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小儿顽固性癫痫的外科治疗解放军总医院第一附属医院神经外科首都癫痫外科治疗中心梁树立癫痫俗称“ 羊痫疯” 、“ 羊羔疯” 。
是由于多种病因引起的慢性脑功能障碍综合征，以大脑神经细胞群反复超同步放电引起的发作性、突然性、短暂性脑功能紊乱为特征。
顽固性癫痫又名难治性癫痫、耐药性癫痫，是由于各种持续存在的病因引起的、合理使用足够剂量的一线抗癫痫药物、单药或多药联合治疗、血药浓度达到治疗范围仍难以在足够长的时间（ 2~3 年）内完全控制发作的癫痫。
外科治疗的癫痫主要是顽固性癫痫。
小儿癫痫的流行病学、病因及病理生理小儿癫痫手术适应证与时机一、手术适应证癫痫灶定位分析位于一个脑叶或以一个脑叶为主，经正规药物治疗 2 年以上，并满足以下其中之一者：无明显结构异常，服药治疗期间有明显进行性智力下降、每月发作超过 8 次、发作时常威胁到病人或他人的生命或明显影响生活及学习；结构异常，正规服药效果不佳，发作逐渐频繁，每月发作次数超过到 4 次。
二、经验分享应用手术标准二、手术时机我国传统的癫痫手术标准认为病人年龄应当超过 12 岁，但在国外许多医疗单位则主张早期处理儿童期的癫痫。
我国许多医疗单位也正进行儿童期癫痫的手术，并认为早期手术的优点在于：防止癫痫对智力的长期损害，消除癫痫对认知与精神行为的影响，避免精神损害后遗症。
癫痫儿童的精神异常发病率是成人的 2～4 倍，行为异常发病率也明显增加，尽管不少癫痫儿童成人后可以达到学习和行为正常，但相当一部分儿童出现学习困难、行为障碍；而影响认知和精神行为的主要因素是癫痫病例的发病年龄、病程和发作频率，通过手术减少发作是提高认知的关键。
儿童期病人神经可塑性强，术后恢复快。
特别是 10 岁以前对一些功能区的损伤随着大脑的发育功能也可以得到恢复，无论是前颞叶切除还是胼胝体切开均未见患者有明显的智商及行为能力降低。
小儿癫痫灶的定位癫痫活动灶的准确定位可使医生的注意力集中在切除癫痫病灶或阻断癫痫放电的扩散途径上。
难治性癫痫的症状有哪些？常见症状：智力发育迟缓、癫痫和癫痫样发作、婴儿睡觉出汗、心悸、腹痛、恐惧、焦虑难治性癫痫可见于各种类型癫痫，儿童以Lennox-Gastaut综合征和婴儿痉挛症、成人以常见的复杂部分性发作为代表。
1.Lennox-Gastaut综合征又称失神发作变异型，占小儿癫痫的5%～10%，约36%有明确病因如产伤、脑外伤和脑炎等。
主要临床特点：①发作形式多样，常见不典型失神发作(17%～60%)、失张力猝倒发作(26%～56%)、肌阵挛发作(11%～28%)和强直性发作(17%～92%);②常伴智力发育迟滞;③EEG 可见1～2.5Hz两侧同步棘慢波发放;④AEDs疗效差，可控制率仅为0～20%。
2.婴儿痉挛症又称West综合征，常于婴幼儿期起病，可由胎儿期、围生期及出生后多种病因引起，如脑缺血及缺氧、产伤、外伤、中枢神经系统感染、代谢障碍和结节性硬化等。
表现短暂多发性强烈肌强直或阵挛性发作，常见鞠躬样、点头样、Mom反射(拥抱反射)样痉挛发作，每次发作持续1～15秒，常连续发作数次至数十次，睡醒后和临睡前发作密集，伴出汗、面红和喊叫，半数患儿伴GTCS、失神发作等，多数伴智力发育迟滞。
EEG呈高度失律，对AEDs反应差，控制率仅为40%～50%。
3.复杂部分性发作约70%由颞叶病灶引起，约30%由额、顶和枕叶病灶引起。
主要表现为精神行为异常，旧称精神运动发作，发作时伴意识障碍是突出的特点，常可继发全面性发作。
