脂肪组织不仅能调节能量储存与营养平衡，而且还是活跃的内分泌器官，可分泌多种脂肪细胞因子，如瘦素、抵抗素、脂联素、网膜素等，这些脂肪因子具有广泛的内分泌及心血管活性作用。
肥胖时随着脂肪的堆积以及脂肪细胞体积的增大，脂肪因子分泌失调，可引起多种代谢紊乱，如高脂血症、胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征等。
内脂素（visfatin）是新近发现的主要由内脏脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子，具有类胰岛素活性，降低血糖、调节糖脂代谢、参与炎性反应及免疫应答等多种生物学功能。
现有研究表明，vifatin可能与冠心病、高血压、糖尿病等一系列肥胖相关性疾病密切相关。
本文简述visfatin生物学效应及其在肥胖及肥胖相关性疾病中的研究进展。
1内脂素的发现与生物学效应visfatin是2005年日本学者Fukuhara等[1]新发现的一种在内脏脂肪细胞中特异性高表达的脂肪细胞因子。
序列测定显示，其cDNA编码序列与前B细胞克隆增强因子（PBEF）基因的5′非编码区序列相同，故也称为PBEF。
1.1调节细胞生长、增殖、分化PBEF最早在淋巴细胞中被发现，是B淋巴细胞早期分化的一种生长因子，通过协同增强干细胞因子与白介素-7（IL-7）的作用促进前B淋巴细胞向B淋巴细胞转化[2]。
研究发现PBEF在细胞内的分布取决于细胞增长阶段，当细胞处于非增殖状态时，PBEF主要出现在细胞核内；处于增殖状态时，则主要分布在胞浆中[3]，从而认为PBEF是与细胞周期有关的细胞内蛋白。
1.2烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）生物合成限速酶PBEF具有烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）的活性，可作为限速酶催化NAD的生物合成，在细胞氧化还原反应中起重要作用[4]；另外，Vander Veer等[5]研究证实，PBEF还可通过调节NAD依赖蛋白———脱乙酰基酶的活性，促进血管平滑肌细胞（SMC）的成熟，使SMC 从增殖表型向收缩表型转化。
1.3类胰岛素活性，降低血糖Fukuhara等[1]研究证实，visfatin 能结合胰岛素受体上非胰岛素结合部位，激活胰岛素信号转导通路，发挥降低血糖的作用，但visfatin与胰岛素不同。
首先，生理范围内其血浆浓度较低，仅为胰岛素血浆浓度的3%（进食）～10%（空腹），这表明生理状态下visfatin对血糖的影响不大；其次，二者对葡萄糖刺激的分泌模式不同，进食和饥饿可导致胰岛素水平升高和降低，而血浆visfatin水平无明显波动，这说明visfatin并不随能量代谢状况而急剧改变，即短暂血糖对其无影响。
1.4促进脂肪组织分化，脂质合成、积聚Sethi等[6]发现可促进血浆葡萄糖转化为三酰甘油，并促进三酰甘油在前脂肪细胞积聚，同时诱导编码过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）、三酰甘油酰基转移酶-1（DGAT-1）、CCAAT/增强子结合蛋白α（C/ EBPα）、脂肪酸合成酶（FAS）、脂联素等脂肪细胞分化关键因子基因的表达，从而调节脂肪细胞的分裂周期，促使前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞。
提示visfatin可通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，通过提高脂肪细胞生物活性而促进脂肪组织分化，脂质合成、积聚，进一步说明visfatin对脂肪组织有直接效应。
2内脂素与肥胖及肥胖相关性疾病2.1内脂素与肥胖肥胖是心血管疾病的独立危险因素，还能增加血脂紊乱、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等的发病率。
肥胖因素在内分泌及心血管疾病病因中的重要作用越来越被深入地认识。
研究显示，重度肥胖者血浆visfatin水平高于正常，而这些肥胖者手术减重6个月后升高的血浆visfatin水平明显降低[7]。
Mu等[8]研究也发现，血浆visfatin作为一项独立变量与腰臀比、体质量指数、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白呈正相关，与高密度脂蛋白水平呈负相关。
但Chang等[9]发现visfatin在内脏和皮下脂肪组织中的表达差异无统计学意义（P>0.05），且与肥胖无关。
因此，目前关于visfatin与内脏脂肪及肥胖的关系尚存争议，需进一步研究。
2.2内脂素与冠心病Kadoglou等[10]研究发现，与健康对照组相比，血浆visfatin水平在冠状动脉疾病组显著升高。
多元回归分析显示，visfatin水平升高与冠状动脉疾病存在相关性，且不依赖其他心血管危险因素。
付华等[11]研究也表明，冠心病组血浆visfatin 水平显著高于对照组，且其水平与冠脉病变程度呈正相关。
众所周知，冠状动脉粥样硬化是冠心病的主要病理基础。
