磁性纳米颗粒在顺铂脂质体结构中的组装_王璐

脂质体磁性复合纳米颗粒的制备与应用杨文清123513摘要：造影剂辅助的核磁共振成像是目前肿瘤诊断的最好方法之一。

但是由于核磁共振成像内在的低灵敏性以及造影剂的非特异性，导致肿瘤早期诊断较为困难。

文章将一种新的肿瘤靶向核磁造影剂纳米粒子应用于早期肿瘤的影像诊断。

这种新的肿瘤靶向核磁造影剂纳米粒子由配体转铁蛋白(Tf)、纳米水平的正电脂质体(Lip)载体和临床常用的造影剂Magnevist (Tf NIR-Lip NBD-Magnevist)三部分构成。

另外转铁蛋白和脂质体粒子上，亦标记了荧光物质用于确定转铁蛋白．脂质体．造影荆纳米粒子的靶向性，以及肿瘤的光学影像诊断。

关键词：肿瘤诊断；脂质体；纳米颗粒；磁性；靶向一、引言在科学技术飞速发展的时代，新的技术和新的理论不断涌现和完善。

这些技术和理论快速地向各个领域渗透，给人类社会带来新的生机，推动社会向前发展。

21世纪对社会发展最具影响力的技术是生物技术、信息技术和纳米技术。

率先发展起来的生物技术和信息技术已渗透到人们生活的各个领域，为大众所熟悉；而上世纪90年代才发展起来的纳米技术却仍然披着神秘的面纱，等待着人们去探索、去完善。

纳米技术(nanotectmology)是指在纳米尺度空间内操纵原子和分子，对材料进行加工，制造出具有特定功能的产品或对物质及其结构进行研究，掌握其原子和分子运动规律和特性的一门综合性的技术体系。

Eric Drexler教授在1986年首次正式提出纳米技术一词，对纳米技术的发展起了指导性作用。

目前纳米技术已涉及从农业到医药，从基础到临床，从诊断到治疗，从纳米生物材料到人工器官、机器人各个方面，进而向诊断和治疗的微创、微型、微量、快速、实时、遥距、动态、智能化方向发展。

纳米医学是纳米科技的一个新分支，是运用纳米科技的理论与方法，在传统医学和现代医学的基础上，开展医学研究与实践的新兴边缘学科。

在医学领域中，纳米科技已经得到成功的应用，最引人注目的是作为药物载体和传感器载体。

(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201510688577.0(22)申请日 2015.10.21A61K 49/18(2006.01)A61K 9/127(2006.01)A61K 31/49(2006.01)A61K 47/02(2006.01)(71)申请人东华大学地址201620 上海市松江区松江新城人民北路2999号申请人周兴平(72)发明人周兴平 韩利敏(74)专利代理机构上海泰能知识产权代理事务所 31233代理人黄志达(54)发明名称一种负载疏水性纳米磁性粒子脂质体及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种负载疏水性纳米磁性粒子的脂质体及其制备方法，脂质体的双分子层中含有疏水性磁性粒子。

制备方法包括：将卵磷脂和稳定剂按质量比为2～6：1溶解于氯仿-甲醇溶液中，超声；将磁性粒子溶解到氯仿中，得到磁流体溶液，然后卵磷脂-胆固醇溶液以摩尔比为1:100-1:25混合，30～50℃旋转蒸发，得到透明薄膜，然后在氮气保护下，旋转蒸发0.5～2.0h，真空中置放12～24h，得到脂质体薄膜；将磷酸盐缓冲液加入到脂质体薄膜中，氮气保护下，搅拌，分散，离心，即得。

本发明方法简单，成本较低。

本发明的脂质体具有稳定性好、便于储存、生物相容性好、颗粒分布均匀等优点。

(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页 附图2页CN 105214104 A 2016.01.06C N 105214104A1.一种负载疏水性纳米磁性粒子脂质体，其特征在于，所述脂质体的双分子层中含有疏水性磁性粒子。

2.根据权利要求1所述的一种负载疏水性纳米磁性粒子脂质体，其特征在于，所述疏水性纳米磁性粒子为油水界面法制备；所述疏水性纳米磁性粒子为Fe3O4。

3.根据权利要求1所述的一种负载疏水性纳米磁性粒子脂质体，其特征在于，所述脂质体的水相负载水溶性药物。

磁性脂质体的制备及在肿瘤诊断与靶向治疗中的应用进展柴云;许光宇;翟翠萍;郑林萍【摘要】磁性脂质体是近年来发展起来的新型靶向制剂，能在外加磁场作用下大量滞留在靶部位。

