头孢活性酯的分离纯化

头孢克肟活性酯的合成李维;鞠楠【摘要】本文对头孢克肟活性酯的合成进行研究。

最佳工艺为实验温度为-4℃;反应时间为4.5小时;乙腈使用量为150ml;干燥时间为13小时。

【期刊名称】《黑龙江科技信息》【年(卷),期】2012(000)006【总页数】1页(P1-1)【关键词】活性酯;合成;研究【作者】李维;鞠楠【作者单位】哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000;哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000【正文语种】中文【中图分类】TQ465.1头孢克肟是第三代口服头孢菌素，为白色至淡黄色结晶性粉末，易溶于甲醇，几不溶于水。

头孢克肟对化脓性链球菌、肺炎球菌、摩拉卡他菌、肺炎杆菌等具有良好抗菌活性，但对李斯忒菌、多数葡萄球菌、肠杆菌属等无作用。

头孢克肟适用于猩红热、中耳炎、鼻窦炎、肾盂肾炎、尿道炎、胆囊炎、胆管炎等疾病。

本文对头孢克肟活性酯的合成进行研究。

1 实验仪器和试剂1.1 实验仪器SHW110J实验室搅拌机（上海盛海威电气仪表有限公司）、真空泵、布氏漏斗、过滤瓶、2XZ型旋片式真空泵（沈阳万通源泵业制造有限责任公司）、DZF-6210210升立式真空干燥箱（上海和呈仪器制造有限公司）、BILON－5中型冷冻干燥机（北京比朗实验设备有限公司）、WRS-1B数字熔点仪（东莞市全科化玻仪器有限公司）、电子分析天平(德国塞多利斯)；PHS一3TC(0.01级)精密数显酸度计(上海天达仪器有限公司)。

1.2 试剂头孢克肟侧链酸（上海泛柯自动化设备有限公司）、二硫化二苯骈噻唑（濮阳蔚林化工股份有限公司）、二氯甲烷（天津市精强化工有限公司）、三乙胺（天津市精强化工有限公司）、亚磷酸三乙酯（天津市精强化工有限公司）、乙腈（天津市精强化工有限公司）。

2 实验方法2.1 实验方案头孢克肟传统合成方法有以下两种：一种以脱乙酰头孢菌素C为原料，经过酰化、氯化等反应制得；另一种以7一ACA为原料，与水杨醛缩合后经过酯化、氯化等反应制得。

一、实验目的1. 了解头孢拉定成分的结构和性质。

2. 掌握头孢拉定成分的提取方法。

3. 分析提取过程中可能存在的问题及解决方案。

二、实验原理头孢拉定是一种半合成头孢菌素类抗生素，具有耐酸、吸收好、血药浓度高等特点。

本实验采用溶剂萃取法提取头孢拉定成分，通过有机溶剂与水相的相互作用，使头孢拉定成分从水相转移到有机相中，从而实现提取。

三、实验材料与仪器1. 实验材料：- 头孢拉定原料药- 乙醇- 乙酸乙酯- 水相- 滤纸- 烧杯- 分液漏斗- 蒸馏装置2. 实验仪器：- 电子天平- 恒温水浴锅- 真空泵- 紫外-可见分光光度计四、实验步骤1. 准备工作- 称取一定量的头孢拉定原料药，加入适量乙醇溶解。

