂、松喷鼻、聚烯烃其他:填充剂、抗氧剂、溶剂等等2、聚丁烯可以改善弹性体的粘性,增加弹性体的延展性3、从经济性考虑,聚异丁烯可以部分取代增粘剂2.2热熔胶1、原材料基础聚合物:EVA/SBS/SIS/APP/PE等增粘剂:聚丁烯、烃类树脂、松喷鼻等其他:固体石蜡、填充剂、抗氧剂等2、聚丁烯可以减低熔解指数,付与产品低温软而韧性3、是SBS、SIS、PE等的有用的增粘剂、增塑剂4、与EVA、SBS、SIS、PE等具有相容性5、在热溶胶方面的主要应用:各种不同类型的包装胶粘上单位:%) 2.3胶粘剂方子(材料PSA热熔胶增韧剂(橡胶)40-50基础聚合物(EVA等)25-35烃类树脂40-50 35-45聚丁烯(如PB1300)5-10 5-10增塑剂(石蜡等)20抗氧剂0.1-0.2 0.1-0.2其他添加剂微量微量密封剂 3.密封剂:能防止水、风、沙尘及其他污染物透过瓶盖和胶条渗透到瓶子里填充剂:碳酸钙、硅、滑石粉、纤维、碳黑等主要性能:化学稳定性、粘着性、不干性、无色,尤其是内聚外附性良好主要功能:增塑剂、增粘剂、膨胀剂注:结合点也许是固定的,但很多环境下是具有膨胀性质,因此能满足其伸缩性尤为重要用途:用于汽车工业、建筑行业等橡胶改性剂1、无论是天然橡胶还是合成橡胶,聚异丁烯都可以用作硫化弹性体的延伸剂和增塑剂2、聚丁烯可以与橡胶中的其他助剂很好相容。

医药胶塞原材料
医药胶塞通常是指用于医药注射器、灌封剂等医疗器械中的一种密封装置，它通常是由橡胶或类似的弹性材料制成。

以下是医药胶塞可能使用的一些原材料：
1.氟橡胶（Fluoroelastomers）：氟橡胶具有优异的化学稳定性和
耐高温性能，因此在一些要求高度耐腐蚀和高温环境下使用。

2.硅橡胶（Silicone Rubber）：硅橡胶具有良好的弹性、耐高低
温性能，且对生物相容性好，常用于医疗器械中。

3.丁腈橡胶（Nitrile Rubber）：丁腈橡胶具有较好的耐油性和机
械强度，常用于一些一次性医用注射器的胶塞。

4.乙丙橡胶（Ethylene Propylene Rubber，EPDM）：EPDM橡
胶具有优异的耐候性和绝缘性能，也有一定的耐化学腐蚀性，
可用于一些药品包装的胶塞。

5.聚氯丁橡胶（Chloroprene Rubber）：聚氯丁橡胶常被用于要
求抗氧化、耐油和耐磨损的场合。

6.天然橡胶（Natural Rubber）：天然橡胶是一种天然来源的橡
胶，具有良好的弹性和韧性，但在某些情况下可能不适用于一
些特殊的医药应用。

以上这些橡胶材料都是常见的医药胶塞制作原材料，其选择通常取决于具体的医疗器械应用、使用环境和所要求的性能特点。

在医疗器械的设计和制造中，这些材料都要符合相应的医疗行业标准和法规，以确保其安全性和生物相容性。

YBX 中国医药包装协会标准YBX XXXX-201X药用胶塞用合成聚异丁烯类橡胶Yaoyong Jiaosaiyong Hecheng Juyidingxilei Xiangjiao Polyisobutylene-based polymers for medicinal rubber stopper(征求意见稿)2012-1X-XX发布201X-XX-XX实施中国医药包装协会发布前言本标准规定了药用胶塞用合成聚异丁烯类橡胶的检验方法和性能指标。

药用胶塞用合成聚异丁烯类橡胶是指用于生产加工药用胶塞等医药包装材料的聚异丁烯类弹性体，包括丁基橡胶（IIR）、氯化丁基橡胶（CIIR）、溴化丁基橡胶（BIIR）和BIMSM 橡胶。

本标准由中国医药包装协会提出。

本标准由中国医药包装协会归口。

本标准主要起草单位：河北橡一医药科技股份有限公司、上海市食品药品包装材料测试所。

本标准参与起草单位：湖北华强科技有限责任公司、山东省药用玻璃股份有限公司、江苏博生医用新材料股份有限公司、江苏华兰药用新材料股份有限公司。

本标准主要起草人：秦洪玉蔡荣徐世伦刘武杰施万臣孙建荣药用胶塞用合成聚异丁烯类橡胶警告：使用本标准的人员应熟悉正规实验室操作规程。

本标准无意涉及因使用本标准可能出现的所有安全问题。

制定相应的安全和健康制度并确保其符合国家法规是使用者的责任。

1 主题内容与适用范围本标准规定了药用胶塞用合成聚异丁烯类橡胶的检验方法和性能指标。

药用胶塞用合成聚异丁烯类橡胶是指用于生产加工药用胶塞等医药包装材料的聚异丁烯类弹性体，按产品结构分为四种，分别为：以异丁烯或和异戊二烯为原料、经聚合而成的异丁烯-异戊二烯共聚物，简称为丁基橡胶，英文缩写为IIR；异丁烯-异戊二烯共聚物经氯化溴化工艺制得的氯化异丁烯-异戊二烯共聚物，简称为氯化丁基橡胶，英文缩写为CIIR；异丁烯-异戊二烯共聚物经溴化工艺制得的溴化异丁烯-异戊二烯共聚物，简称为溴化丁基橡胶，英文缩写为BIIR；以异丁烯和对甲基苯乙烯为原料、经聚合和溴化而成的溴化异丁烯-对甲基苯乙烯共聚物，简称为BIMSM橡胶。

(10)申请公布号 CN 103013023 A(43)申请公布日 2013.04.03C N 103013023 A*CN103013023A*(21)申请号 201210523514.6(22)申请日 2012.12.07C08L 53/02(2006.01)C08L 23/12(2006.01)C08L 23/06(2006.01)C08K 3/30(2006.01)C08K 3/36(2006.01)C08K 3/34(2006.01)C08K 3/26(2006.01)B29C 45/78(2006.01)B29C 45/77(2006.01)(71)申请人安徽荣盛橡塑科技有限公司地址239304 安徽省滁州市天长市杨村镇工业园区安徽荣盛橡塑科技有限公司(72)发明人杨荣基 王国勤(74)专利代理机构北京品源专利代理有限公司11332代理人巩克栋(54)发明名称药用热塑性弹性体瓶塞及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种药用热塑性弹性体瓶塞，按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：SEBS ：60~65%、PP ：20~25%、PE ：1~5%、填料：10~15%、色粉：0.2~0.3%、抗氧剂：0.1~0.2%，所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。

本发明还公开了所述药用热塑性弹性体瓶塞的制备方法，包括如下步骤：按配方称料，搅拌混合，挤出造粒，然后注塑，硅化，包装，即可得到药用热塑性弹性体瓶塞。

本发明所述药用热塑性弹性体瓶塞化学性质稳定、无毒安全、无针刺落屑，极性低且回弹性好，符合“直接接触药品的包装材料和容器标准”。

(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书7页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页 说明书 7 页1.一种药用热塑性弹性体瓶塞，其特征在于，所述药用热塑性弹性体瓶塞按其各组分占药用热塑性弹性体瓶塞的质量百分比包括：所述药用热塑性弹性体瓶塞各组分之和为100%。