FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则(讨论稿)

化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。

目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。

由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。

特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。

本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。

发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。

由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。

二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。

按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。

药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍 (1)2.背景 (2)3.分析方法开发 (3)4.分析程序内容 (3)A.原则/范围 (4)B.仪器/设备 (4)C.操作参数 (4)D.试剂/标准 (4)E.样品制备 (4)F. .................................................................................................................... 标准对照品溶液的制备 (5)G.步骤 (5)H.系统适应性 (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材 (6)6 分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法 (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法 (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究 (10)1.另一种分析方法 (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA 方法验证 (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。

它不会创造或赋予或任何人的任何权利，不约束FDA 或公众。

您可以使用另一种方法，如果该方法符合适用的法律和法规的要求。

如果你想讨论一个替代方法，请与FDA 工作人员负责实施本指南。

如果你不能确定适当的FDA 工作人员，请拨打本指南的标题页上所列的电话号码。

介绍：该修订指南草案将取代行业2000 年的指导分析方法和方法验证草案，并最终确定后，也将取代1987 年美国FDA 行业指南《提交的样品和分析数据的方法验证》。

该草案提供了有关申请人如何提交分析程序和方法验证数据来支持说明原料药和制剂具有强度、质量、纯度和效用的文件。

药品开发中的杂质研究如何开展1 杂质研究流程图1.1 国内外杂质研究指导原则中决策树国内《杂质研究指导原则》FDA仿制药制剂中杂质研究指导原则FDA仿制药原料药中杂质研究指导原则注：（1）如需要，应进行最低限度的潜在遗传毒性筛选试验，得到认可的该类试验包括：体外点突变和染色体畸变试验。

（2）如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行比较，研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属。

一般最短14 天，最长90 天。

ICH Q3a 新原料药杂质研究指导原则对基因毒性杂质可接受性的评估决策树——欧盟基因毒性杂质研究指南(灰色框=药学评估，白色框=毒理学评估)1）带有高致癌风险的构效关系的杂质不应使用TTC方法；2）如果有致癌数据：摄入量是否超过计算的十万分之一致癌风险？3）逐项评估应包括疗程、适应症、患者数等*）缩写：NOEL/UF-无明显毒性作用水平/不确定因子PDE-每日最大允许暴露量；TTC-毒理学关注阈值FDA基因毒性杂质研究指导原则基于风险评估考虑限制或拒绝使用充分证明限度阈值的合理基于PDE计算的标准限度设置试验结果是否认为是基因毒性杂质？进行适当的基因毒性检测杂质研究流程-培训资料纵观国内外各项杂质研究指导原则，其遵循的宗旨主要都是基于药品的安全性去考虑，杂质的定性研究、杂质的安全性研究以及杂质的风险评估重点的着眼点均出于对药品临床使用中的安全性考虑，因此杂质研究原则总结为一句话，以能够持续稳定的生产出满足药品在临床使用中安全性的杂质控制为原则。

1.2 仿制药杂质研究流程仿制药杂质研究主要是仿制药与参比制剂之间杂质控制的桥接，参比制剂是安全性已知的产品，仿制药进行仿制的原则就是桥接上市参比制剂的安全性和有效性，因此，仿制药杂质研究是仿制药与参比制剂的一致性研究。

杂质谱分析后按照上图进行研究对象的确定，参照方法开发相关文件，建立适用性良好的分析检测方法，对需要积累数据的批次进行分析检查，按上述决策树，制定适用的控制策略。

对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。

作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。

关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。

在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。

两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。

经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。

由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。

1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。

只能通过测定原研制剂样品结果来推断。

1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析表2 杂质测定结果汇总与解析341.3 对上表的注解1) 应为0天样品。

2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。

3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。

4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。

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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则

发布日期20060228栏目化药药物评价>>化药质量控制标题FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍作者史继峰部门正文内容审评七室史继峰摘要：本文主要介绍了FDA关于仿制药杂质研究的最新指导原则。

该指导原则对1999年版的同名指导原则进行了修订，文中对仿制药的杂质研究及限度控制进行了详细阐述。

介绍该指导原则，希对我国仿制药研制有一些提示。

关键字：FDA 仿制药杂质研究指导原则仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）于2005年1月28日在FDA网站发布。

FDA对1999年版同名指导原则进行修订是基于以下两点考虑：其一，为了与2003年ICH修订的Q3A（R）“新药原料药杂质研究指导原则”相一致，对仿制药申请（ANDAs）同名指导原则中的“杂质列表、可接受的标准及杂质的合理控制（限度与方法）内容进行更新。

其二，删除1999年版指导原则中与Q3A（R）叙述重复的部分（如杂质分类、分析过程及方法等等）。

限于篇幅，本文仅对其最重要部分“杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）”（原文第四部分）作介绍。

杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）A 质控限度的考虑ICH Q3A (R)中推荐的“质控限度”是根据原料药每日剂量来制订的。

如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。

某些情况下，“质控限度”可调高或降低。

比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。

相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。

FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。

B 杂质限度的研究方法如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质控限度”，那么可以参考附录1中的决策树来制订杂质的合理限度。

一般情况下，与其提供额外的论证资料还不如把杂质水平控制在限度值以下更为简便。

化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。

目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。

由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。

特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。

本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。

发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。

由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。

二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。

按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。

有机杂质
- 各特定确定杂质
- 各特定未确定杂质
- 可接受标准超过Q3A(R)附件1中鉴定限度的任意非特定杂质
- 总杂质
残留溶剂
无机杂质
B. 为杂质设定可接受标准
在建立杂质可接受标准时，首先关键考虑该杂质是否在美国药典（USP ）中详细说明。如
A. 确认限度
Q3A(R)中被推荐的确认限度 是基于原料药的最大日剂量。当超过这些确认限度，我们建
议杂质限度水平要经确认。在某种情况下，增加或降低确认杂质的限度是适宜的。比如：
当有证据事先已表明在特定药物分类或治疗分类中的一个杂质是与病人的副作用有关的
果USP中某个专论含有一个特定杂质的限度时，我们建议该可接受标准不要设定的高于其
官方药典限度。
然而，如果一个特定杂质的限度水平高于USP中所指定的限度时，我们建议进行确认，然
后，如果得到了适当的确认，申请人可以请求USP修订可接受标准。
如果一个特定杂质的限度不存在于USP中，我们建议你通过与仿制药参比药物制剂（RLD ）
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
d
如适合，应进行最小量（如：潜在基因毒性）筛选。体外检测点突变和染色体畸变被认为
是适宜的最小量筛选。
e
如果一般毒性研究是适合的，设计一项或多项研究以提供对未确定和确定物质的对比。该
项研究持续时间应基于可获得的相关信息并采用最可能使杂质毒性检测出的物种进行试
面是对确认杂质的方法的描述。
1. 对比分析研究
ANDA含盖的原料药中所存的杂质可以采用同一经验证的稳定性指示分析方法（如：对比
HPLC研究）与RLD中原料药进行对比分析而确认。

全文：美国FDA对原料药杂质的看法第六图书馆美国FDA原料药杂质医药月刊高注质不详1991第六图书馆品（ＦＥＢＲＵＡＲＹ，１９１９１）ＵＳＭＥＦＥＮＡＭＩＡＣＩＲＥＦＥＲＥＮ—ＰＣＤＳＴＡＮＲＤＵＳ反铂标准品（ＵＮＥ１，ＰＪ１９）９１ＣＥＳＴＡＮＤＡＲＤＰ甲灭酸标准品（ＵＳＭ—ＡＲＣＨ１，１９９１）ＵＳＤＩＰＬＵＴＥＤＩＮＴＲＯＧＬＹＣＥＲＩＲ—Ｎ我们知道，目前在国内尚未普遍收到第３、第４增补版，我们把内容作简要的介绍，希望同行对有关产品的检测要求引起重视，特别是对一些外销的产品更应及时对ＥＦＥＲＥＮＣＥＳＴＡＮＤＡＲＤＰ稀释硝ＵＳ酸甘油标准品（ＪＵＮＥ１．１９９１）ＵＳＰＴＲＡＮＳｐＬＡＴＩＮＲＥＦＥＲＥＮＣＥ照，采取措施，达到标准。

美国ＦＡ对原料药杂质的看法Ｄ高注质在过去几年里，美国ＦＤＡ日益重视原料药中出现的杂质及其鉴定和限量，这是有许会有很大差异。

通常每一合成方法是与特定的杂质有关的，所以对现有生产工艺进行改动或者用不同的生产工艺就必须要有相应的多理由的。

理由之一：杂质的鉴定和定量方法的改进和提高使加紧控制成为可能，大多数企业都能利用色谱方法（特别是高压液相色谱方法）把原料药中的杂质分开，而且，具有高度的准确性、精密性、灵敏性和线性。

此外，ＦＤＡ特别重视药物的安全性，所以对具有致畸、致癌的杂质更为关注。

不论是合成带来的，还是降解产生的，只有少数方法来控制和检测可能会形成的杂质。

这一要求对新化合物和巳收载的药物是同样适用的。

大家知道，法定方法（别是非专一性的特滴定法）能检测不出在新合成方法中产生可的杂质。

实上，国药典在“注意事项事美总（ＧｅｅａｔｃｓｎｒｌＮｏｉｅ）中巳提到，在考虑产品的杂质时，不能兼顾到每一合成方法可能几个杂质会造成药物的毒副反应，特别是杂质的浓度为百万分之几时更是如比。

