女性生殖生理学

女性生殖生理学

女性生殖生理学

2007年08月15日 星期三 15:07

第一节 卵巢

一、卵巢的解剖和生理功能

女性生殖系统由卵巢、输卵管、子宫、阴道和外阴组成。这些器官的主要功能包括分泌激素、排卵、受精和分娩等。

卵巢是女性生殖系统的主要器官，也称女性性腺。位于盆腔上方两侧，借助韧带与子宫和盆壁相连，韧带内有卵巢动静脉、淋巴管和神经穿过。卵巢长约2-4cm，重约15g，由皮质、髓质和卵巢门三部分组成。皮质是卵巢的主要结构，由生殖上皮、不同发育阶段的卵泡和卵子组成；髓质则由结缔组织和卵巢间质组成；卵巢门是卵巢血管进入的部位。

卵巢是分泌性激素的器官，其主要功能包括：①产生类固醇激素和各种蛋白质，局部调节卵子发育和排出；②这些激素释放至血循环并对诸多靶器官如子宫、输卵管、阴道、外阴、乳腺、下丘脑、垂体、脂肪、骨骼、肾脏和肝脏等发挥作用。

二、卵泡的发育

（一）妇女一生中卵泡数目的变化

卵泡是女性生殖的基本单位，由生殖细胞即卵子及其周围的内分泌细胞构成。妇女一生中的卵泡只减不增，如新生女婴每侧卵巢约含有500000个卵泡。到青春前期，绝大多数卵泡（平均50%-70%）在各个阶段发生退化而闭锁，仅少数卵泡能发育成排卵前卵泡；青春期时，每侧卵巢的卵泡数约83000个；在35岁时，由于卵泡闭锁和排卵的损失，每侧卵巢仅剩约30000个；到58岁时，每侧卵巢仅剩不足1000个卵泡。卵泡闭锁后残留的组织成为分散在卵巢间质中的内分泌细胞称卵巢间质细胞。

（二）卵泡发育过程 在垂体促性腺激素作用下，卵泡开始生长发育，根据其形态和功能的特征，通常可将卵泡分为始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡、囊状卵泡和排卵前卵泡。据统计，15-25岁的妇女双侧卵巢平均约有三级卵泡94个，初级和次级卵泡6600个，始基卵泡159000个。可见在成人卵巢中大多数卵泡都很小，直径约50μm，仅有卵子和单层颗粒细胞，这种卵泡称始基卵泡，位于卵巢皮质周围。在一定时间，少数始基卵泡开始发育，至直径100μm时称初级卵泡。初级卵泡中的颗粒细胞为单层立方状，颗粒细胞外的卵泡膜细胞已有小血管生成。随着初级卵泡的发育，颗粒细胞不断增生和分裂，成为2-6层细胞，此时称次级卵泡。每一次月经周期，仅有几个卵泡能发育成为三级卵泡。三级卵泡中的颗粒细胞分泌液体并潴留于细胞间隙成为卵泡液。三级卵泡中的卵子直径达100-130μm，借卵丘将其悬浮于卵泡液中。卵子表面环绕的一薄层颗粒细胞称放射冠。根据卵泡的大小，三级卵泡又可分为静息三级卵泡（直径约1-9mm）、成熟三级卵泡（直径为10-14mm）和Graafian follicles（直径为15-25mm）。妇女每个月经周期可有一个囊状卵泡发育到如此之大并在卵巢表面形成水泡样凸起即为排卵前卵泡。当卵泡发育到成熟并发挥其功能时，它具有下述功能：①维持和营养卵子；②促进卵子成熟和释放；③准备阴道和输卵管以助受精；④准备子宫内膜以便受精卵着床；⑤提供足够的激素以支持胚胎，直至胎盘形成。

（三）卵泡液

卵泡液的形成和卵泡呈囊状是卵泡发育成熟的重要标志。卵泡液由血浆渗出物和卵巢局部的分泌物如氨基多糖（GAGs）和类固醇激素等组成。由于卵巢血管并未穿过卵泡基膜，所以卵泡液直接提供了颗粒细胞和卵子的生存环境；同时卵泡液的成分反映卵泡激素合成的情况以及卵子成熟、排卵和黄体化等过程。

1.卵泡液的理化特性 卵泡液呈淡黄色，粘稠。pH值低于血浆或血清，主要受二氧化碳分压调控。卵泡液的渗透压接近或低于血浆，其电解质浓度如钠、镁、铜、氯和无机盐则与血浆相似，但钾浓度比血清高，可能与闭锁卵泡的颗粒细胞降解所释放的钾有关。 2.卵泡液的成分及功能

