原料药杂质管理规程

原料药杂质控制策略原料药的纯度和质量决定着制剂的质量，而杂质则会直接影响原料药的纯度和药效。

因此，药品的生产企业必须要制定出科学合理的原料药杂质控制策略，以保证药品质量的稳定性和可靠性。

首先，原料药的选用是保证杂质控制的第一步。

生产企业必须对原料药进行严格的认证和筛选，确保原料药的纯度高、质量好，且符合药典规定。

同时，还要对加工用的各种辅料和溶剂进行规范使用和科学管理，避免这些物质的杂质污染。

其次，对原料药的生产过程进行严格的监控和控制，特别是在中间体的合成和纯化过程中。

生产企业需要建立完善的原料药生产标准和操作规程，加强生产工艺的监测和控制，确保原料药生产过程中的环境、温度、压力、湿度等各项因素得到有效控制，从而减少可能产生的杂质。

第三，同样重要的是对原料药的检验和分析。

生产企业应该建立严格的杂质检测标准和流程，所有进口的原料药都需要进行全面、细致的检测和分析，确保其质量符合药品注册和审批的要求。

同时，在原料药的生产过程中，还应该定期对产品进行物理、化学和微生物检测，找出可能的杂质，并及时采取解决措施。

最后，生产企业应该建立健全的质量保障体系。

在原料药的生产和质量控制过程中，生产企业必须要严格执行GMP和GLP等相关规定，确保所有工作环节的规范化和标准化。

同时还需要加强内部管理，建立完善的质量跟踪和生产记录体系，及时记录和反馈产品质量信息，有效控制各类风险。

在现代医药工业中，杂质控制已成为企业质量管理的重要组成部分。

生产企业应该全面落实各项杂质控制策略，加强对原料药的生产和质量控制，确保生产的药品质量一直保持在高水平上。

只有这样，才能得到医生和患者的认可，并推动养老、医疗服务等事业的长足发展。

一、目的：踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。

二、范围：适用于产品杂质档案的建立与更新。

三、职责：品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。

四、内容：1、概念：1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。

1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。

1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。

2、内容：aa2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。

2.2杂质来源的分析：2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。

及原辅料带入的无机离子。

2.2.2未知杂质：2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。

2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。

2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。

2.3.1各个杂质个数出现的几率；2.3.2各个杂质出现的量的变化；2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）；2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。

2.4杂质档案的建立：2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。

2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。

2.4.3杂质档案永久保存，按公司档案管理办法执行。

2.5原料药杂质档案的建立：2.5.1接受控制的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案；2.5.2杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。

原料药管理制度一、总则为了保障药品质量安全，规范原料药的生产、流通和使用，加强对原料药的监督管理，提高原料药的质量，根据《药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》等法律法规，制定本制度。