常见类型：特殊感觉性发作(如幻嗅(钩回发作)，幻视(视物变大、变小、变远、变近和失真感)，幻听及幻味等;内脏感觉性发作(如胸腹热气上涌感、心悸、腹痛、便急感等);记忆障碍发作(如陌生感、熟悉感(似曾相识、旧地重游等)情感障碍发作(如恐惧、焦虑、欣快、愤怒等);思维障碍发作(如强迫思维、妄想等);自动症(简单自动症表现行为自动症、口咽自动症，复杂自动症表现夜游症和漫游症等。
)。
难治性癫痫的治疗癫痫（ep）作为一种常见的、反复发作的慢性神经疾病，是神经内科中仅次于脑血管病和痴呆的第三大疾病。
2000年全国5个省市农村地区抽样调查结果显示患病率0.7%[1]。
据此推测全国大约有900万癫痫患者，且以每年增加40万的速度增长[2]。
癫痫多在18岁之前发病，大多数患者通过正规药物治疗后症状即可得到控制或缓解，但仍有1/5～1/4的患者经正规使用1种或多种抗癫痫药物，不能有效控制病情进展，此类癫痫称为难治性癫痫，又称顽固性或耐药性癫痫[3]。
难治性癫痫的定义对于难治性癫痫目前尚无统一的定义。
一般认为，大剂量使用一种第一线抗癫痫药物正规治疗或联合多种抗癫痫药物2年，仍未能有效控制癫痫发作，发作次数至少在每个月4次以上，并且血药浓度在有效范围内，无严重的药物不良反应，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者，即可诊断为难治性癫痫[4]。
难治性癫痫的治疗由于难治性癫痫的病因不明，因此不能采取统一的治疗模式，治疗方法包括药物治疗、手术治疗、迷走神经电刺激治疗、心理行为治疗等[5]。
药物治疗：根据2006年中华医学会神经病学分会癫痫与脑电图学组公布的成人癫痫诊断和药物治疗规范（草案）规定，难治性癫痫需选用新的抗癫痫药物治疗[6]。
抗癫痫新药是指临床需要耐受性强、疗效更好、不良反应小的新药。
主要包括加巴喷丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、托吡酯、挫尼沙胺、非氨酯、替加平等。
见表1。
手术治疗：手术治疗是针对各种药物治疗确实无效的情况下才考虑应用，因为手术术前癫痫灶定位必须十分明确，切除脑组织局限，虽然不会导致严重的功能障碍，但是有一定的风险[7]。
而且不是所有难治性癫痫都能通过手术治愈，据统计可能符合手术适应证的仅15%，所以选择癫痫手术治疗应慎重[8，9]。
诊断明确的难治性癫痫，脑内病灶部位明确，药物治疗确实无效，可以采用切除致痫灶、切断放电途径、毁损癫痫的兴奋结构或刺激其抑制结构，达到控制癫痫发作的目的。
什么是难治性癫痫？
众所周知，癫痫疾病属于一种治疗起来相比较为麻烦，且治疗时间比较长的疾病，是由于患者的脑部神经元出现异常放电的情况，导致的一过性临床表现，但是今天要讲的是癫痫疾病中较为特殊的一种情况，即难治性癫痫又被称为顽固性癫痫。
常有患者表示吃过很多药，跑过很多家医院，无论是中药西药都尝试过了，但是就是没效果，于是就自暴自弃，认为治不好了，甚至出现负面的情绪和危险行为。
对此医生表示确实是存在难治性癫痫的，这种情况占总的约四分之一。
但是所谓的“难治”还是有着一定的相对性的，部分的“难治”是因为患者没有经过专业针对性的检查，在诊断上出现了分型不当，药不对症，药物剂量不对，或者完全没有接受正规的治疗导致。
这一部分的患者后期通过正规的诊断，合理的调整治疗方案治疗，效果可能就大不一样。
这些并不属于难治性癫痫的范畴的。
而真正的难治性癫痫是患者会出现频繁的发作，每个月达到4次以上发作，而且服用一段时间一线抗癫痫药，且血药浓度稳定，观察治疗2年的时间，病情依然不能有效控制的情况。
且无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变。
也就是指发作较为频繁，且服用癫痫药物效果不佳，影响到正常的工作学习。