由于磁性脂质体具有良好的生物相容性、无毒、易生物降解，因而被广泛用于肿瘤诊断与靶向治疗等领域。

本文作者综述了磁性脂质体的制备方法及其在肿瘤诊断与靶向治疗中的应用进展。

%Magnetoliposomes ,a new class of targeting agents ,can be guided to the targeting site and accumulates in the human body ,and thus developed quickly recently .Due to its excel‐lent biocompatibility ,nontoxicity and favorablebiodegradability ,magnetoliposomes has been extensively employed in tumor diagnosis and tumor targeting therapy .In this paper ,progresses in preparation and application of magnetoliposomes in tumor diagnosis and tumor targeting therapy have been review ed .【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】6页(P545-550)【关键词】磁性脂质体;靶向治疗;肿瘤诊断;磁共振成像【作者】柴云;许光宇;翟翠萍;郑林萍【作者单位】河南大学化学化工学院，精细化学与工程研究所，河南开封475004;河南大学化学化工学院，精细化学与工程研究所，河南开封 475004; 河南大学药学院，河南开封 475004;河南大学化学化工学院，精细化学与工程研究所，河南开封 475004;河南大学药学院，河南开封 475004【正文语种】中文【中图分类】O6148.1脂质体(Liposomes)是一种将药物包封于类脂质双分子层中而制成的超微球形载体制剂. 这一概念最早于1965年由英国的BANGHAM等[1]提出，随后成为药物制剂的热点研究领域. 作为一种新型给药系统，脂质体具有生物相容性好、无毒、易生物降解、可保护药物避免被免疫系统破坏等优点. 传统脂质体进入体内后易被巨噬细胞吞噬，最终在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞比较丰富的组织中大量分布，只能实现被动靶向. 如果能在脂质体膜上连接特异性抗体或配体，或者在脂质体内包封某些功能纳米材料，就能实现主动靶向或物理化学靶向. 磁性纳米材料作为功能纳米材料的一员，近十几年发展迅速. 这种材料能在外加磁场作用下在身体特定部位聚集，达到主动靶向的目的. 磁性纳米材料已广泛用于磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging)、肿瘤热疗(Tumor Hyperthermia)、靶向药物传递(Targeted Drug Delivery)等生物医学领域. 随着对脂质体研究的深入，科学家们开始尝试将脂质体与磁性纳米材料结合制备磁性脂质体(Magnetoliposomes). 磁性脂质体是指在脂质体中掺入磁性纳米材料(如Fe3O4纳米颗粒)而制备成的对外加磁场具有较强响应性的一种靶向脂质体制剂，兼具脂质体和磁性纳米材料的优点，在肿瘤诊断与靶向治疗领域有广泛而光明的应用前景. 本文作者就近年来磁性脂质体的制备及在肿瘤诊断和靶向治疗中的应用进展进行综述.磁性脂质体的制备通常包括两个步骤：合成磁性纳米材料和在已合成的磁性纳米材料的基础上制备磁性脂质体. 常用的磁性纳米材料可分为：1)单质，如Fe、Co、Mn等； 2)合金，如FePt； 3)氧化物，如γ-Fe2O3、Fe3O4、MnO； 4)磁性混合材料，如CoFe2O4、Mn1-xZnxFe2O4 (0≤x≤0.8).其中，较常用的磁性纳米材料是Fe3O4或γ-Fe2O3. 在目前常用的磁性纳米材料中，生物相容性好、毒性小且能被生物降解的材料不多，而上述两种材料恰好满足这些条件. 