阿托伐他汀钙合成工艺

阿托伐他汀钙合成工艺
阿托伐他汀钙合成工艺反应原理：
N
F
O O
O
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2
O O O
N
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N
O O O +
AT-9M-4AT-10
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OH OH O
2
Ca++
AT-10AT-11
AT-11
AT
精
制
精品阿托伐他汀钙
AT-10的合成
在有回流冷凝器的园底烧瓶中，加入41.7克（0.1mol）M-4,28.7克（0.1mol）AT-9，0。

002mol 的对甲苯磺酸，200ml甲苯，加热回流反应，并用分水器将反应生成的水分掉，6小时后，降温，
减压整除甲苯，加入100ml叔丁基甲基醚(MTBE)分散，过滤出固体，水洗，直接用于下一步反应。

AT的合成。

园底烧瓶中，加入上一步物料，甲醇40ml，氢氧化钠（0。

105mol）的水溶液200毫升，加热到55度水解1.5小时至溶液彻底变澄清，降至室温，用80*2叔丁基甲基醚洗涤；水溶液（即AT-11）重新加热到55度，搅拌滴加一水合醋酸钙（0.53mol）的水溶液，并在此温搅拌两个小时，冷却至20度，过滤，水洗得产物,70度减压干燥，得白色固体。

总收率85%。

AT 的精制：
用甲醇水加热回流脱色，冷却析晶，过滤得白色晶体。

70度以下减压干燥。

收率94% .。

类别：技术标准编码：阿托伐他汀钙胶囊生产工艺规程版次：□新订□替代：制定：年月日审核：年月日批准：年月日生效日期：年月日复制：份共页颁发部门：分发部门：目录1．引言2．依据3．适用范围4．责任5．内容5．1．品名5．2．剂型5．3．产品概述5．4．处方5．5．生产工艺流程5．6．生产工艺操作要求及工艺技术参数5．7．批、批量及批号的规定5．8．生产过程的质量控制5．9．原辅料、半成品、成品的质量标准5．10．包装材料的要求5．11．原辅料、半成品、成品的贮存条件及半成品贮存期5．12．标签、说明书的内容5．13．设备一览表5．14．技术安全、劳动保护与工艺卫生5．15．物料消耗定额5．16．物料平衡计算公式5．17．劳动组织及岗位定员5．18．操作工时与生产周期5．19．附录（当工艺发生变更时填写）1．引言：制订本规程的目的是建立阿托伐他汀钙胶囊的生产工艺规程，以提供生产车间组织生产并进行生产操作。

2．依据：国家食品药品监督管理局《药品生产质量管理规范》（1998年修订）。

3．适用范围：阿托伐他汀钙胶囊的生产。

4．责任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产部、质量管理部负责监督该规程的实施。

5．内容5．1．品名通用名称：阿托伐他汀钙胶囊汉语拼音：Atuofatatinggai Jiaonang5．2．剂型硬胶囊剂。

5．3．产品概述本品为胶囊剂，内容物为类白色粉末。

规格为每粒装10mg，功能主治为降血脂药。

5．4．处方5．4．1．主处方：阿托伐他汀钙（三水合物） 216.4g（以阿托伐他汀计：10.0g）碳酸钙 90.0g交联羧甲基纤维素钠 180.0g硬脂酸镁 20.0g制成 20000粒5．4．2．生产工艺5．5．生产工艺流程用示意图描述如下：5．6．生产工艺操作要求及工艺技术参数5．6．1．过筛阿托伐他汀钙过80目筛（注意操作时避光）。

乳糖，微晶纤维素，碳酸钙，交联羧甲基纤维素钠过60目筛，硬脂酸镁过80目筛。

阿托伐他汀钙母核的合成及工艺研究
阿托伐他汀钙,是美国Warner-Lambert公司(现与Pfizer公司合并)在1985年8月合成的一种羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶抑制剂。

它能同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯的水平,对高血脂症治疗效果显著,可降低心脑血管疾病的患病率和死亡率,也对心脑血管疾病的一
级和二级预防起着重要作用。

4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基苯丁酰胺(1)是合成阿托
伐他汀钙的母核结构,本文主要对其的合成及工艺进行了系统的研究,建立了以
甲基异丙基甲酮和苯乙酸为起始原料,经过酯缩合(收率88%)、N-酰基化(收率91.9%)、酰氯化(收率97%)、Friedel-Crafts酰基化(收率92%)、溴化(收率88%)、亲核取代反应(收率80%)6步反应制得化合物1的合成路线,并对路线中的每步反应进行了优化,在优化条件下,化合物1的总产率达62.8%,高于文献报道的51.4%的收率。

在研究过程中,发现在第一步缩合反应过程中,存在甲基异丙基甲酮的羟醛缩合副产物,所得结构经GC-MS验证,可通过适当控制甲基异丙基甲酮与氢化
钠的搅拌时间,减少副反应的发生,并在反应后处理中使用干燥的HCl气体代替
冰乙酸,操作简单,易于工业化生产。