然而，也确有几个记录在案的例子，如地昔帕明盐酸盐（ＤｅｉｒｍｉｅＨｙｒｃ１ｒｄ）其中ｓｐａｎｄ０ｈ０ｉｅ，有一个杂质是有致畸性和致癌性的。

原料药结构确证研究指导原则（讨论稿）一．前言凡合成、半合成药物，天然物中提取的单体，以及药物组分中的主要组分，均应确证其化学结构（包括构型）。

确证结构的方法，主要采用波谱分析方法，包括IR、UV、NMR、MS，结合经典的理化分析和元素分析。

需要时还应增加其它方法，如差热分析、热重分析、粉末X-射线衍射等。

手性药物的构型确证，可采用单晶X-射线衍射、旋光光谱（ORD）、圆二色谱（CD），以及化学方法。

基本原则是，提供充分的试验数据和图谱，正确进行解析，能够确凿证明药物分子的结构。

1．单体：详细解析各波谱数据与结构的关系，推断其化学结构，结合理化分析、元素分析和其它试验结果和数据进行综合论证，得出确证其化学结构的结论。

不同来源的单体根据具体情况可选择合适的确证方法，但均以所提供的资料能够充分证实化学结构为原则。

2．组分：可分为下列两种情况（1）少组分：即从天然物中提取或生物合成的含有2—4个组分的混合物。

一般应将药效成分分离出单体，按单体化合物要求确证其结构，提供其理化试验数据。

（2）多组分：应确证其主要药效成分的结构及其它组分的化学类型。

确定影响药效和毒性的主要组分，提供有关检测数据及含量。

抗生素类各组分的比例要求按“新药审批办法”附件一之说明6中的要求办理。

从天然物中提取的含有2—4个组分（少组分）及多组分新药，原则上应使用经典的提取方法或其它分离技术，如制备色谱（TLC，HPLC），分离得到主要药效成分单体，按单体项目要求进行化学结构确证。

在组分多，含量少，难于得到单体时，可使用联机分析技术，如气相色谱一质谱联用（GC—MS），液相色谱—质谱联用（LC—MS），气相色谱—付利叶红外联用（GC—FTIR），质谱—质谱联用（MS—MS），辅助组分结构的验证及定量分析，但仅此不能作为结构确证的完全和充分的依据。