（1）蛋白质：卵泡液的蛋白质含量较血浆低，主要来源于卵泡细胞的分泌和血浆成分，约88%的血浆蛋白可通过卵泡壁扩散到卵泡腔中。不同大小的蛋白质在卵泡液中的浓度不同，一般来说，卵泡液中的蛋白质含量与其分子量呈倒数关系，即分子量越大的蛋白在卵泡液中的浓度越低，提示卵泡膜具有分子筛的作用。显然，在闭锁卵泡和囊状卵泡中，由于卵泡膜的分子筛功能受损，卵泡液内含有较高浓度的大分子蛋白质。卵泡液中的蛋白质包括许多酶，如胶原酶、纤溶酶原激活物和抑制物等。这些酶不仅参与卵泡破裂过程，而且可防止局部血液凝固，有利于卵子的释出。最近，从卵泡中检测出一种丝氨酸蛋白酶抑制物即蛋白C抑制物（PCI），分子量为57000，浓度为8.0μg/ml，较血浆（5.0μg/ml）稍高。通过检测小鼠PCImRNA，我们证实卵巢局部可合成PCI。PCI能抑制多种丝氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶、血栓素、血管舒缓素、组织纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA）等，推测PCI可能参与调节卵子成熟和卵泡破裂的过程。此外，通过免疫组织细胞学技术发现，PCI存在于精子顶体膜上，尤其是破损的部位，而且PCI在体外可抑制顶体素的蛋白酶活性，提示PCI可能参与保护精子不被自动激活的顶体素消化的作用。PCI还可抑制小鼠体外受精过程，但在人类生殖过程中的作用尚待进一步研究。

（2）蛋白多糖和氨基多糖：蛋白多糖是一糖蛋白，其糖链多为长链氨基多糖。许多长链氨基多糖连接在一个蛋白核心上，因此其含糖量比蛋白质多得多，故称其为糖蛋白。氨基多糖（GAGs）是由数个双糖组成，每一个双糖含有一个氨基乙糖，常为D-葡萄糖胺或D-乳糖胺，至少两个双糖中的一个含有酸性化合物或硫化物，使其成为高度带负电的离子，并将正电离子和水藏在分子的内部。因此，氨基多糖的作用是使组织具有弹性和液体粘稠性，并稳定细胞基质。在卵泡液中发现的氨基多糖分子量常为750000-2500000，这么大的分子是无法通过血液-卵泡屏障的，因此只能留在卵泡内。在哺乳类卵泡液中的氨基多糖主要是硫酸软骨素和硫酸类肝素。这两种粘多糖比例的变化可能影响卵泡液的粘稠性。已知随着排卵期的临近，卵泡液的粘稠性是增加的。

（3）促性腺激素和催乳素：卵泡液中的促性腺激素（Gn）随卵泡的大小、发育阶段和月经周期而变化，卵泡液中Gn可以反映血液循环中的激素水平。卵泡液中的FSH和LH分别不超过血浆水平的60%和30%，随着卵泡的生长，其中FSH和LH的水平不断增高，但LH比FSH升高得更慢，因此不是在所有的卵泡中都能测到LH的，而是在大卵泡中才可能检出。然而，对于催乳素来说，各个发育阶段的卵泡液中均可测出它的存在，尽管其含量差异很大，为血浆的8%-180%，一般在小卵泡中含量较高，随卵泡的发育，其含量会降低。

（4）类固醇激素：在囊状卵泡中类固醇激素的合成功能相当活跃，因此某些激素的水平可比血浆高出40000-100000倍。已知，卵泡液中的激素包括孕激素、雄激素和雌激素，其中雄激素/雌激素比值是检测卵泡活力和预示排卵的重要指标之一。一般来说，大多数卵泡中雄激素含量高于雌激素，仅少数儿个卵泡（优势卵泡）的卵泡液中雌激素水平才高于雄激素，而且也只有这些卵泡才能继续发育成熟。

三、卵泡发育的调节因子

研究证明，卵泡的生长主要靠促性腺激素的刺激，即使是发育后期的卵泡也需要它的作用。近年来，愈来愈多的证据表明，除促性腺激素以外，卵巢局部产生的其他诸多因子如类固醇激素和卵巢多肽等也参与调节卵泡的发育过程。