需要注意的是人们理解的难以治疗的癫痫不一定就是“难治性癫痫”，所以广大的癫痫患者务必要在正规医院进行明确诊断的前提下，正确的选择药物，听从医嘱按时按量的服用药物，在此情况下再符合以上难治性癫痫的诊断定义，才将这部分患者归为真正的“难治性癫痫”。
对于部分长期没有得到有效治疗控制的患者注意及时的复查，联合医生的诊断查看是否需要进行治疗方案的调整。
不要丧失信心，更不要疾急乱投医，在专业医生的诊断下可选择抗癫痫新药或求助于外科手术进行治疗。
什么是难治性癫痫
佚名
【期刊名称】《求医问药》
【年(卷),期】2006(000)012
【摘要】有人把长期反复发作,迁延不愈的癫痫都一概称为难治性癫痫,这是不科学的。
很多情况下是因为诊断不正确,治疗不规范,病人服药不规律,甚至擅自换药,减药等等各种其他原因所致的疗效不佳。
如果找到了症结所在就可能不是“难治性”了。
真正的难治性癫痫是指连续规律地服用二年两种一线抗癫痫药物,仍无法控制的癫痫。
临床经验表现在两岁以内发生的癫痫,药物治疗常难以控制；如果影像检查中
有明确病灶,药物治疗的效果往往不好；小儿癫痫如果出现神经发育减退或神经发
育迟缓,应尽早采取外科手术治疗。
【总页数】1页(P33-33)
【正文语种】中文
【中图分类】R742.1
【相关文献】
1.应用FAIR技术评价难治性和非难治性颞叶癫痫灌注异常 [J], 有慧;陆菁菁;任连坤;李小圳;冯逢;孟春玲;金征宇
2.难治性癫痫患者颞叶新皮质中NCAM-140kDa的表达:颞叶新皮质的可塑性与难治性癫痫的关系 [J], 林涛;王学峰;曾艳;李劲梅;席志芹;肖飞
3.儿童非癫痫性发作与癫痫、难治性癫痫的鉴别诊断 [J], 李树华;庞保东;曹丽华;
刘寅;董琰;吴家骅
4.无癫痫发作的癫痫患儿停药后难治性癫痫的发作频率 [J], Camfield
P.;Camfield C.;张玉龙
5.脑炎后癫痫持续状态进展为难治性癫痫持续状态及超级难治性癫痫持续状态的早期预测因素 [J], 赵瑞;袁方;尹毅丹;崔小丽;康晓刚
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难治性癫痫是怎么回事？*导读：本文向您详细介绍难治性癫痫的病理病因，难治性癫痫主要是由什么原因引起的。
*一、难治性癫痫病因*一、发病原因1.难治性癫痫病因繁多，大部分存在脑部病损，如海马硬化、脑外伤、肿瘤、结节性硬化和先天性发育异常等。
2.难治性癫痫影响因素包括①1岁以内发病;②发病年龄晚或用药不当迁延日久不能控制发作;③复杂部分性发作、婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征等易发展为难治性癫痫;④频繁发作、每次发作症状重和持续时间长者;⑤EEG背景为慢波，频发痫样放电，AEDs血药浓度已达治疗水平仍有痫样发放;⑥伴智能及精神障碍者;⑦长期持续心理紧张;⑧脑部器质性疾病。
*二、发病机制1985年我国22省市对农村癫痫的流行病学调查发现，癫痫发作自然缓解2年以上者占40.4%，自然缓解5年以上占27.1%。
而对癫痫患者经过合理而正规的药物治疗，发作完全控制率仅为50%～85%。
治疗失败的原因：①发作类型判断错误因而用药不当;②发作频率估计错误因而用药剂量不够;③不正规的用药，不能维持稳态有效血浓度;④癫痫本身为难治性癫痫。
各种类型癫痫均可导致难治性癫痫，研究发现，难治性癫痫病人存在多药耐受基因 (multiple drug resistance gene，MDRI)过度表达。