磁性纳米颗粒的合成方法有很多，如共沉淀法(Coprecipitation)、水热/溶剂热法(Hydrothermal/solvothermal method)、热分解法(Thermal decomposition)、溶胶-凝胶法(Sol-gel)、多元醇法(Polyols)等. 无论采用哪种方法，控制磁性纳米颗粒的粒径以及对磁性纳米颗粒表面进行适当的修饰都是至关重要的. 有研究显示 [2-3]，直径大于6.5 nm或是大致与脂质双层厚度相当的纳米颗粒能使脂质单层吸附在其表面，最终形成稳定的类胶束结构. 最新研究表明[4]，脂质体膜层可以容纳直径最大为60 nm的纳米簇，这一发现让科学家重新认识了脂质体对纳米颗粒的包封能力，为脂质体的微观结构研究开创了新局面.磁性纳米颗粒的表面修饰除了影响到纳米颗粒本身的稳定性外，对其在脂质体中包封的位置和脂质体的稳定性也有影响. 从理论上讲，如果磁性纳米颗粒的表面是亲水的，那么在制备磁性脂质体时可能会被包封在脂质体的内核；如果磁性纳米颗粒的表面是疏水的，就可能被包封在脂质双层间，这一理论被很多研究[5-7]所证实.脂质双层的组成材料有很多，包括磷脂酰胆碱(PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、胆固醇(Cholesterol)等. 其中二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)较为常用，一般以一定摩尔比混合使用. 表面修饰有聚乙二醇2000的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，能降低网状内皮系统的快速吞噬或摄取作用，使脂质体清除速率减慢，在血液中驻留时间延长，从而起到延长药物作用时间的目的. 胆固醇则具有调节膜流动性的作用，还可以增加脂质体对药物的包封率和减少包封药物的渗漏.制备脂质体的方法有薄膜分散法、逆向蒸发法、超声法等. 对于磁性脂质体来说，目前主要采用薄膜分散法和逆向蒸发法. 薄膜分散法是最早且最常用的脂质体制备方法. 具体过程如下：首先将磷脂、胆固醇等成膜材料和脂溶性药物溶于有机溶剂(氯仿或氯仿-甲醇混合物(体积比为1∶1))中，然后减压旋蒸或氮气流吹扫除去有机溶剂，使脂质和脂溶性药物在器壁上形成薄膜，加入水相(如果是水溶性药物可以在这一步溶解于水相中)，常压条件下旋转水化形成多层脂质体. 薄膜分散法的优点是： 1)可进一步通过超声或挤出等机械方法获得粒度适宜的单层脂质体；2)既可以用于脂溶性药物，也可以用于水溶性药物. 该方法的缺点是：1)需要使用氯仿等有机溶剂，有机溶剂很难完全除去，容易造成有机溶剂残留；2)很难应用于生产. GARNIER等[8]采用薄膜分散法制得平均粒径为100 nm、单个脂质体含77个γ-Fe2O3粒子的磁性脂质体.逆向蒸发法也是制备脂质体的常用方法之一. 采用此方法通常需要使用和水不混溶的有机溶剂(如氯仿、乙醚等)溶解脂类物质，之后将有机相和水相混合形成W/O 型乳剂. 减压蒸发除去有机溶剂得到凝胶态物质，强烈震荡即可得到脂质体. 该方法的最大缺点与薄膜分散法相同，即有机溶剂的残留问题.除了上述经典方法外，还有一些制备磁性脂质体的特殊方法：1)电形成法(Electroformation method). 1986年ANGELOVA等[9]报道了该法，即将磷脂的有机溶液滴在平行的铂电极上(电极与变压器相连，输入直流或交流电)，在氮气保护下使有机溶剂挥发，然后加入水制备脂质体. 随后ELERSIC等[10]采用电合成法通过调节电压和频率以及不同作用时间来合成磁性脂质体，同时还考察了表面分别带正负电荷或者-NH2和-OH修饰的γ-Fe2O3纳米颗粒对脂质体合成的影响. 结果表明，表面带负电的γ-Fe2O3纳米颗粒由于与同样带部分负电荷的脂质双层存在静电排斥，无法被包封在脂质体内；-NH2修饰的γ-Fe2O3纳米颗粒同样无法形成磁性脂质体；-OH修饰的γ-Fe2O3纳米颗粒虽然能被包封在脂质体内，但形成的脂质体大量聚集；只有表面带正电的γ-Fe2O3纳米颗粒能制成脂质体，且不发生聚集；2)超临界CO2法(Supercritical carbon dioxide method, scCO2). CO2在温度高于31 ℃，压力大于70 atm时可形成超临界流体，同时具有液体的密度和气体的强扩散能力和低黏度. 