在第二步反应中,使用三乙胺代替乙二胺,减少了副反应,并通过蒸除反应生成的甲醇,缩短了反应时间。

建立了氧化溴化法,提高溴化过程中溴原子的利用率。

在最后一步反应中,发现了一个溴化物脱溴的副产物,经确认为4-氟苯基苯
乙酮,对该副产物的产生进行了研究,并通过避光减少了副反应的发生,最终产品中可通过重结晶的方法除去该副产物。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011130406.3(22)申请日 2020.10.21(71)申请人 江苏阿尔法药业有限公司地址 223800 江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人 陈本顺　石利平　叶金星　李大伟　徐春涛　马骧　张维冰　程瑞华　钱若灿　何义　郭炳华　王欢　(74)专利代理机构 南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙) 32288代理人 吕鹏涛(51)Int.Cl.C07D 319/06(2006.01)B01J 31/10(2006.01)(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，以化合物II与2,2‑二甲氧基丙烷为原料，在填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，得到化合物I粗品，其合成路线如下。

采用本发明的合成方法，反应时间短，收率和纯度较高，反应连续化进行，自动化程度高，工艺步骤简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。

权利要求书1页 说明书4页CN 112250659 A 2021.01.22C N 112250659A1.一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：在氮气保护和温度不高于10℃的条件下，将化合物II与2,2-二甲氧基丙烷混合均匀后，将得到的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，反应温度为5～30℃，反应时间为15～70s；待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，淬灭温度为5～30℃，淬灭时间为15～70s；待淬灭反应后，将得到的料液经脱溶、萃取和析晶后，得到化合物I粗品，其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸性树脂为Amberlite -15树脂；所述碱性树脂为Amberlite IRA -93树脂。

专利名称：阿托伐他汀钙的制备方法专利类型：发明专利
发明人：李瀛,程文,张宪恕,薛吉军,张涛申请号：CN201010100932.5
申请日：20100122
公开号：CN101805279A
公开日：
20100818
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种阿托伐他汀钙的制备方法，先合成阿托法它汀钙的主环片段式5化合物，同时合成侧链片段式16化合物，然后将主环片段式5化合物与铡链片段式16化合物进行吡咯环化反应，得到连片的中间体式17化合物，然后脱去式17化合物中的保护基、对式17化合物中的酯基进行皂化反应得到阿托伐他汀的钠盐式18化合物，然后向式18化合物的水溶液中加入氯化钙水溶液过滤得到阿托伐他汀钙。

本发明原料价廉易得，而且合成产率较高，可以克服现有技术的不足。

申请人：绍兴民生医药有限公司,甘肃皓天化学科技有限公司
地址：312071 浙江省绍兴市袍江工业区汤公路315号
国籍：CN
代理机构：绍兴市越兴专利事务所
代理人：蒋卫东
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专利名称：一种阿托伐他汀钙片及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：操铖,高煜
申请号：CN201711250056.2
申请日：20171201
公开号：CN107854466A
公开日：
20180330
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供一种阿托伐他汀钙片及其制备方法，涉及医药技术领域，由片芯和包衣层组成；制备方法包括如下步骤：(1)将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加热20‑30min，得到溶液A；(2)取维生素c、维生素e、交联聚维酮、羟丙基纤维素混合研细，得混合物；(3)将混合物加入溶液A制成悬浊液，干燥，得湿料混合物；(4)制粒，压片，得片芯；(5)将乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种、二氧化钛、阿斯巴甜、蔗糖混合加水制成包衣液；(6)包衣，得阿托伐他汀钙片。

本发明的阿托伐他汀钙片在治疗患者的同时，提高患者免疫力；且简化了操作步骤，降低了生产成本；生产工艺及设备均比较简单，能耗低，适于工业化大生产。

申请人：华益药业科技(安徽)有限公司
地址：230041 安徽省合肥市包河区工业区上海路11号
国籍：CN
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专利名称：一种阿托伐他汀钙片及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：黄兴悦,罗敏,袁瑜,李元波,谭琨岭,戴媚,何晓,王颖申请号：CN201610488986.0
申请日：20160629
公开号：CN106176658A
公开日：
20161207
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种阿托伐他汀钙片，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：阿托伐他汀钙10～20份、碳酸钙30～72份、微晶纤维素pH101 54～108份、乳糖30～72份、交联羧甲基纤维素钠9～20.4份、聚山梨酯80 0.45～1.5份、高取代羟丙基纤维素1.5～3份、硬脂酸镁0.75～1.5份、欧巴代YS‑1‑70404.5～15份。

发明人充分考虑阿托伐他汀钙片的药品质量及生产工艺的简便性，采用安全剂量的碱性pH剂碳酸钙作为稳定剂，高取代羟丙纤维素水溶液作为粘合剂，采用湿法制粒。

申请人：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司
地址：611830 四川省成都市都江堰科技产业开发区
国籍：CN
代理机构：成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)
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