Tishler(1995)报道319例难治性癫痫病人手术切除癫痫灶内的MDRI mRNA基因表达，其中11例表达水平是正常脑组织的10倍，并有毛细血管和胶质细胞跨膜P-糖蛋白增高，脑内抗癫痫药(AEDs)浓度仅为MDRI mRNA基因表达阴性患者的25 %，难治性癫痫可能与此有关。
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难治性癫痫持续状态的研究现状2014-07-28 14:56来源：中华神经科杂志作者：闻芳张燕芳狄晴字体大小-|+癫痫持续状态(status epilepticus，SE) 是神经科常见的急危重症，其病死率、致残率高，积极、迅速、有效地控制癫痫发作是挽救患者生命、改善其预后的关键。
常规抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs) 治疗对大部分SE 有效，但仍有部分SE 患者不能得到有效控制，成为难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，RSE)。
RSE 是临床医生面临的棘手难题，目前尚缺乏明确、统一的诊治指南，且国内研究较少。
我们从RSE 的定义、流行病学、病因、发病机制、诊断、治疗及预后等方面，对RSE 的国内外最新研究现状进行综述，旨在提高临床医师对RSE 的认识和重视。
一、RSE 的定义RSE 尚无公认的定义，一般指经过初期足量、合理使用常规AEDs，如苯二氮革类药物、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等治疗不能控制的癫痫持续发作，且发作时间超过1h 以上。
此时，最常用和有效的治疗方法是通过麻醉药物控制癫痫持续发作，如癫痫发作仍未控制且持续24 h 以上，或发作已终止，但在减量或停用麻醉药后再次发作，即称之为超难治性癫痫持续状态(super refractory status epilepticus，SRSE)。
当持续使用麻醉药物治疗达1 周后，癫痫发作仍不能得到完全控制，称为超长时难治性癫痫持续状态(prolonged refractory status epilepticus，PRSE)。
RSE 最突出的特征是对常规AEDs 难以奏效，癫痫发作超过1h，患者内环境稳定性被严重破坏，引起弥漫性脑缺氧缺血、电解质紊乱、酸碱失衡及多脏器功能衰竭，甚至发生中枢神经系统不可逆性损伤，危及生命，存活者往往也遗留严重的后遗症。
二、RSE 的流行病学RSE 发生率各家报道不同，占成人SE 的90%~44%。
据统计，SE 患者中进展为SRSE 者在15% 以上。
Hocker 等分析63 例RSE 患者，其中全面惊厥性癫痫持续状态(generalized convulsive status epilepticus，GCSE) 和非惊厥性癫痫持续状态(non-convulsive status epilepticus，NCSE) 各占31. 7%、67. 3%。
RSE 最初多发生于GCSE 患者中，但约40% 的GCSE 经麻醉药物治疗后演变为NCSE，这或许是RSE 中NCSE 远比GCSE 更为常见的原因之一。
由于RSE 尚无明确定义，故其发病率统计并不完全正确，且目前国内外尚缺乏有关RSE 流行病学的大规模调查。
三、RSE 的病因大部分RSE 属于症状性SE，明确RSE 的病因对于其治疗和预后至关重要。
34% - 60% 的RSE 患者既往有癫痫病史，其促发因素主要为不规范使用AEDs（包括用药时间不合理、频繁换药、随意停药等）、全身各系统感染或代谢紊乱等诱发；引起既往无癫痫病史者RSE的主要病因包括中枢神经系统感染、中毒、代谢性疾病、免疫性疾病、内分泌疾病、急性脑血管病、缺氧性脑病、头颅外伤、肿瘤等。
