白介素IL-6信号转导及其通路研究概述

白介素IL-6信号转导及其通路研究概述
细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质，除
此Z外，许多细胞因子在免疫系统Z外也具有调节功能。

1986年
白介素IL-6作为B细胞刺激因子被KiShimoto组分子克隆。

IL-6 在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白。

白介素IL-6含有184个氨基酸，属于糖基化蛋白质。

IL-6可以由多种类型细胞合成和分泌，包括单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞。

IL-6结合受体有两种，一种是特异性受体IL-6R （80kDa I型跨膜蛋白），另一种是gpl30,是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。

gpl30可以在所有细胞表达，但
IL-6R的表达受到更多的限制，主要发现于肝细胞、嗜屮性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。

白介素IL-6受体gpl30的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动：经典信号通路和反式信号通路（见下文）。

白介素IL-6 的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可溶性的IL-6R （SlL-6R）,在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接∏）RNA,进而产生sIL-6Ro在经典信号通路屮，IL-6与膜上的IL-6R结合，随
后与结合在细胞膜上的gpl30结合，启动细胞内信号传导。

在IL- 6反式信号通路中，IL-6与sIL-6R结合，IL-6和sIL~6R的复合
物与细胞膜结合的gpl30结合，从而引发细胞内信号。

白介素IL-6是最重要的炎症细胞因子之一。

IL-6在通过膜结合和可溶性受体的信号传导屮是独特的。

有趣的是，这两种途径的生物学后果有很大差异，通过膜结合受体的经典IL-6信号通路主要是再生和保护性的，可溶性IL-6R的IL-6反式信号通路是促炎症的。

响应于受体激活的IL-6的细胞内信号传导是通过STAT 依赖和STAT独立的信号模块，其由复杂的调节网络调节。

IL-6的复杂生物学对该细胞因子的治疗靶向具有影响。

白介素IL-6胞内信号通路可以简单的概述为：IL-6与受体复合物结合后，激活JAKIO JAKl磷酸化gpl30细胞质部分内的酪氨
酸残基，这些磷酸酪氨酸基序是STAT转录因子，S0CS3反馈抑制
剂和衔接蛋白和磷酸酶SHP2的募集位点。

SHP2连接到MAPK级
联，使Gabl磷酸化，磷酸化的GabI转移到质膜上，协调正在进行的MAPK和PI3K活化。

SrC家族激酶独立于受体磷酸化并激活 YAPo 白介素IL-6信号转导第一步：激活JAKO
大多数细胞因子受体缺乏胞内激酶活性，生长因子的受体例外。

白介素IL-6胞内信号转导首先激活JanUS激酶(JAK),开启酶促反应。

通过JAK N末端的同源结构域内(JH) JH7-JH5的 FERM-结构域介导，与gpl30相互作用。

在受体位点，分别含有富含脯氨酸基序和疏水基序的膜近端boxl和box2区域，有助于JAK 和gpl30的相互作用。

IL-6与受体的结合后，JAK通过自磷酸化激活，主要在激酶的C-末端JH1-结构域内的激活环的双酪氨酸基序上。

附近定位的所谓的假激酶结构域JH2不会发挥酶活性，但对JHl具有调
节和抑制作用。

白介素IL-6激活SrC家族激酶。

I L-6信号转导过程中除了
激活JAK激酶外，还可以激活SrC家族激酶。

关于SrC激酶的功能首先是在对白血病抑制因子(LIF)信号转导的研究发现的。

SrC家
族激酶HCk与未分化的胚胎干细胞(ES)细胞屮的LIF反应，并与gpl30相互作用。

在多发性骨髓瘤细胞屮也证实了 SrC 家族激酶与gpl30的相互作用。

IL-6诱导HCk和Lyr1,与gpl30 相互作用，SrC 激酶(HcK, Lyn, Fyn)的随后激活。

HCk有助于 IL-6信号传导和
IL-6依赖性增殖。

此外，HCk响应于IL-6介导多位点对接蛋白GabI的酪氨酸磷酸化。

由于HCk主要在造血细胞中表达，因此在
非造血细胞中，其他SrC激酶是否在IL-6信号传导屮占据了 HCk 的功能，这一点尚待阐明。

SrC激酶Btk和TeC也参与造血，发现与gpl30相互作用。

白介素IL-6激活STAT分子。

活化的JAK激酶磷酸化gpl30细胞质部分内的酪氨酸基序。

募集到gpl30的最突出的蛋白质是信号转导和转录激活因子 (STAT) STAT3和(在一定程度上)STATI的转录因子。

典型的 JAK-STAT信号通路，STATI或STAT3单体与酪氨酸基序结合， STAT因子的酪氨酸磷酸化，酪氨酸磷酸化的STATI和/或STAT3形成同源二聚体或异源二聚体，随后将STAT二聚体转运入细胞核，在核中，STAT二聚体结合IL-6诱导型基因启动子的增强子元件。