二、管理范围本制度适用于所有原料药的生产、流通和使用管理。

三、原料药生产管理1. 生产许可：原料药生产企业须具备良好的生产条件和科学的生产工艺，经过药品监管部门的审查，取得药品生产许可证方可进行生产。

2. 质量管理：原料药生产企业应按照《药品生产质量管理规范》的要求，建立并实施质量管理体系，确保生产过程的合理、稳定和可控，以保证原料药的质量。

3. 检验检测：原料药生产企业须建立健全的质量控制体系，严格按照国家标准进行原辅料、中间体和成品药品的检验检测，确保原料药的质量符合标准要求。

四、原料药流通管理1. 经营许可：原料药经营企业必须取得药品流通许可证方可进行经营活动，并接受药品监管部门的监督管理。

2. 采购管理：原料药经营企业在采购原料药时，应选择合格的生产企业并签订供货合同，严格按照合同要求进行采购，并保存相关采购文件和记录。

3. 库存管理：原料药经营企业应建立健全的库存管理制度，定期对库存原料药进行盘点并编制库存清单，确保库存品种和数量的准确性。

4. 配送管理：原料药经营企业在将原料药配送给下游企业时，应按照相关要求进行包装、标识和运输，确保原料药在运输过程中不受污染。

五、原料药使用管理1. 质量控制：医疗机构在选用原料药时，应严格按照相关标准和规定进行质量控制，对原料药进行检验检测，确保符合使用要求。

2. 管理规范：医疗机构须建立和落实使用原料药的管理规范，包括采购、接收、储存、配药、使用等各个环节的管理要求，保证原料药的质量和安全。

3. 监测反馈：医疗机构应建立原料药使用监测制度，定期对原料药使用情况进行监测和分析，并及时反馈问题，及时采取措施，确保原料药使用的安全和有效性。

六、监督管理1. 监督检查：药品监管部门对原料药生产企业、经营企业和使用单位进行定期和不定期的检查，对不合格的原料药进行处罚和整改，确保原料药的质量和安全。

新原料药中的杂质1. PREAMBLE 序言本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。

本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。

本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。

放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。

新原料药中的杂质分两个方面阐述：化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。

安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。

2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 杂质的分类杂质可分为下列类型:•有机杂质（与工艺和药物有关的）•无机杂质•残留溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。

这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。

它包括：•起始物•副产物•中间体•降解产物•试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。

包括：•试剂、配位体、催化剂•重金属或其他残留金属•无机盐•其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。

3. RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES杂质报告和控制的说明3.1 Organic Impurities 有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。

该描述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。

药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。

在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。

本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。

化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。

强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。

本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。

1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。

早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。

早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。

随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。

一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。

Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。

药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。

对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。

原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。

在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。

商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。

一、目的：
制订详尽的工作程序，规范检验操作，保证检验数据的准确性。

二、范围：
本标准适用于样品杂质的测定。

三、职责：
1、检验员：严格按操作规程操作，认真、及时、准确地填写检验记录；
2、化验室负责人：监督检查检验员执行本操作规程。

四、内容：
1、药材和饮片中混存的杂质系指下列各类物质：
1.1来源与规定相同，但其性状或部位与规定不符；
1.2来源与规定不同的物质；
1.3无机杂质，如砂石、泥块、尘土等。

2、仪器：镊子、放大镜、药筛、干净的白瓷盘。

3、检查方法：
3.1取适量的供试品，摊开，用肉眼或借助放大镜(5-10倍)观察，将杂质拣出；如其中有可以筛分的杂质，则通过适当的筛，将杂质分出。

3.2将各类杂质分别称重，计算其在供试品中的含量(%)。

4、附注：
4.1药材或饮片中混存的杂质如与正品相似，难以从外观鉴别时，可称取适量，进行显微、化学或物理鉴别试验，证明其为杂质后，计入杂质重量中。

4.2个体大的药材或饮片，必要时可破开，检查有无虫蛀、霉烂或变质情况。

4.3杂质检查所用的供试品量，除另有规定外，按药材和饮片取样去称取。

五、参考文献：
药品生产质量管理规范（2010年修订）
《中国药典》2020年版通则2301
六、相关文件：
N/A
七、相关记录：
N/A
八、变更记录及原因：。

一、目的为规范原料药杂质档案管理，确保原料药质量可控，提高生产效率，特制定本制度。

二、适用范围本制度适用于公司所有原料药生产、检验、质量管理部门及相关部门。

三、管理职责1. 质量管理部门负责原料药杂质档案的编制、审核、归档、保管和查阅工作。

2. 生产部门负责提供原料药杂质相关信息，确保信息的准确性和完整性。

3. 检验部门负责对原料药杂质进行检测，并将检测结果及时反馈给质量管理部门。

4. 相关部门根据工作需要，配合质量管理部门做好原料药杂质档案管理工作。

四、档案管理要求1. 档案资料应完整、准确、规范，包括但不限于以下内容：（1）原料药名称、规格、批号、生产日期、有效期等信息；（2）原料药杂质名称、含量、限值、检测方法等信息；（3）原料药杂质检测报告、检验记录、批生产记录等；（4）原料药杂质变更通知、工艺变更通知等。

2. 档案资料应按照以下要求进行整理和归档：（1）分类归档：按照原料药名称、规格、批号等进行分类归档；（2）编目：对每份档案资料进行编号，方便查阅；（3）保管：档案资料应存放在干燥、通风、防潮、防火、防盗的专用档案柜中；（4）借阅：查阅档案资料需经质量管理部门批准，并做好借阅登记。