曹宇等[12]研究显示，动脉粥样硬化（AS）组血浆visfatin水平较正常对照组显著升高，且严重AS组显著高于早期AS组，提示visfatin可能与AS的发生机制及严重程度有关。
肥胖时，机体处于慢性低度炎症状态[13]，而AS是一种血管慢性炎症过程。
Dahl等[14]发现，在不稳定型心绞痛患者颈动脉和冠状动脉粥样斑块中巨噬细胞表达高水平的visfatin mRNA，急性心肌梗死患者破裂斑块局部表现出更显著的visfatin免疫染色，提示visfatin可能在AS形成及斑块失稳定中发挥重要作用。
进一步通过免疫组织化学显示，visfatin集中存在于富含脂质的巨噬细胞中，而巨噬细胞是参与炎性反应的主要细胞之一，表明visfatin 很可能是一个重要的促炎性因子。
研究显示，visfatin通过增加黏附分子如内皮细胞细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管黏附分子-1（VCAM-1）的表达，从而诱导白细胞在内皮细胞和主动脉内皮的黏附[15]。
此外，visfatin还能诱导CD14+单核细胞产生白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），刺激BALB/c 小鼠体内血浆IL-6浓度的增高[16]。
这些炎症因子相互作用参与AS形成过程中血管内皮炎症性反应。
2.3内脂素与高血压目前，有关visfatin与高血压的研究尚存较大争议。
Gunes等[17]研究发现，与健康对照组相比，高血压患者血浆visfatin水平明显升高，且与收缩压（SBP）及舒张压（DBP）呈明显正相关。
Seo等[18]在非糖尿病健康朝鲜妇女中也观察到血浆vis fatin浓度与DBP呈独立正相关。
然而Dogru等[19]发现，新诊断或未给予治疗的，并且未合并血脂异常、胰岛素抵抗等心血管危内脂素与肥胖相关性疾病的研究徐叶平综述，吴洁审校（南华大学附属第一医院心血管内科，湖南衡阳421001）【关键词】烟酰胺磷酸核糖基转移酶；内脂素；肥胖症；冠心病；高血压；糖尿病文章编号：1009-5519（2012）16-2483-02中图法分类号：R580.2文献标识码：A通讯作者：吴洁（E-mail：Wujie702@）。
现代医药卫生2012年8月30日第28卷第16期J Mod Med Health，August30，2012，Vol.28，No.16险因素的年轻男性单纯高血压患者与健康男性对照组相比，其血浆visfatin水平无明显差异，且visfatin与血压水平也无相关性。
visfatin参与高血压的机制可能与Nampt活性有关，通过促进SMC 的成熟，使SMC从增殖表型向收缩表型转化[5]，从而参与高血压病理过程中血管重塑。
然而Yamawaki等[20]发现，visfatin能抑制去甲肾上腺素诱导的大鼠主动脉收缩，进一步研究发现vis fatin可通过激活PI3K/Akt途径上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，增加一氧化氮（NO）的生成，直接诱导内皮依赖性血管舒张。
因此visfatin与高血压的关系及具体作用机制尚需大样本的研究进行广泛深入的探讨。
2.4内脂素与糖尿病Esteghamati等[21]研究发现，2型糖尿病患者血浆visfatin水平明显高于非糖尿病人群，且其水平与肥胖、胰岛素抵抗无明显相关性，而与空腹血糖水平呈显著正相关，相关分析显示，visfatin是2型糖尿病的独立危险因素。
Stadler等[22]研究发现，1型糖尿病患者在成功进行胰腺移植术后，升高的vis-fatin水平恢复至正常水平。
推测血浆visfatin水平升高可能是对血糖增高而胰岛素相对不足或胰岛β细胞功能减退的代偿反应，是血糖稳态的一种反馈调节机制[23]。
然而，Takebayashi等[24]认为visfatin与糖尿病没有相关性。
另外，还有报道指出，血浆vis-fatin水平在1型糖尿病患者中是降低的，且与糖化血红蛋白呈负相关[25]。
因此visfatin与糖尿病的关系及作用机制有待进一步研究。
但多项研究认为visfatin对胰岛素的正常分泌至关重要。
Revollo等[26]研究证实，visfatin基因突变的杂合子小鼠出现糖耐量异常主要是由于胰岛素分泌缺乏，这种胰岛素分泌缺乏可通过给予烟碱单核苷酸（NMN）纠正，而NMN是visfatin催化NAD生物合成过程中的中间产物，提示visfatin/Nampt介导的NAD的生物合成对β细胞功能及胰岛素分泌可能起关键作用。
3结语尽管visfatin在肥胖及冠心病、高血压、糖尿病等肥胖相关性疾病中有作用，但仍存诸多分歧。
从近几年的研究中发现，visfatin 作为一种新的脂肪细胞因子，与内分泌及心血管疾病有着密切联系，这为研究肥胖及肥胖相关性疾病的发病机制增加了新内容。
随着对visfatin的深入研究，visfatin的发现也将为肥胖及肥胖相关性疾病的防治提供新的方向与靶点。
