天然药物化学总论2011

从中药中发现先导物的优势： 数千年临床实践——疗效确切 丰富的资源——结构、活性的多样性
5. 扩大药源 资源可持续可用：甘草、肉苁蓉
植物化学分类学原理：
亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分 黄连素：黄连——小檗科、防己科、芸香科植物， 如三颗针、黄柏、古山龙等植物均含有黄连素。
6. 结构改造和修饰 有些有效成分的生物活性不太强，或毒副作用较大， 或结构过于复杂，或药物资源太少，或溶解度不符合制 剂要求，或化学性质不够稳定等，不能直接开发成新药， 可以用其为先导化合物，通过结构修饰或改造，克服缺 点。 例如：青蒿素 抗疟疾作用，具有过氧化结构的倍 半萜类化合物。 在水和由衷溶解度都不好，将青蒿素结 构中的羰基还原成羟基，在制备成水溶性的青蒿琥珀单 酯钠和油溶性的蒿甲醚，就解决了问题。
C. 过去视为有效成分，被修正、完善。
麝香 丹参 抗炎成分 扩冠 麝香酮 ——多肽 丹参醌 ——丹参酚酸
D. 加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分。
二、天然药物化学的发展史
1.原始和萌芽阶段（-18世纪末）
天然药物识别、使用经验——巫术、迷信色彩
文明的进步——对疾病、天然药物的认识趋于客观 231—341，晋，葛洪，《抱卜子》 1575， 1711, 明，李， 《医学入门》，没食子酸 清，洪遵，《集验方》，樟脑（除湿杀虫）
1.阐明中药的药效物质基础 ④阐明中药炮制原理
炮制前后有效成分、有毒成分的变化——阐明炮制原理； 改进炮制工艺；制定炮制规范或标准。
如：延胡索 ——醋炒—— 增加生物碱溶出——增效
乌头类——蒸煮——水解双酯型生物碱——减毒
黄芩——冷浸——淡黄芩（绿） 黄芩苷醌 变色 黄芩——热煮——煮黄芩（黄）
2. 建立和完善中药的质量评价标准溶剂提取法1.选择溶剂考虑因素：
溶剂应尽可能多地溶出有效成分，杂质少溶或不 溶有效成分、杂质、溶剂的极性：相似相溶原理溶剂 的安全性、价廉易得、回收方便等。
2.常见溶剂的种类及其特点
难溶于水——片、胶囊、滴丸等 制剂工艺优化——有效成分的理化性质 制剂稳定性——有效成分的理化性质—合适PH、适当包装
4．创新药物研发——原创性研发 创新药物研发的必要性：
入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨
新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报 创新药物研究的关键切入点：
先导化合物的发现从天然药物中发现先导物、创制 新药——世界公认的有效途径
药效物质基础不明
质量难于控制——药效难于保证 剂型落后
意义作用
1. 阐明中药的药效物质基础 ——中药现代化系统工程的前提 2. 建立和完善中药的质量评价标准——二次开发 3. 改进中药制剂剂型——二次开发 4. 创新药物研发——原创性研发 5. 扩大药源
1.阐明中药的药效物质基础 ①探索中药防治疾病机理
3．学科迅速发展时期（20世纪—） 特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化 深度、广度：机体内源活性物质 微量、水溶性、不稳定、大分子 速度：吗啡————1804-1925 利血平———1952-1956
生物碱：1952前100年，95个
1952-1962，1107个 1962-1972，3443个
吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等
2.学科真正形成阶段（19世纪） 特点二：结构鉴定以化学方法为主
氧化、还原等降解反应——推导结构
碎片合成、全合成————证明结构 特点三：生源合成途径、本质的揭示 生源前体的识别：萜类———MVA 生物碱——α -Aa
生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应
3．学科迅速发展时期（20世纪—） 特点四：生物活性测试普遍开展
单纯的化合物分离————活性跟踪分离
小规模测试——高通量筛选 HTS high throungput screening
三、天然药物化学在中药现代化中的作用
中药发展的机遇：
天然药物在健康保障体系中的作用 中药确切的疗效 相对丰富的资源 传统中药的诸多弊端：
R1 R2 -COOH H -CH3 -OH -CH2OH H -CH3 -OCH3 -CH3 H
5.相关概念 ⑴单体：即化合物。指具有一定分子量、分子式、理化常数 和确定的化学结构式的化学物质 。 ⑵有效成分：具有生物活性、能起防病治病作用的化学成分。 ⑶无效成分：没有生物活性和防病治病作用的化学成分。 ⑷有效部位：常将含有一种主要有效成分或一组结构相近的 有效成分的提取分离部分，称为有效部位。如人参总皂苷、 苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。 ⑸有效部位群：含有两类或两类以上有效部位的中药提取或 分离部分。 ⑹一次代谢产物：也叫营养成分。指存在于生物体中的主要 起营养作用的成分类型；如糖类、蛋白质、脂肪等。 ⑺二次代谢产物：也叫次生成分。指由一次代谢产物代谢所 生成的物质，次生代谢是植物特有的代谢方式，次生成分 是植物来源天然药物的主要有效成分。
第二节 生物合成
一、一次代谢和二次代谢 二、生物合成假说的提出
三、主要的生物合成途径
一、一次代谢和二次代谢
一次代谢： 对维持植物生命活动不可缺少的过程。几
乎所有绿色植物中都存在糖代谢、脂肪代谢、蛋白质 代谢、核酸代谢。 一次代谢产物 Primary metabolits 对机体生命