五、档案更新与维护1. 档案资料应定期进行更新和维护，确保信息的准确性和完整性。

2. 档案资料更新内容包括：（1）原料药杂质检测结果的更新；（2）原料药杂质限值的调整；（3）原料药生产工艺、检验方法的变更；（4）其他需要更新和补充的信息。

3. 更新后的档案资料应及时归档，并做好相关记录。

六、监督与检查1. 质量管理部门应定期对原料药杂质档案管理进行检查，确保档案资料的真实性、完整性和准确性。

2. 对检查中发现的问题，应立即进行整改，并及时上报公司领导。

3. 对违反本制度的行为，将依法依规进行处理。

七、附则1. 本制度由质量管理部门负责解释。

2. 本制度自发布之日起实施。

药厂原料管理制度一、总则为加强药厂原料管理，保障药品质量和国家药品安全，制定本管理制度。

二、适用范围本制度适用于药厂的所有原料及原辅料的采购、接收、存储、使用和报废等管理活动。

三、原料采购1. 原料采购应当遵循国家药品管理法规和标准，严格执行药品生产质量管理规范。

2. 原料采购需由具有采购资质的采购人员负责，并由质量管理部门进行审核。

3. 采购人员在选定原料供应商时应进行严格审核，确保供应商有生产许可证和产品质量合格证等必要资质。

4. 采购人员应遵循公平竞争的原则，不得接受供应商的回扣或其他不正当利益。

5. 原料采购需按照相关程序进行报批，确保采购行为合规。

四、原料接收1. 原料接收需由受过培训的接收人员进行，严格按照接收标准进行操作。

2. 接收人员需对原料进行外观、包装、标识、数量、质量等多方面检查，确保原料符合要求。

3. 对于有质量检验要求的原料，接收人员需将样品送往质检部门进行检验，合格后方可入库。

4. 对于有特殊要求的原料，接收人员需按照相应程序进行处理，确保安全和质量。

5. 接收人员应当及时将接收情况报告给相关部门，确保信息畅通。

五、原料存储1. 原料存储区域应当设立标识，明确原料种类、批号、有效期等信息。

2. 不同性质的原料应当分开存放，确保不发生混淆和交叉污染。

3. 原料存放区域应当保持干燥、通风、防潮、防尘等环境条件，确保原料质量。

4. 原料存放区域应当设有温湿度监控设备，进行定期检测和记录，确保环境符合要求。

5. 原料存放区域应当定期清理，确保通道畅通，防止杂物滞留和安全隐患。

六、原料使用1. 原料的使用需按照生产工艺流程和配方进行，严格按照用量和方法进行使用。

2. 使用原料的操作人员需接受相关岗位培训，并严格按照操作规程进行操作。

3. 使用原料的操作人员应当定期接受健康检查，确保身体健康，不影响原料质量。

4. 使用原料需及时记录使用情况，并进行交接、验收等必要程序，确保信息准确。

第1篇第一章总则第一条为确保公司产品质量，提高市场竞争力，保障消费者权益，根据《中华人民共和国产品质量法》、《中华人民共和国食品安全法》等相关法律法规，结合公司实际情况，制定本规定。

