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FDA
3
Guidance for Industry—Elemental Impurities in Drug Products 行业指南—成品中的元素杂质
2 USP
<232>Elemental Impurities—Limits 规定元素杂质限度 <233> Elemental Impurities—Procedures 推荐元素杂质检测方法
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USP
元素杂质-USP <232> <233>
• Chapter <232> 规定元素杂质限度 • Chapter <233>推荐元素杂质检测方法 • 这两个通则的主要目的 • 设立成品中可接受的元素杂质接受限度 • 更新了检测元素杂质的方法包括现代分析仪器,ICP-OES or ICP-MS
（如生产设备、密封容器系统间的相互作用…）
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元素杂质分类
分类：1、2A、2B、3 分类原则：毒性及可能性
毒性：PDE值(日允许暴露量) μg/天 可能性的几个来源：
• 在制药工艺中使用的可能性 • 与制药工艺中使用的物料里含有的元素杂质形成共析的杂质可能性 • 观察到元素的自然丰度 • 在环境中的分布
风险评估 在 元素杂质研究中的应用
及实例分析
目录
CONTENTS
1 相关法规 2 元素杂质研究及风险评估原则 3 实例分析
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1
相关法规
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各各国国法法规规要要求求
ICH
1
Q3D Elemental Impurities
Guidance for Industry
Q3D 元素杂质指南
理委员会成员
Implementation实施: Step 5
EC, Europe - Adopted by CHMP, December 2014,
PMDA, Japan - Adopted 30 September 2015,
FDA, US - Published in the Federal Register, 10/9,2015&effected 6/1,2016
识识别别出出潜了在 潜在元元素素杂杂质质 识元别评素出杂价潜质在
以PDE标准比较实际 测得值与控制阈值差距
＜PD识E元值别素的出杂3潜0质%在 识不别需出要潜额在外 的元控素制杂措质施
≥PDE值的30% 需采取 控制措施
哪些控制 措施？
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风险评估
哪些元素需要做风险评估？
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元素
Cd（镉） Pb（铅） As（砷） Hg（汞） Co（钴） V（钒） Ni（镍） Tl（铊） Au（金） Pd（钯） Ir（铱） Os（锇） Rh（铑） Ru（釕） Se（硒） Ag（银） Pt（铂） Li（锂） Sb（锑） Ba（钡） Mo（钼） Cu（铜） Sn（锡） Cr（铬）
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FDA
元素杂质-FDA guidance
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CFDA
元素杂质-CFDA
• CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》 — 2017年12月22日
• CDE发布《药物注射剂研发技术指导意见》—2018年3月13日 • 中国药典2015年版—重金属检查法
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2
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元素分级
分级 Class 1 Class 2A Class 2B
Class 3
元素杂质 Cd、Pb、As、Hg
Co、V、Ni
Tl、Au、Pd、Ir、Os、 Rh、Ru、Se、Ag、Pt
Li、Sb、Ba、Mo、 Cu、Sn、Cr
依据
明显的毒性 自然含量较高， 在制剂中出现可能性较高 自然含量较低， 在制剂中出现可能性较低 口服毒性低， 吸入或注射给药需考虑
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元素杂质研究三部曲
元素杂质研究， 很复杂的样子
不复杂， 很简单！
第一步 风险评估
第二步 评价
第三步
控制措施
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元素杂质控制决策树
找出可能存在药
物中的元素杂质 元素杂质研究
风险评估
哪些元素 需要评估？
未识别出任何 潜在元素杂质 记录识风别险出评潜估在结论 和支持元性素资杂料质、数据
Health Canada, Canada - Implemented 29 January 2016
Swissmedic, Switzerland - Refer to the press release on their websites
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关注版本
Q3D step 2
Q3D step 4
4 CFDA
CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致 性评价技术要求》 —2017年12月22日 CDE发布《药物注射剂研发技术指导意见》— 2018年3月13日 中国药典2015年版—重金属检查法
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各国I法CH规要求
ICH Q1 稳定性考察
ICH Q2 分析验证
ICH Q3 杂质
ICH Q4 药典
不适用于：
• 草药制品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物 • DNA产品、变应原提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品 • 基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的制剂 • 开发临床研究用的制剂
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元素杂质来源
来源：
催化剂 污染物
• 可能本身就存在 • 也有可能有意或无意加入
ICH Q5 生物技术产品的质量 ICH Q6 质量标准
ICH QCH Q9 质量风险管理
ICH Q10 制药质量系统
ICH Q11 原料药开发与制造
ICH Q12药品生命周期管理
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ICH
元素杂质-ICH Q3D
1 2009年10月ICH委员会批准金属杂质课题
• 2017.06.01，CFDA正式
2 2014年12月ICH第四阶段元素杂质指导原则Q3D发成表为ICH全球第8个监管
3 已经上市的药品必须在指导原则发表36个月内满• 足机2元0构1素8成杂.0员6质.0限7，度中要国求国家
（2017年12月）
药品监管局当选为ICH管
4 2018年5月发布Q3D（R1）（R2）
元素杂质研究及风险评估原则
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杂质的分类
什么是元素杂质？
特定已知杂质 特定未知杂质 最大单杂 总杂质 ICH Q3A Q3B
有机杂质
残留溶剂
b
ICH Q3C
无机
元素杂质
C
ICH Q3D
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ICH Q3D适用范围
适用于：
• 新的制剂产品 • 含有已有原料药的新制剂 • 含有纯化后的蛋白质和多肽 • 含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品