活动不可缺少的物质。糖、脂肪、蛋白质、核酸、乙
在中草药及其天然药物中，真正搞清楚有效成分的品种 是不多的，更多的是一些有生理活性的成分。有效与无效不
能机械地理解。
• 生理活性成分并不一定真正代表有效成分。 • 有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的。 A. 不同类型成分，在不同天然药物中作用不同。 B. 原来视为无效成分，可能成为有效成分（天花粉等）。
保留凭证标本
提取分离一般原则 已知物或已知结构类型——文献方法，工业方法 未知物——活性跟踪（定向分离）
一、中草药有效成分的提取 二、中药有效成分的分离与精制
一、中草药有效成分的提取
水蒸汽蒸馏法：挥发性
升华法 ：升华性
溶剂提取法：最常用
溶剂提取法
1.选择溶剂考虑因素 2.常见溶剂的种类及其特点 3.常用溶剂提取方法 4.影响溶剂提取效率的因素
3.研究内容：
包括各类天然药物的化学成分（主要是生理活性成分 或药效成分）的结构特点，物理化学性质，提取分离方法
以及主要类型的结构鉴定等。其次是生物合成途径和必 要的化学结构的修饰或改造，以及构效关系等。 4.天然药物化学成分的复杂性：某一种天然药物可能含 有几种类型的成分，而每一个类型又可能含有少则几种、 多则十几种、几十种化学成分。一种中药如此，复方中 药就更复杂了。 由于生源途径的关系，一种中药中往往存在母核相 同、取代基不同的同一类型成分，也有不同类型的成分， 例如人参、麻黄、甘草。
中药人参中就含有20余种三萜皂苷类成分，其都有相同
或类似的母体，同时人参中又有黄酮类、多糖及挥发油等类 成分。中药中成分的复杂性及多种中药的配伍应用，即构成 了中药功效的多样性,是中药常具有多方面功效或多种药理作 用的物质基础。
举例：大黄中的5种蒽醌苷元成分：
OH O OH
R2 O
R1
苷元名称 大黄酸 大黄素 芦荟大黄素 大黄素甲醚 大黄酚
①中药材、制剂中有效成分的质量——临床疗效
建立科学、灵敏的质控标准 科学——质控标准和药效的相关性 有效成分——科学的质控指标 以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指 标，多种分析手段 中药指纹图谱技术
3. 改进中药制剂剂型——二次开发
改革的目标：三效、三小、三便
剂型选择：效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等 水溶性好——注射液 口服液 颗粒剂 双黄连/参脉 生脉 板蓝根
有机反应理论来解释机制 生物合成物质用于结构确定 立体选择合成
3．学科迅速发展时期（20世纪—）
特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化
1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂 1931，德，Kuhn and Lederer，氧化铝、碳酸钙为吸附 剂 1940，提出了液液色谱法，如逆流分配 1952，James and Martin，提出气液色谱理论 20世纪60年代，高效液相色谱出现
1.阐明中药的药效物质基础 ③阐明中药复方配伍的科学内涵 单味药的有效成分研究 复方有效成分 ≠ 各单味药有效成分的简单加和 “协同、拮抗作用 物理、化学作用” 改变溶出度 柴胡-人参 人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出 甘草-甘遂 甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出 发生化学反应 四逆汤：附子、干姜、甘草等 乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀——减毒 黄连-吴茱萸 小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀
天然化合物的分离向高效、快速、微量发展
3．学科迅速发展时期（20世纪—） 特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定 IR： 1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪 MS： 20世纪，质谱仪 EI、CI，FD，FAB，ESI，MALDI ESI-TOF，MALDI-TOF NMR：1953，30MHZ的连续波核磁共振仪 70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪 1 2 D NMR—— D NMR 30—60—100—300MHz 400—500—600—800—900MHz UV，X-ray，ORD，CD等
1769-1786，舍勒，酒石酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、没 食子酸
2.学科真正形成阶段（19世纪）
特点一：以化学成分的发现和分离为主
1806， 阿片——————吗啡（morphine） 1820， 金鸡纳树皮———奎宁 (quinine) 1828, 烟草——————烟碱（nicotine） 1885， 麻黄——————麻黄碱（ephedrine）
麻黄
功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿 物质基础：麻黄碱—肾上腺素样作用 α-松油醇 去甲麻黄碱 收缩血管、兴奋中枢—发汗 松弛支气管平滑肌—平喘
伪麻黄碱