第二条本规定适用于公司所有原料采购、验收、储存、使用等环节的质量管理。

第三条原料质量管理应遵循以下原则：（一）依法合规：严格遵守国家法律法规，确保原料来源合法，符合国家相关标准。

（二）质量第一：将质量放在首位，严格控制原料质量，确保产品安全、健康、美味。

（三）预防为主：加强源头控制，预防原料质量问题发生。

（四）持续改进：不断完善原料质量管理措施，提高质量管理水平。

第二章原料采购管理第四条原料采购应遵循以下程序：（一）采购计划：根据生产计划、库存情况、市场行情等因素，制定原料采购计划。

（二）供应商选择：选择具有合法经营资格、良好信誉、稳定供货能力的供应商。

（三）采购合同：与供应商签订采购合同，明确原料质量标准、数量、价格、交货期限等条款。

（四）采购审批：采购计划经相关部门审核批准后方可实施。

第五条供应商资质要求：（一）具有合法营业执照，经营范围符合公司要求。

（二）具备良好的商业信誉，无不良记录。

（三）拥有完善的原料质量管理体系，符合国家相关标准。

（四）具备稳定的原料供应能力，能够满足公司生产需求。

第三章原料验收管理第六条原料验收应遵循以下程序：（一）验收准备：验收人员应具备相关专业知识，熟悉原料质量标准。

（二）验收标准：依据国家相关标准、公司内部标准及合同约定，制定验收标准。

（三）验收过程：严格按照验收标准进行感官检查、理化检验、微生物检验等。

（四）验收记录：详细记录验收结果，包括原料名称、规格、数量、检验结果等。

第七条验收不合格原料处理：（一）判定不合格：根据验收结果，判定原料是否合格。

（二）原因分析：分析不合格原因，查找问题根源。

（三）责任追究：根据责任归属，追究相关责任。

（四）改进措施：制定改进措施，防止类似问题再次发生。

原料药杂质限度制定标准
原料药中的杂质是指不属于预期药物成分的任何其它化学物质，它们可能污染了原料药，从而对药品的质量和安全性造成威胁。

因此，制定原料药中杂质的限度是非常重要的。

在制定原料药中杂质的限度时，必须考虑以下因素：
1. 杂质的种类和数量：不同种类的杂质可能对药品的质量和安全性造成不同的影响。

因此，在制定限度时必须根据具体情况确定每种杂质的限度标准。

2. 杂质来源：杂质可能来自原材料、制造过程中的污染、包装材料等方面。

因此，在制定限度时必须考虑到杂质的来源，并采取相应的措施来减少杂质的产生和污染。

3. 杂质的毒性和对人体的风险：某些杂质可能对人体造成严重的危害，因此，在制定限度时必须根据其毒性和风险确定其限度标准。

4. 国家和国际标准：制定限度时必须考虑到国家和国际上的相关标准和法规，以确保药品的质量和安全性符合规定。

总之，制定原料药中杂质的限度是确保药品质量和安全性的重要措施，必须综合考虑多种因素来确定具体的限度标准。

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原料药杂质的控制策略-回复原料药杂质的控制策略是确保药品质量和安全性的重要环节。

药物的安全性和有效性直接受到药材和原料药杂质的影响。

因此，控制药材和原料药杂质的含量是确保制剂的质量稳定性和疗效的关键。

本文将一步一步回答关于原料药杂质的控制策略的问题。

第一步：了解原料药杂质的来源和分类原料药杂质可以来源于不同的环境或制剂过程。

了解这些来源是制定控制策略的第一步。

常见的原料药杂质包括有机杂质（如杂质、副产物、降解物）、无机杂质（如金属离子）和微生物污染（如细菌、霉菌、真菌）。

第二步：制定风险评估和控制计划根据原料药杂质的来源和分类，制定风险评估和控制计划是关键。

风险评估包括对原料药杂质的种类、含量和批次变异性的评估，以及对药物质量和安全性的潜在风险的评估。

风险评估有助于确定哪些杂质需要进行控制和监测，以及所需的控制水平。

第三步：建立先进的生产和分析技术建立先进的生产和分析技术是控制原料药杂质的必要条件。

生产技术包括合理的原材料选择、制定合适的工艺流程、优化的工艺条件和严格的质量控制。

分析技术包括高效的检测和分析方法，以确定和定量各种原料药杂质的含量。

第四步：严格的供应商审查和控制供应商的选择和控制对于保证原料药杂质的质量至关重要。

首先，需要对供应商的生产能力、质量控制体系和认证情况进行审查。

其次，建立合同和协议，明确原料药杂质的控制要求和标准。

供应商的选择和控制应建立在合作稳定、质量可靠的基础上。

第五步：严格的质量控制和监测质量控制和监测是原料药杂质控制的核心环节。

包括但不限于原材料的进货检验、原料药制剂过程的监测和控制、成品药物的质量控制等。

这些控制和监测包括物理性、化学性和生物学性等多个维度的参数，确保原料药杂质的含量在可接受的范围内。

第六步：建立完善的质量管理体系建立完善的质量管理体系是确保原料药杂质控制策略长期有效的保证。

质量管理体系包括质量标准的制定、规范的操作程序、完善的记录和文档管理、持续改进和审核等。

杂质档案管理规程目的：建立产品杂质档案，全面掌握产品中各杂质的情况，对产品质量的波动进行有效分析和跟踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。