超临界CO2溶解磷脂的能力和非极性有机溶剂如乙醚、环己烷相似. 将溶解于超临界CO2中的磷脂和水相均匀混合形成乳剂，之后再减压除去CO2，可以得到均匀的脂质体溶液. 该方法最大的优点在于避免了有机溶剂的使用，不会造成溶剂残留，对于可能造成有机溶剂残留的薄膜分散法和逆向蒸发法来说有很大优势. 但超临界装置价格昂贵，设备需要在高压下操作，有一定安全隐患，耗电量也较大. 裘丹等[11]采用改进的超临界CO2法制备了磁性纳米颗粒嵌入到膜层的磁性脂质体，并观察到交变磁场对脂质体内药物释放有较大的影响；3)原位沉淀法(In Situ Precipitation). XIA等[12]报道采用原位沉淀法制备了平均粒径为168±14 nm，内部包裹Fe 3O4的磁性脂质体. 该方法的本质是将共沉淀法与薄膜法结合在一起，在生成脂质体的同时，将物质量之比为2∶1的三价铁盐和二价铁盐溶液包在脂质双层亲水内核中，再通过调节溶液pH在脂质体内部形成Fe3O4. 但本方法存在的问题是脂质分子在碱性条件下会有一部分水解从而导致脂质体膜破裂，影响脂质体的稳定性；4)静电纺丝-自组装(Electrospinning&self-assembly). SONG等[13]利用静电纺丝技术以聚维酮K90、卵磷脂、Fe3O4纳米颗粒为原料获得了电纺纤维，将电纺纤维加入水中后，磁性脂质体在分子自组装作用下自发生成，通过调整纤维中Fe3O4的量可以控制脂质体的粒径. 制得的磁性脂质体分散性良好，且在室温下保持稳定；5)微射流(Microfluidics)，KONG等[14]利用玻璃毛细管微射流装置，将液态不饱和磷脂和粉末状饱和磷脂的混合物溶解在甲苯与氯仿混合物中作为油相，将多柔比星和(或)四氧化三铁纳米颗粒分散在2% PVA溶液中作为水相，首先制得单分散的水/油/水(W/O/W)复乳，将油相溶剂除去后得到内核载有四氧化三铁与多柔比星的脂质体. 该产品具有缓释效果，当浓度为100 mg/L，作用24 h后对MCF-7和HeLa肿瘤细胞株的抑制率在90%以上.SKOURAS等[15]分别采用薄膜水化-超声辅助技术与冻干-水化-挤出技术得到了包封有亲水顺磁性氧化铁纳米颗粒的脂质体，并比较了两种技术对氧化铁纳米颗粒包封率的差异，结果发现冻干-水化-挤出法制得的脂质体对氧化铁纳米颗粒的包封率较高. 通过在脂质体上固载OX-26单克隆抗体成功得到以生物素为靶点的靶向磁性脂质体，其内容物氧化铁纳米颗粒损失很少.SANTHOSH等[16] 通过表面带正电荷的γ-Fe2O3纳米颗粒、电中性和带负电荷的CoFe2O4纳米颗粒分别与电中性脂质SOPC和带负电荷脂质SOPC-POPS(物质的量之比均为4∶1)作用，得到了磁性脂质体膜，在研究这些磁性脂质体膜的流动性时发现，无论用哪种纳米颗粒制得的脂质体膜，其流动性都会降低. 带负电荷脂质与带正电荷的γ-Fe2O3纳米颗粒组成的脂质体膜流动性下降尤其显著，原因是存在静电作用.磁性脂质体的载药分为主动载药和被动载药. 主动载药和被动载药的差异在于脂质体的形成和药物的装载不在同一个步骤中完成. 如前面提到的薄膜分散法属于被动载药，脂质体的形成和药物的装载在同一个步骤中完成. 主动载药制备工艺通常包括以下步骤：1)制备空白脂质体；2)通过透析、柱层析等手段产生一定的梯度，如离子引起的扩散电位梯度、pH梯度等；3)在合适的温度下，对膜内外已经形成梯度的空白脂质体和待包封的药物进行孵育，以完成药物的装载. 主动载药最为常用的主要载药技术为硫酸铵梯度法，与pH梯度法相比，其优势在于制备空白脂质体的过程中，接近中性的硫酸铵水溶液不会引起过多的磷脂分子水解. 但该方法仅适用于包封弱碱性药物，如多柔比星[17]等.磁性脂质体在肿瘤诊断与靶向治疗中可作为磁共振成像造影剂、药物靶向传递载体、热疗介质、以及以上两种的组合. 越来越多的研究人员把磁性脂质体与其他新型脂质体有机结合起来，设计并制备了多种多功能磁性脂质体，取得大量研究成果.磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是利用磁共振现象，借助计算机技术和二维图像重建方法进行成像的一种非侵入式、无创的影像手段，近年来已成为肿瘤诊断中不可或缺的技术. 然而，由于MRI存在敏感性低的缺点，开发用于提高病灶与健康组织之间成像对比度的MRI造影剂就显得十分必要. 据相关统计，半数以上的患者在接受磁共振造影检测前需要注射造影剂.目前，临床常见的MRI造影剂主要分为两类，即顺磁性造影剂和超顺磁性造影剂，其中顺磁性造影剂可实现纵向弛豫时间(T1)加权像的对比增强，因此又被称为T1造影剂.T1造影剂主要成分是顺磁性金属离子(如Gd(Ⅲ)、Mn(Ⅱ)、Fe(Ⅲ))与小分子有机物构成的有机金属配合物，应用最为广泛的是Gd的有机金属配合物，如Gd-DTPA(diethylene triamine pentacetate acid, DTPA)，其广泛用于血管造影. 2007年，SOENEN课题组[18]报道了一种将Gd(Ⅲ)载入以超顺磁性氧化铁为内核的磁性纳米颗粒中制成新型的造影剂. Gd作为一种经典的T1造影剂，通过缩短纵向弛豫时间，使T1加权像变亮. 与之不同的是，超顺磁性氧化铁主要影响横向弛豫时间(T2)，即通过缩短横向弛豫时间，使T2加权像变暗. 因此超顺磁性造影剂又被称为T2造影剂. 两者同时使用，可大大增强对比度增强效果. 2009年，该课题组[19]又合成了荧光染料标记的荷正电磁性脂质体并应用于细胞标记，其效果良好. 2011年，他们利用磁共振成像技术，以荷正电磁性脂质体为造影剂，成功追踪了新生血管内皮细胞的生长[20].2014年，ZHANG课题组[21]制备了一种以PGN635人单克隆抗体为靶向配体，以超顺磁性四氧化三铁为造影剂的脂质体. 为了实现体内光学成像，在脂质双层中引入了1,1′-十八烷基-3,3,3′,3′-四甲基-碘化吲哚三羰花青(DiR)，它是一种近红外染料. 将上述脂质体静脉注射到荷有乳腺癌细胞的小鼠体内，用磁共振成像结合光学成像观察了该脂质体在体内的分布及针对磷脂酰丝氨酸高度表达的肿瘤血管内皮细胞的靶向效果.YE课题组[22]报道合成了一种含有重组人IFNα2b因子的磁性脂质体，并且考察了该磁性脂质体的生物安全性及对细胞和肝癌动物模型的治疗作用. 研究表明，该脂质体血液相容性好，不会引起溶血，对血小板聚集率亦无影响，且白细胞绝对数及吞噬能力不变. 在荷肝癌小鼠身上作的药效学实验中，磁性脂质体组与对照组之间有显著差异，磁性脂质体组的肿瘤体积减少38%.KETKAR-ATRE[23]利用乳糖功能化的磁性脂质体作为造影剂，以非功能化荷负电磁性脂质体为对照，考察了乳糖功能化磁性脂质体造影剂用于体内肝细胞磁共振成像的可行性. 结果表明，与非功能化磁性脂质体相比，乳糖功能化磁性脂质体成像增强效果无显著差异，但其主要被肝细胞摄取，而非功能化脂质体则主要被库普弗细胞和肝窦细胞摄取. 他们由此得出结论，即乳糖功能化磁性脂质体在未来可能成为以肝细胞为靶点的造影剂，可用于肝脏疾病辅助诊断.由于磁性纳米材料具有在交变磁场中发热的性质，所以磁性脂质体也可用于肿瘤热疗. PRADHAN等[24]分别采用薄膜法和双乳化法，以卵磷脂和胆固醇为膜材料包裹月桂酸修饰的锰铁氧体制备了磁性脂质体，结果发现卵磷脂/胆固醇(物质的量之比为2∶1)脂质体对锰铁氧体的包封率最好，表现出了与相同组成的锰铁氧体磁流体相当的致热能力，且细胞相容性有所增强. HUANG等[25]以荷鼠鳞癌SCCVⅡ的8~10周龄的NCr裸鼠为实验动物，考察了磁性脂质体对肿瘤组织的致热作用及其在发挥致热作用的同时又不引起全身毒性的肿瘤内的最低浓度. 结果表明，肿瘤内最低浓度为1.9 mg/g；同时，当施加38 kA/m，980 kHz的交变磁场时，肿瘤组织可在2 min内被加热到60 ℃，精度可以达到毫米级.磁性脂质体作为药物靶向传递载体治疗肿瘤时，所载药物主要是细胞毒药物或水溶性差的药物，如多柔比星、紫杉醇等. 通过磁性脂质体的包载，药物的全身毒性大大减小，生物利用度也显著提高. 