- 将溶解后的溶液转移至分液漏斗中，加入等体积的水相，振荡混合。

- 静置分层，收集有机相。

2. 头孢拉定成分提取- 将有机相转移至烧杯中，加入适量乙酸乙酯，振荡混合。

- 静置分层，收集有机相。

- 将有机相转移至蒸发皿中，于50℃下蒸干，得到头孢拉定成分。

3. 头孢拉定成分纯化- 将蒸干后的头孢拉定成分用适量乙醇溶解。

- 将溶液转移至烧杯中，加入适量活性炭，搅拌均匀。

- 静置10分钟，过滤去除活性炭。

- 将滤液转移至蒸发皿中，于50℃下蒸干，得到纯化后的头孢拉定成分。

4. 头孢拉定成分含量测定- 将纯化后的头孢拉定成分用适量流动相溶解，制成标准溶液。

- 使用紫外-可见分光光度计测定标准溶液的吸光度。

- 根据标准曲线计算头孢拉定成分的含量。

五、实验结果与分析1. 头孢拉定成分提取率- 头孢拉定成分提取率：以原料药中头孢拉定含量为基准，计算提取得到的头孢拉定成分含量与原料药含量的比值。

2. 头孢拉定成分纯度- 头孢拉定成分纯度：通过紫外-可见分光光度计测定，根据标准曲线计算纯化后的头孢拉定成分含量。

3. 头孢拉定成分含量- 头孢拉定成分含量：根据实验结果，计算纯化后的头孢拉定成分含量。

六、实验讨论1. 头孢拉定成分提取过程中，有机溶剂的选择对提取效果有较大影响。

衡水学院结课论文抗生素的分离和纯化论文作者：邢五星系别：生命科学系专业：：生物科学学号************ 年级：2014级抗生素的分离和纯化抗生素是由生物包括微生物、植物、动物在其生命活动过程中产生的一类天然有机化合物,具有能在极小的浓度下有选择地抑制、促进或杀灭其他微生物和生物细胞的作用。

由于其存在于成分复杂的发酵液中,因此采用合理有效的分离纯化技术路线是新型抗生素研究成功与否的关键。

1.发酵液的预处理微生物发酵液的预处理,其目的不仅在于分离菌体和其他悬浮颗粒,还着眼于除去部分可溶性杂质和改变滤液的性质,以利于提取和精制后续各工作的顺利进行。

对于胞外产物,经预处理应尽可能使目的产物转移到液相,然后经固液分离除去固相;对于胞内产物,则首先收集菌体,经细胞破碎后,目的产物进入液相,然后再将细胞碎片分离。

改变发酵液过滤特性的方法有:调酸(等电点)、热处理、电解质处理、添加凝聚絮凝剂等。

另外通过调节发酵液的酸碱度或加入合适的溶剂也可以除去部分相应的杂质,如调节发酵液pH值过酸性或过碱性可以使大部分蛋白类杂质沉淀除去,用高浓度甲醇、乙醇或丙酮溶液浸提发酵液,既可以沉淀出大部分不溶性多糖和蛋白杂质,又可以降低发酵液粘稠度,有利于过滤、色谱分离等进一步处理。

廖文彬、鲍时翔等报道[1],采用有机溶剂乙醇B丙酮(1B1)的混合液可以很好的除去红树林放线菌发酵液中的的蛋白等杂质,有利于活性物质的分离纯化。

解翠华、夏焕章等报道[2]用草酸调节发酵液pH值至3,然后离心,可以使发酵液和菌丝体很好的分离,分别用乙酸乙酯对上清液进行萃取;对菌丝体进行抽提;都得到了具有活性的粗提物。

2.抗生素常用的分离纯化方法抗生素常用的分离纯化方法主要有溶媒萃取法、吸附法、离子交换法、沉淀和结晶、色谱分离等。

在提取时,可根据抗生素分离的难易,单独或同时使用上述方法。

2.11 溶媒萃取法溶媒萃取法是利用溶质在互不相溶的两相之间分配系数的不同,使溶质选择性的从一种溶剂转移到另一种溶剂中而得到纯化或浓缩的方法,它是生物工业中一种重要的分离提取方法。

第３期 收稿日期：２０１９－１１－２５基金项目：山东省教育厅项目（Ｊ１８ＫＡ１０４）作者简介：张凤荣（１９８６—），女，山东曹县人，菏泽学院副教授，获博士学位，主要从事环境胶体研究。

头孢噻肟活性脂合成头孢噻肟酸的工艺优化张凤荣，武利顺，韩丹丹，汪　涛，华　倩（菏泽学院化学化工学院，山东菏泽　２７４０１５）摘要：本文主要研究了由头孢噻肟活性脂合成头孢噻肟酸的工艺，在未用萃取工艺的前提下，以二氯甲烷为溶媒，以７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）和头孢噻肟活性脂为原料，三乙胺为催化剂，亚硫酸氢钠为抗氧化剂，成功合成了头孢噻肟酸。

实验结果表明，通过调节二氯甲烷用量，调整过滤、洗涤温度，在其它操作不变的情况下，７－ＡＣＡ到头孢噻肟酸质量转化率１∶１．６７，摩尔转化率１∶０．９６，收率提高１１．６％。