职责：XXX：负责提供新产品杂质档案的建立。

Y YY：负责商业批次生产中产品杂质档案的更新。

适用范围：产品杂质档案的建立与更新内容：1 术语与概念1、1 杂质：指在药品生产、运输、储存等过程中产生或引入影响药物纯度的物质，包括无机杂质、有机杂质和残留溶剂；无机杂质主要是指原料药制备过程过程中加入的催化剂、无机盐、配位体、试剂等；有机杂质主要是指中间体、副产物等工艺杂质以及药物本身降解、缔合或药物之间反应产生的有机物质；残留溶剂主要是生产中有机溶剂的残留；1、2 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据；1、3 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构；1、4 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制定的限度高于此限度，应有充分的依据；2 新产品杂质档案建立2、1 杂质来源分析2、1、1 已知杂质：起始物、中间体、副产物、降解产物、溶剂、各个设备及原辅料带入的无机杂质等结构经过确证的杂质；2、1、2 未知杂质2、1、2、1 可预测的杂质 l 在产品易降解的条件下出现的； l 在影响因素试验条件下出现的； l 在长期稳定性试验条件下出现的；2、1、2、2 不可预测的未知杂质：主要为可预测杂质之外来源不明确的杂质；2、2 杂质定量分析2、2、1 原料药的杂质限度最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度≤2g 0、05% 0、10%或1、0mg 0、15%或1、0mg ＞2g 0、03% 0、05% 0、05%2、2、2 制剂的杂质限度报告限度最大日剂量≤1g ＞1g 限度 0、1% 0、05% 鉴定限度最大日剂量＜1mg1mg-10mg ＞10mg-2g ＞2g 限度1、0%或5μg 0、5%或20μg 0、2%或2mg 0、10% 质控限度最大日剂量＜10mg10mg-100mg ＞100mg-2g ＞2g 限度1、0%或50μg 0、5%或200μg 0、2%或3mg 0、15%2、3 XXX依据工艺路线描述产品中可能存在的杂质，每一杂质的鉴别或定性分析指标（如：分子式、相对保留时间）杂质的来源或去向等信息；2、4 XXX依据小试/中试检测结果及稳定性试验数据判断产品中实际存在的杂质种类、杂质含量、杂质变化趋势等情况，并附上相关图谱；3 杂质档案更新3、1 生产中杂质限度执行药典标准或注册标准；3、2 由YYY于每年的年度质量回顾中对产品的杂质个数，杂质含量变化趋势与执行标准进行对比分析，查明原料、设备运行参数或生产工艺的变更所致的原料质量的变化；3、3 产品再注册前由YYY对近五年质量回顾中杂质情况进行总结并与初始/上一次杂质研究进行对比，形成杂质研究报告归入产品杂质档案；相关记录：无— END —第3 页共3 页。

原料药中有机杂质研究与控制——综述1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。

人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。

目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。

1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。

其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。

无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。

残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。

对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。

而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。

由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。

下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。

追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。

原料药的生产质量管理和检查翁吉安概述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。

它有非无菌原料药和无菌原料药之分。

质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。

无菌原料药和注射用原料药无菌原料药常用于注射剂，通常可直接分装成注射剂。

注射用原料药不一定是无菌原料药。

原料药的生产过程包括下面几种类型：1、化学合成。

大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。

2、提取。

如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。

3、发酵。

多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。

4、上述工艺组合。

如半合成抗生素、甾体激素等。

原料药与制剂的区别相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。

随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。

原料药与制剂的区别原料药的工艺复杂、多样，一些工艺过程很长，如甾体激素，一些则比较短，如提取。

一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。

原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的。

一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的。

原料药质量的关键因素影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。

要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。

原料药杂质的控制策略
原料药杂质的控制策略包括以下几个方面：
1. 工艺优化：通过调整生产过程中的工艺条件，如反应温度、压力、时间等，来降低合成过程中的副反应和杂质生成。