白介素IL-6激活独立的STAT3信号通路。

除STAT Z外，IL-6还激活MAPK级联和PI3K信号通路。

STAT3和MAPK激活之间的平衡对于生物体的体内平衡和细胞增殖
至关重要。

这种平衡由gpl30的细胞质酪氨酸基序调节。

这种受体基序消除酪氨酸磷酸化，增加IL-6依赖性STAT3活化，降低 MAPK 激活，导致胃腺瘤、自身免疫性关节炎和增强的Thl细胞因子表达。

反之，酪氨酸磷酸化会限制STAT3激活，促进MAPK激活，导致急性期基因表达降低和Th2细胞因子表达增加。

最后，两种途径的阻断都会引起急性期反应和血小板减少，而STAT3和 MAPK的激活与脾肿大和血小板增多症有关。

白介素IL-6信号转导的反向调节。

I L-6信号转导通过 gpl30细胞质部分内的酪氨酸基序759的磷酸化来负调节，可以结合两种蛋白质SHP2和SOCS3,并独立地起作用以抑制JAK-STAT信号传导。

而磷酸酶SHP2通过去磷酸化磷酸酪氨酸基序使信号成分失活，JAK抑制剂SOCS3干扰受体活化。

S HP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，在其N-末端区域内含有两个SH2结构域。

在非活动状态
下，最多的N端SH2结构域覆盖磷酸酶的活性位点。

该酶通过SH2 结构域与受体或多位点对接蛋白（例如gpl30, Gabl）屮的磷酸酪氨酸基序结合而激活，随后发挥催化作用。

SHP2突变体不能结合gpl30或缺乏磷酸酶活性的表达，引起IL-6信号传导增加，证明SHP2对IL-6信号传导的负调控的影响。

S OCS3还结合gpl30内的磷酸酪氨酸基序759以抑制IL-6信号传导。

SOCS3蛋白是JAK 激酶的反馈抑制剂，并且被IL-6快速诱导。

S0CS3的快速诱导和周转
解释了 IL-6信号的瞬时动力学。

关于持续或短暂IL-6信号的影响的详细的体内研究证明了 S0CS3反馈抑制对炎症调节的意义。

在缺乏S0CS3反馈抑制作用下，IL-6诱导STAT3的持续激活，并在巨噬细胞屮发挥抗炎、IL-10样反应。

S0CS3主要通过其结合和抑制JAK激酶催化结构域的短激酶抑制区（KIR）发挥抑制活性。

因此，SOCS
3、JAK激酶和gpl30形成三角形相互作用，其屮三种蛋白质
屮的每一种都与两种其它蛋白质相互作用。

I L-6可以通过两种不同的途径起作用，这些途径使用膜结合和可溶性IL-6R o虽然通过膜结合的IL-6R的经典信号传导被认为主要是保护性和再生性的，但IL-6反式信号传导可以被认为代表身体的应激反应以维持体内平衡。

由于在自身炎症条件如风湿性关节炎或炎症性肠病屮过度照射IL-6活性被认为主要由IL-6反式信号传导介导，因此通过
SgPI30Fc对该信号通路的特异性阻断可能优于通过中和的全局IL-6阻断针对IL-6或IL-6R的抗体。

或者，IL-6信号可以在细胞内被抑制。

对STAT独立信号的分子机制的近期见解以及SrC 家族激酶在IL-6信号转导屮的贡献的新知识可能开辟设计干预 IL-6信号传导策略的全新视角。

然而，开发这些概念需要更深入的了解IL-6信号转导的详细分子机制。

附图：白介素IL-6家族因子表达细胞、靶细胞及其主要功能图注释：IL-6家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，：AStrOCytes, : MaCrOPhages, : MOnOCytes, : FibrObIaSts,:
NeUtrophils, : MegakaryOCytes, : T Cells, : EPithelial Cells, : EndOthelial Cells, : Eosinophils, : Basophils, Osteoblasts, : B CelIS) : Red blood Cells；主要功能示意图，：调节免疫反应，：诱导炎症反应，：调控细胞增殖和分化，：调节造血或神经系统和心脏的发育，：调节细胞因子分泌，：信号转导相关，：超敏反应和自身免疫性疾病相关，：抗感染或抗肿瘤；更多内容请关注我们近期在官网分享的细胞因子海扌艮(POSt Of human CytOkine and ChemOkine-CelI sources, CelI targets and major funcetions)。