Novy 等关于RSE 的前瞻性研究发现，大面积卒中、急性重症中枢神经系统感染、快速进展的颅内恶性肿瘤等潜在致死性病因在RSE 患者中较常见，且与RSE 发生和预后具有显著相关性。
四、RSE 的发病机制RSE 发病机制的研究多局限于动物实验，目前尚未定论，可能与y- 氨基丁酸(GABA) 受体结构改变或GABA 受体介导的神经递质缺乏、谷氨酸过量释放、耐药基因激活及N- 甲基-D- 天冬氨酸(NMDA) 受体活性增加等有关。
RSE 对苯二氮革类等药物耐药是由于持续癫痫活动改变了GABA 型受体的结构和功能；过量释放的谷氨酸作用于NMDA 型受体和离子通道，使突触过度兴奋，导致癫痫持续发作；SE 能够诱导血脑屏障中P- 糖蛋白等多药耐药转运体的过度表达，减少脑中P- 糖蛋白底物（如苯妥英钠、苯巴比妥等）的浓度，从而降低了AEDs 疗效；Naylor 等研究发现，癫痫反复发作可使NMDA 型受体从神经元胞内移至细胞表面，且活性增加38%，这可能是SE 进展为RSE 的另一个重要的病理基础。
五、RSE 的诊断RSE 以反复长时间发作及对常规AEDs 耐药为特征。
在GCSE 早期，患者表现为明显的强直、阵挛或强直一阵挛发作活动；随后临床症状逐渐轻微，仅表现为面部、手或足等局部肌阵挛，或眼球跳动等；当发作持续足够长时间后，所有运动症状都会消失，而脑电图仍显示持续性癫痫样放电，即转变为电惊厥性发作或NCSE。
GCSE 根据临床表现即可诊断，通常不需要有典型的脑电图表现；而NCSE 由于表现形式多样，无明显抽搐等表现，且可由GCSE 演变而来，故诊断比较困难，极有可能被误诊或漏诊，必须依靠持续脑电图监测才能诊断。
在一项对神经科重症监护病房中患者的筛查研究中，持续脑电图记录到癫痫样放电者占27%，而常规脑电图仅记录到11%。
六、RSE 的治疗RSE 是临床危重症，其预后不仅与病因有关，也与癫痫发作持续时间密切相关。
因此，RSE 治疗目标以尽早终止临床癫痫发作和脑部异常放电为第一原则；同时应积极寻找病因，及时治疗原发病；防治并发症；发作停止后应采取有效措施防止复发。
（一）一般治疗RSE 常危及患者生命，有条件者应立即转至神经重症监护室治疗。
保持呼吸道通畅，进行血流动力学监护及持续脑电图监测，维持内环境稳定，注意药物不良反应等。
（二）终止发作Shorvon 等提出SE 阶段性治疗的概念，包括四阶段：早期SE（发作<30 min），推荐使用苯二氮革类药物；明确SE（发作30 min 至2h），推荐使用静脉AEDs；RSE（发作>2h），推荐使用麻醉药物；SRSE，推荐药物、物理疗法、手术等综合治疗。
Rossetti 和Lowenstein 则将SE 分为3 个阶段：SE 前期与早期（发作5-30 min），推荐使用苯二氮革类药物和AEDs; SE 进行期和RSE 早期(发作30 min 至48 h)，推荐使用麻醉药物和AEDs；RSE 晚期（发作>48 h），需采用多种方式综合治疗。
虽然分期上各有不同，但治疗原则一致，即采用渐进性序贯疗法（图1）。
RSE 早期主要根据其临床发作形式选择治疗方案。
GCSE 对全身各系统损害极大，而NCSE 则较轻，且麻醉药物本身存在低血压、免疫抑制及呼吸衰竭等风险，因此，难治性GCSE - 经诊断应积极选用麻醉药物控制发作；而难治性NCSE 则需要仔细权衡麻醉药物的利弊，避免盲目使用，故建议首先进一步抗癫痫治疗，效果不佳者再考虑使用麻醉药物。
当RSE 进展为SRSE 时，应继续行麻醉药物治疗，同时联合新型AEDs 抗癫痫治疗，有明确病因者可根据病因选择相应治疗；如仍未完全控制，甚至发展为PRSE，则可考虑选用生酮饮食、物理及手术等非药物治疗。