参考文献[1]Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin:a protein secretedby visceral fat that mimics the effects of insulin[J].Science，2005，307（5708）：426-430.[2]Samal B，Sun Y，Stearns G，et al.Cloning and characterization of the cD-NA encoding a novel human pre-B-cell colony-enhancing factor[J].Mol Cell Biol，1994，14（2）：1431-1437.[3]Kitani T，Okuno S，Fujisawa H.Growth phase-dependent changes in thesubcellular localization of pre-B-cell colony-enhancing factor[J].FEBS Lett，2003，544（1-3）：74-78.[4]Rongvaux A，Shea RJ，Mulks MH，et al.Pre-B-cell colony-enhancing factor，whose expression is up-regulated in activated lymphocytes，is a nicotina-mide phosphoribosyltransferase，a cytosolic enzyme involved in NAD+ biosynthesis[J].Eur J Immunol，2002，32（11）：3225-3234.[5]Vander Veer E，Nong Z，O’Neil C，et al.Pre-B-cell colony-enhancingfactor regulates NAD+-dependent protein deacetylase activity and pro-motes vascular smooth muscle cell maturation[J].Circ Res，2005，97（1）：25-34.[6]Sethi JK，Vidal-Puig A.Visfatin：the missing link between intra-abdomi-nal obesity and diabetes[J].Trends Mol Med，2005，11（8）：344-347.[7]Haider DG，Schindler K，Schaller G，et al.Increased plasma visfatin con-centrations in morbidly obese subjects are reduced after gastric banding[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（4）：1578-1581.[8]Mu J，Feng B，Ye Z，et al.Visfatin is related to lipid dysregulation，en-dothelial dysfunction and atherosclerosis in patients with chronic kidney disease[J].J Nephrol，2011，24（2）：177-184.[9]Chang YC，Chang TJ，Lee WJ，et al.The relationship of Visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor/nicotinamide phosphoribosyltransferase in adipose tissue with inflammation，insulin resistance，and plasma lipids[J].Metabolism，2010，59（1）：93-99.[10]Kadoglou NP，Gkontopoulos A，Kapelouzou A，et al.Serum levels of vaspinand visfatin in patients with coronary artery disease-Kozani study[J].Clin Chim Acta，2011，412（1-2）：48-52.[11]付华，祝烨，游桂英，等.冠心病患者血浆内脂素水平的初步研究[J].四川大学学报：医学版，2009，51（2）：322-324.[12]曹宇，肖丽，肖坚，等.内脏脂肪素与动脉粥样硬化及血管内皮功能相关性的研究[J].临床心血管病杂志，2009，25（3）：212-215.[13]Strohacker K，McFarlin BK.Influence of obesity，physical inactivity，andweight cycling on chronic inflammation[J].Front Biosci（Elite Ed），2010（2）：98-104.[14]Dahl TB，Yndestad A，Skjelland M，et al.Increased expression of visfatinin macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis possible role in inflammation and plaque destabilization[J].Circulation，2007，115（8）：972-980.