同时对中间产品和成品进行严格的质量控制，保证物料纯度。

2. 选择合适的原材料和试剂：对于原料药中可能影响其稳定性的因素，应选择具有较好稳定性的试剂和原材料，以减少引入杂质的概率。

3. 加强过程监控：通过对生产过程中关键参数的实时监测和控制，可以有效地减少合成中的误差，从而降低原料药中的杂质含量。

4. 采用适当的后处理技术：在某些情况下，经过提取、精制得到的原料药仍含有一定量的杂质。

此时，可以采用离子交换、色谱等方法进行进一步的处理，以提高产品的纯度和质量。

5. 控制环境因素：某些杂质的形成可能与湿度、温度等因素有关。

因此，可以通过适当的方法控制生产环境的湿度和温度，避免因环境变化导致杂质增加的情况发生。

6. 建立完善的检测体系：对原料药的各项指标进行定期或不定期检测，确保产品符合相关标准要求。

7. 制定合理的质量控制标准：针对不同的杂质项目，应设定合适的质量控制标准。

过高可能导致产品质量下降，过低则无法保证产品的安全性。

8. 对于有争议的问题进行深入研究: 当某种杂质的数量超出了预期的范围或是新出现的时候,需要深入的研究确定它的性质以及如何有效的控制它。

总的来说, 要根据具体情况灵活运用这些策略来实现对原料药中杂质的有效控制。

附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。

当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。

当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。

使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

第九条难以清洁的设备或部件应当专用。

第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。

如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。

（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。

第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

第四章物料第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。

应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。

中国药典原料药杂质控制要求一、杂质限度确定根据原料药的特性和风险程度，确定杂质的限度范围。

中国药典规定，原料药中杂质的限度不得超过0.1%。

在某些特殊情况下，如抗生素、生化药物等，杂质限度可能会有所放宽。

二、杂质名称和结构确证对原料药中杂质的名称和结构进行确证，明确杂质的种类和来源。

杂质可能来源于原料药的生产、储存、运输等环节，也可能与生产设备、包装材料等有关。

三、杂质检验方法根据杂质的结构和性质，选择合适的检验方法进行杂质检测。

常用的检验方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等。

对于未知杂质，需要进行分离提纯，并通过光谱分析等方法确证其结构和性质。

四、杂质标定对原料药中杂质的含量进行标定，以确定杂质的量。

标定方法可根据杂质性质和限度要求选择，常用的方法有容量分析法、光谱法等。

标定结果可用于计算杂质的总含量。

五、杂质谱分析对原料药中的杂质进行谱分析，以了解杂质的种类和分布情况。

杂质谱分析可以通过色谱分离、光谱分析等方法进行，以确定杂质的种类和数量。

六、杂质总含量控制对原料药中杂质的总含量进行控制，以降低药品的质量风险。

根据中国药典要求，原料药中杂质的总含量不得超过0.1%。

生产过程中应采取有效措施控制杂质的产生和引入，确保原料药的质量安全。

七、杂质风险评估对原料药中的杂质进行风险评估，了解杂质对药品安全性的影响。

风险评估可根据杂质的性质和限度要求进行，通过安全性试验、临床研究等方法了解杂质对药品疗效和安全性的影响。

根据评估结果制定相应的控制措施。

八、杂质控制标准制定根据杂质的风险评估和控制要求，制定相应的杂质控制标准。

控制标准应包括杂质的名称、结构、限度、检验方法等内容，以确保原料药的质量安全。

同时，应定期对控制标准进行审查和更新。

九、生产过程杂质监控在原料药的生产过程中，应对杂质进行监控，及时发现和解决潜在的杂质问题。

监控方法可根据生产工艺和质量控制要求选择，如在线检测、过程控制等。

对于发现的异常情况，应及时采取措施加以处理。