1．麻醉药物治疗：(l) 麻醉药物的选择：最常用和有效的RSE 治疗方法是在呼吸循环和脑电图支持下，持续静脉使用常规麻醉药物，包括巴比妥类药物（戊巴比妥或硫喷妥钠）、非巴比妥类药物（咪达唑仑或丙泊酚）。
戊巴比妥曾作为治疗RSE 的标准药物，但其不良反应极为明显，用药时必须行机械辅助呼吸。
咪达唑仑起效较快，对呼吸和心血管系统的抑制作用弱，有代替戊巴比妥的趋势，可作为治疗RSE 的一线药物，但其作用时间短，复发率较高。
Fernandez 等研究显示：咪达唑仑高剂量治疗组(每小时0.4mg/kg) 停药后复发率及最终病死率均低于低剂量治疗组（每小时0.2 mg/kg），故可考虑高剂量给药等来降低其停药后复发率。
丙泊酚具有良好药代动力学特点和心血管耐受性，但会出现低血压和丙泊酚注射综合征(propofol infusionsyndrome，PRIS)。
PRIS 较少见，常表现为严重的代谢性酸中毒、横纹肌溶解、急性肾功能衰竭、难治性心力衰竭及高脂血症等，多发生于高剂量（每小时>5 mg/kg）或长时间(>48 h) 输注患者，故应尽量避免；联合苯二氮革类药物治疗可减少丙泊酚所需剂量，从而降低PRIS 发生的风险。
Claassen 等一项meta 分析显示：RSE 患者分别经戊巴比妥、丙泊酚或咪达唑仑治疗后，三者最终控制发作的疗效、病死率和遗留的功能缺失无明显差异，但戊巴比妥治疗组低血压的发生率高于后两者。
Rossetti 等通过单中心回顾性研究发现，单用或联用各种麻醉药物控制RSE 时，预后并没有任何差异。
随后，Rossetti 等又进行了一项评估丙泊酚和戊巴比妥疗效的多中心单盲试验，发现经戊巴比妥治疗后明显延长了机械辅助呼吸的时间，而患者遗留的功能缺失和病死率在这两种药物治疗组间类似。
因此，具体使用何种常规麻醉药物控制癫痫持续发作，目前国内外尚没有统一的规范指南，可以根据药物的药理作用和不良反应，结合患者自身具体情况加以选择。
氯胺酮作为NMDA 受体拮抗剂，具有强大的抗癫痫作用和神经保护作用，且不易发生低血压，可作为治疗RSE 的良好辅助药物，尤其在常规麻醉药物治疗无效时。
近来一项多中心回顾性研究显示，经氯胺酮治疗后癫痫发作得到持久控制的RSE 患者占32%，其中最终通过氯胺酮控制发作者占12% 。
但氯胺酮用于治疗RSE 还缺乏大量有效的临床证据和严格的随机对照研究，故不能作为控制RSE 的一线药物。
吸人性麻醉药不仅疗效好、作用迅速，还能够根据脑电图调整药物剂量，常规麻醉药物治疗RSE 无效时，亦可考虑选用，但停药后复发率较高。
维持呼气末异氟烷和地氟烷浓度为1. 2% -5. 0%，能够在数分钟内终止癫痫发作，并使脑电图产生爆发抑制。
Fugate 等用异氟烷治疗7 例RSE 患者10 d 时，2 例患者MRI 提示T2 异常信号影，因而吸人性麻醉药的具体疗效仍有待进一步研究。
然而，Sutter 等将171 例RSE 患者分为麻醉药物治疗组和非麻醉药物治疗组，发现两组之间控制发作的疗效并无差异，且前者感染发生率和病死率增加。
因此，麻醉药物治疗对RSE 的疗效并不确切，仍有待大规模随机对照研究证实。
(2) 判断麻醉药物疗效和停药的指征：临床上常通过患者临床症状及脑电图表现来判断麻醉药物的疗效，且脑电图表现可能是唯一可靠的标准，故通常需要行持续脑电图监测。
Claassen 等对193 例RSE 患者进行系统回顾，以脑电图背景抑制为治疗目标时，复发率仅为4%，而以临床癫痫发作消失为治疗目标时，复发率高达53%，认为药物治疗RSE 达脑电图背景抑制可能更有效，但达到这一治疗目标时则伴有高发的低血压风险，且治疗后的病死率并无明显降低；而近来一项研究显示，RSE 预后与脑电图背景抑制的程度关系并不密切。