3．测试样品和对照品：测试样品必须是申报资料中所用生产工艺所得，按申报资料中精制方法精制。

原料药杂质研究指导原则1. 引言嘿，朋友们，今天咱们聊聊一个听起来有点严肃，但其实非常重要的话题——原料药杂质研究指导原则。

你可能会想，“杂质”这词儿听上去有点儿唬人，但别担心，我们会把它拆开，慢慢聊透彻。

其实，杂质就像生活中的小插曲，虽然不一定是你计划中的内容，但它们总会出现，对吧？所以，了解这些杂质，不仅是药品开发的必要步骤，也是保证药品质量的关键所在。

2. 杂质的类型2.1 有机杂质首先，我们得认识一下“有机杂质”。

这些家伙是从原料药的合成过程中跑出来的，像小猫咪一样，虽然可爱，但有时候会让你头疼。

有机杂质通常包括反应中间体、降解产物或者原料的不纯物质。

想象一下，你在厨房做饭，结果调料放多了，出来的菜就变味了，这就有点像有机杂质的情况。

2.2 无机杂质接下来是“无机杂质”，它们就像那些讨厌的灰尘，总是悄悄溜进来。

这类杂质主要来源于原材料、溶剂，甚至是生产设备的污染。

比如说，金属杂质可能是来自于设备的磨损，或者是清洗不彻底留下的“礼物”。

无机杂质虽然没那么“有个性”，但同样不容小觑，长期接触可就麻烦了。

3. 杂质的影响3.1 对药效的影响那么，杂质到底会有什么影响呢？嘿嘿，首先是药效。

想象一下，你喝了一杯牛奶，结果里面混进了盐，味道那叫一个“出奇”！杂质如果在药物中占据了一定比例，可能会改变药物的效果，甚至让它变得不再安全。

就像给你的生活加了不少“调味料”，不好的调味料可就让人不愉快了。

3.2 对安全性的影响再来聊聊安全性。

药物的最终目的当然是治病救人，但如果其中夹杂了一些不该有的东西，那可就有点危险了。

这就像是给自己买了一瓶饮料，结果打开一看，竟然是过期的！这让人怎么能安心呢？所以，进行杂质研究，确保药物安全，真的是大事。

4. 杂质的检测与控制4.1 检测方法接下来，我们得聊聊怎么检测这些小家伙。

常用的检测方法有气相色谱、液相色谱等，听起来很高大上，其实就是把药物中的成分分开来，看看有没有不该出现的东西。

• 美国药典杂质：在美国药典正文（monograph）中列为特定杂质（Specified Impurities）的杂 质，其控制限度应设置不高于美国药典的限度。
• 非美国药典杂质：如果美国药典正文没有对该杂质设置控制限度，或者美国药典没有改药物 的正文，则根据ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)，同时也参考其它药典，如欧洲药典 （EP）和英国药典（BP）来设置该杂质的控制限度。就ICH的杂质指导原则来说，如果该杂 质在实验测试中的实际观测水平高于ICH的鉴定限，则必须确定为特定杂质，其控制限度必须 设置为不高于ICH的论证限（Qualification Threshold）。
– Hydrolysis
– Oxidation – Esterification – Elimination of water, HCl, etc. – Dehydrogenation
MeOH, EtOH, IPA, THF,
• Residual Solvents/OVI’s
Dichloromethane, Acetone, Triethylamine, etc.
般需要结合对合成路线的分析和试验研究的结果，以确定某一杂质是否为降解产物。
有的有机杂质既是合成杂质，又是降解产物。 – 无机杂质：来自生产过程所用的试剂（如氯化物）、配体和催化剂（如钯，铂等），包括
重金属或其它金属残留，以及无机盐（例如，助滤剂、活性炭等）。它们通常是已知和确 定的。
– 残留溶剂：生产过程中使用后未完全除去的溶剂（如甲醇、甲苯、四氢呋喃等）， 残留的可挥发性试剂（如三乙胺等）和反应中生成的可挥发产物。
杂质分类 – 有机杂质 合成杂质(Synthetic Impurity)或工艺杂质(Process Impurity)：一般来自生产过程中残留的原 料、中间体、试剂、配体和催化剂以及反应副产物。只与原料药的生产过程有关，在 原料药和制剂的储存中一般不可能增长。通过对合成路线的分析可以确定某一杂质是 否为合成杂质。 降解产物(Degradation Product):来源于原料药通过各种不同的化学反应途径的降解，一

原料药质量研究及质量标准制定指导原则原料药质量研究及质量标准制定指导原则（讨论稿）药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。

一、原料药质量研究原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。

1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。

1.1外观、色泽、形状、嗅、味。

在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。

1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。

表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。

试验法可参照中国药典2000年版二部附录。

一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。

1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。

测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。

适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。

应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。

化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。

对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。

通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。

有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。

对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。

化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。

目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。

由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。

特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。

本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。

发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。

由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。

二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。

按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。

按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。

杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。

本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。

３６２中国临床药理学杂志第２５卷第４期２００９年７月（总第１２０期）ＦＤＡ仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则介绍ＩｎｔｅｒｐｒｅｔｉｏｎｏｆＦＤＡｇｕｉｄａｎｃｅｏｎｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎｏｆｓｕｍｍａｒｙｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｄａｔａｆｏｒａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄｎｅｗｄｒｕｇａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ张星一１”，张艳晶２，温宝书１（１．国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京１０００３８；２．沈阳药科大学药学院，沈阳１１００１６）ＺＨＡＮＧＸｉｎｇ．ｙｉ１ｒ，ＺＨＡＮＧＹａｎ－ｊｉｎ９２，ＷＥＮＢａｏ．ｓｈｕｌ（１．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３８，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａ－ｃｅｕｔｉｃｓ，ＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉ—ｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００１６，Ｃｈｉｎａ）收稿日期：２００９—０５—１２修回日期：２００９—０５—２７作者简介：张星一（１９７６一），男，主管药师，主要从事约品技术审评通讯作者：温宅书，副主任药师Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６．１０２Ｅ．ｍａｉｌ：ｗｅｎｌⅪ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．∞摘要：美国ＦＤＡ于２００９年４月１６日颁布了《仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则》，规范了仿制药申请提交生物等效性资料和相关研究数据的要求，这对我国的现实国情比较有借鉴意义，可资业内同仁参考。

关键词：仿制药；生物等效性；指导原则中图分类号：Ｒ９５４文献标识码：Ｃ文章编号：１００１—６８２１（２００９）０４—０３６２—０４在仿制药的研究与开发中，生物等效性研究（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｓｔｕｄ—Ｙ，ＢＥ）是经常用到的考察仿制药品与原研药品在药物进入体内的速度和量的方面，能否达到一致的主要手段之一。

按照国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）的法规要求，大部分的口服仿制药品均需进行该项研究。