（一）促卵泡激素

由于前一周期黄体的萎缩，雌激素对垂体的负反馈得以解除，垂体释放的促卵泡激素（FSH）增加是触发新的卵泡发育的主要因素。一个5mm大小的卵泡需要FSH的持续刺激才能发育成为直径≥20mm的排卵前卵泡，此时颗粒细胞数目增加5-6倍，达到5000万个左右。FSH具有以下生理作用：①直接刺激颗粒细胞的增生和分化；②诱导颗粒细胞FSH和LH受体合成，提高颗粒细胞对LH的反应性，以保持排前卵泡的类固醇的合成和排卵后黄体的形成；③FSH可与颗粒细胞表面的受体结合，激活腺苷酸环化酶和cAMP-依赖性蛋白激酶以诱导基因产物的表达，如芳香化酶活性增加，使更多的雄激素转化为雌激素；④FSH还能刺激抑制素、激活素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等的合成，这些多肽类物质在调节优势卵泡的选择和闭锁方面起重要作用。

（二）黄体生成素

黄体生成素（LH）在排卵前卵泡类固醇合成中起关键作用。在卵泡发育的后半期，虽然垂体释放FSH降低，但其释放LH的脉冲频率增加，卵泡颗粒细胞LH受体合成也增加，因此卵泡分泌的雌激素增加。卵泡膜细胞和间质细胞也有LH受体，在整个月经周期中LH直接作用于这些细胞调节其合成类固醇，排卵期垂体释放的LH，一方面终止颗粒细胞的增生，使雌激素的分泌暂时受到抑制；另一方面可通过一系列的连锁反应，诱发卵泡破裂和黄体形成。

（三）类固醇激素

1.雌二醇（E2）在卵泡发育过程中起重要作用。卵泡期E2缓慢升高，此时高水平的E2可抑制促性腺激素的释放，使血浆FSH水平降低，这时低水平的FSH是选择优势卵泡的重要决定因素之一。动物试验证明，E2能使颗粒细胞增生，其上的FSH和E2受体增加，从而增加卵泡对促性腺激素的反应性；此外，E2还可增强芳香化过程，使E2本身合成增加。

2.雄激素 在LH的刺激下，卵泡膜细胞可产生雄激素，其中以雄酮最为重要。这种雄激素前体可以穿过卵泡膜细胞的细胞膜到达颗粒细胞，并在FSH的作用下转化为E2。在FSH供给不足的情况下，雄酮不能全部转化为雌激素，剩余的雄酮就被转化为高活性的双氢睾酮，可抑制雌激素对颗粒细胞的促增生作用，导致卵泡发生闭锁。

（四）多肽类

1.上皮生长因子和转化生长因子-α

上皮生长因子（EGF）是一种含53个氨基酸的多肽，分子量为6000，存在于机体许多器官和组织包括生殖道中，体内外试验均证明，EGF是雌激素作用的中介体，具有很强的促细胞分裂作用，可刺激多种细胞增生。转化生长因子-α（transform-ing growth factor-α，TGF-α）在结构和功能上与FGF相似，并作用于同一受体。体内合成的往往是TGF-α的前体，在细胞表面的蛋白酶的作用下被激活为TGF-α。免疫细胞化学证明，卵泡膜内层细胞可产生TGF-α，并作用于颗粒细胞上的EGF/TGF-α受体，促进颗粒细胞增生，干扰FSH诱导的细胞分化。现已证实TGF-α/EGF参与了卵巢的旁分泌调节，起到调节颗粒细胞对FSH的反应性，增强细胞增生和抑制其类固醇合成的作用。

2.转化生长因子-β 转化生长因子-β（transforming growth

factor-β，TGF-β）由两个相同的，分子量12500的多肽组成。目前至少已发现三种TGF-β，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3及其受体（Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型）存在。Ⅰ，Ⅲ型受体对TGF-β1的亲和力较TGF-β2强。Ⅱ型受体对TGF-β1和TGF-β2的亲和力相同。免疫细胞化学证明，小鼠着床前的胚胎就开始合成TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，主要位于上皮-间质交界处，提示TGF-β与组织分化有关。卵泡膜细胞和颗粒细胞均可合成TGF-β，卵泡膜细胞是其主要来源。TGF-β是一种具有多功能的调节因子，根据其产生部位和作用对象不同，可刺激或抑制细胞的生长和分化。TGF-β对细胞生长和分化作用可能是通过影响细胞外基质的结构，增加细胞粘蛋白如纤维结合素（fibronectin）和细胞对它的反应性而达到的。TGF-β还可刺激颗粒细胞其他功能如FSH诱导的LH受体的产生，FSH诱导的芳香化酶活性，胰岛素样生长因子及其抑制物的生成。此外，体外试验证明，TGF-β还可影响卵泡膜细胞的功能、类固醇合成和卵子的成熟。