[15]Kim SR，Bae YH，Bae SK，et al.Visfatin enhances ICAM-1and VCAM-1expression through ROS-dependent NF-kappaB activation in endothelial cells[J].Biochim Biophys Acta，2008，1783（5）：886-895.[16]Moschen AR，Kaser A，Enrich B，et al.Visfatin，an Adipocytokine withProinflammatory and immunomodulating Properties[J].J Immunol，2007，178（3）：1748-1758.[17]Gunes F，Akbal E，Cakir E，et al.Visfatin may be a novel marker fordentifying stages of essential hypertension in advanced age patients[J].In-tern Med，2012，51（6）：553-557.[18]Seo JA，Jang ES，Kim BG，et al.Plasma visfatin levels are positively as-sociated with circulating interleukin-6in apparently healthy Korean wom-en[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，79（1）：108-111.[19]Dogru T，Sonme ZA，Tasci I，et al.Plasma visfat in levels in young malepatients with uncomplicated and newly diagnosed hypertension[J].J Hum Hypertens，2007，21（2）：173-175.[20]Yamawaki H，Hara N，Okada M，et al.Visfatin causes endotheliumde-pendent relaxation in isolated blood vessels[J].Biochem Biophys Res Commun，2009，383（4）：503-508.[21]Esteghamati A，Alamdari A，Zandieh A，et al.Serum visfatin is associatedwith type2diabetes mellitus independent of insulin resistance and obesi-ty[J].Diabetes Res Clin Pract，2011，91（2）：154-158.[22]Stadler M，Storka A，Theuer EA，et al.Adipokines in type1diabetes aftersuccessful pancreas transplantation:normal visfatin and retinol-binding-protein-4，but increased total adiponectin fasting concentrations[J].Clin Endocrinol（Oxf），2010，72（6）：763-769.[23]Lopoz-Bermejo A，Chico-Julia B，Fernandez-Balsells M，et al.Serum vis-fatin increases with progressive beta-cell deterioration[J].Diabetes，2006，55（10）：2871-2875.[24]Takebayashi K，Suetsugu M，Wakabayashi S，et al.Association betweenplasma visfatin and vascular endothelial function in patients with type2 diabetes mellitus[J].Metabolism，2007，56（4）：451-458．[25]Toruner F，Altinova AE，Bukan N，et al.Plasma visfatin concentrations insubjects with type1diabetes mellitus[J].Horm Res，2009，72（1）：33-37.[26]Revollo JR，K rner A，Mills KF，et al.Nampt/PBEF/visfatin regulates in-sulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme[J].Cell Metab，2007，6（5）：363-375.（收稿日期：2012-04-16）·2484·。