黄波涛等[26]用逆向蒸发法合成了以Fe/Fe3O4核壳结构纳米颗粒为磁介质载有5-氟尿嘧啶的磁性脂质体，平均粒径202.5 nm，药物包封率33.5%，4 ℃条件下可以稳定放置1个月. 随着脂质体技术的不断发展，研究人员开始将磁性脂质体与热敏脂质体、免疫脂质体等融合在一起，制备出热敏磁性脂质体等新型脂质体. WANG等[27]以锰锌铁氧体为磁核，利用薄膜-挤出法制备了As2O3热敏磁性脂质体，并研究了其对人肝癌细胞株SMMC-7721的抑制作用. 结果显示，该热敏磁性脂质体能使凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2呈高表达，除了As 2O3对癌细胞显示出细胞毒作用以外，锰锌铁氧体的热疗作用也是肿瘤细胞增殖受抑制的原因之一. KULSHRESTHA等[28]利用薄膜法得到了载有紫杉醇的热敏感磁性脂质体，其对紫杉醇和柠檬酸包覆的Fe3O4的包封率分别达到83%±3%、74.6%±5%.他们研究了其对人宫颈癌HeLa细胞株的细胞毒性和热疗效果，结果显示在交变磁场作用下，凭借热疗和化疗双重作用，89%肿瘤细胞增殖被抑制，脂质体浓度仅为100 nM，优于单独用热疗或化疗的效果. YOSHIDA等[29]研究了载有多西他赛的磁性脂质体对荷人胃癌MKN45细胞株的Balb-c/nu/nu小鼠的化疗+热疗作用，结果发现化疗+热疗比单独进行化疗或热疗的效果更为明显，说明化疗与热疗间存在协同作用. CLARES等[30]利用薄膜法制备了载有5-氟尿嘧啶的磁性脂质体，考察了其对人结肠癌细胞株T-84的作用，发现脂质体中Fe3O4纳米颗粒在交变磁场中的发热可以激发5-氟尿嘧啶的释放，使得该脂质体能同时发挥化疗与热疗双重功效. PRADHAN等[31]分别制备了同时载有多柔比星和紫杉醇的pH敏感型和热敏磁性脂质体. 该载药体系对多柔比星和紫杉醇的载药率分别高达81%和60%，单位质量脂质体载药量分别为0.02和0.03 mg·mg-1. 此外，还有多个研究团队[10,32-37]利用磁性脂质体中磁性纳米材料在交变磁场中的致热作用，开发了具有化疗+热疗双重功能的多功能脂质体或热敏磁性脂质体.近年来，新型脂质体的研究已从单一功能脂质体向多功能脂质体如热敏长循环脂质体、pH敏感免疫脂质体等方向发展. 大量文献报道了热敏磁性脂质体、免疫磁性脂质体的制备和体内外研究. 目前，磁性脂质体在制备和应用中还存在很多需要进一步研究的问题，如磁性脂质体在大量生产时其粒径如何控制，药物的包封率和载药量如何保证，磁性脂质体长期存放的稳定性如何，磁性脂质体在人体内的可控释放能否实现等. 这些问题的解决，将会进一步推动磁性脂质体的实际应用. 我们相信，随着脂质体研究工作的不断深入，具有多种功能的磁性脂质体必将成为靶向制剂的一大亮点，为人类治疗包括肿瘤在内的多种疾病提供支持.[1] BANGHAM A D, STANDISH M M, WATKINS J C. Diffusion of univalent io ns across the lamellae of swollen phospholipids [J]. J Mol Biol, 1965, 13(1): 238-252.[2] GINZBURG V V, BALIJEPALLI S. Modeling the thermodynamics of the int eractions of nanoparticles with cell membranes [J]. Nano Lett, 2007, 7(12): 3716-3722.[3] WI H S, LEE K, PAK H K. Interfacial energy consideration in the organizat ion of a quantum dot-lipid mixed system [J]. J Phys-Condens Mat, 2008, 20(49): 494211.[4] BONNAUD C, MONNIRT C A, DEMURTAS D, et al. 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