并且二氯甲烷的用量对反应速度、产品晶型及产品收率起着非常重要的作用，尤其是产品收率主要由二氯甲烷用量决定。

关键词：７－ＡＣＡ；头孢噻肟活性脂；头孢噻肟酸中图分类号：ＴＱ４６５．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）０３－００２３－０２ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆＣｅｆｏｔａｘｉｍｅＡｃｔｉｖｅＬｉｐｉｄｆｏｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＣｅｆｏｔａｘｉｍｅＡｃｉｄＺｈａｎｇＦｅｎｇｒｏｎｇ，ＷｕＬｉｓｈｕｎ，ＨａｎＤａｎｄａｎ，ＷａｎｇＴａｏ，ＨｕａＱｉａｎ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＨｅｚｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｚｅ　２７４０１５，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｍａｉｎｌｙｓｔｕｄｉｅｄｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄｆｒｏｍｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｔｉｖｅｌｉｐｉｄ．Ｕｎｄｅｒｔｈｅｐｒｅｍｉｓｅｏｆｎｏｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ，ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄｗａｓｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｕｓｉｎｇｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅａｓｓｏｌｖｅｎｔ，７－ａｍｉｎｏｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄ（７－ＡＣＡ）ａｎｄｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｔｉｖｅｌｉｐｉｄａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅａｓｃａｔａｌｙｓｔａｎｄｓｏｄｉｕｍｂｉｓｕｌｆｉｔｅａｓａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ．Ｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆ７－ＡＣＡｔｏｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄｗａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｙ１１．６％ｂｙａｄｊｕｓｔｉｎｇｔｈｅｄｏｓａｇｅｏｆｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ，ｔｈｅｆｉｌｔｒａｔｉｏｎａｎｄｗａｓｈｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ａｎｄｔｈｅｗｅｉｇｈｔｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｒａｔｅｏｆ７－ＡＣＡｔｏｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄｗａｓ１∶１．６７ａｎｄｔｈｅｍｏｌａｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｒａｔｅｗａｓ１∶０．９６ｗｉｔｈｏｔｈｅｒｏｐｅｒａｔｉｏｎｓｕｎｃｈａｎｇｅｄ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆｄｉ－ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｐｌａｙｓａｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｒｅａｃｔｉｏｎｒａｔｅ，ｐｒｏｄｕｃｔｃｒｙｓｔａｌｆｏｒｍａｎｄｐｒｏｄｕｃｔｙｉｅｌｄ，ｅｓｐｅ－ｃｉａｌｌｙｔｈｅｙｉｅｌｄｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙｔｈｅａｍｏｕｎｔｏｆｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：７－ａｍｉｎｏ－ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒａｎｉｃａｃｉｄ；ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｔｉｖｅｌｉｐｉｄ；ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅａｃｉｄ 头孢噻肟酸［１－６］，其化学名称为３－乙酰氧基甲基－７－［２－（２－氨基－４－噻唑基）－２－甲氧亚胺基］－乙酰胺基－３－头孢－４－羧酸，是一种头孢菌类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌及某些厌氧菌均有很强的抗菌活性，具有高效、低毒和耐酶等特点。

头孢生产工艺
头孢是一类广泛应用于临床领域的抗生素药物，具有广谱抗菌活性。

头孢的生产工艺一般包括以下几个步骤：菌株筛选、发酵培养、提取纯化、结晶和制剂制备等。

首先，头孢的生产过程首先需要进行菌株筛选，选择产菌量高、产生较多的头孢素的菌株作为生产菌株。

常见的产生头孢素的菌株有革兰氏阴性菌克雷伯菌及其变种。

接下来，通过发酵培养来使菌株大量繁殖。

一般的头孢素生产采用液态发酵的方式，将菌株接种到培养基中，培养条件包括培养温度、培养时间、搅拌速度、培养基成分等。

在培养过程中，通过合理控制这些参数，促使菌株充分生长，均匀地分布在培养基中。

完成发酵培养后，需要对发酵液进行提取纯化。

首先，通过离心将发酵液中的菌体和培养基分离。

之后，将提取液进行浓缩、除杂和净化等步骤，得到相对纯净的头孢素提取物。

提取纯化之后，需要进行结晶将头孢素提纯。

结晶是将药物溶液慢慢地减少溶剂的量，使溶剂中的药物达到过饱和状态，药物分子之间发生结晶，最终得到结晶粉末。

常见的结晶剂有乙酸乙酯、苯、甲醇等。

最后一步是制剂制备。

结晶得到的头孢素要经过粉碎、干燥、包装等工艺步骤，形成可使用的头孢素粉末或片剂。

根据医药要求的不同，头孢素还可以进行微球化、颗粒化等工艺处理，
使其更加适合用于临床应用。

总的来说，头孢素的生产工艺是一个复杂的过程，涉及到菌株筛选、发酵培养、提取纯化、结晶和制剂制备等多个环节。

这些步骤需要准确控制各种条件参数，确保头孢素的品质和效果。

随着科学技术的不断进步，头孢素的生产工艺也在不断完善，使得头孢素能够更好地应用于临床治疗中。

头孢原料药生产工艺流程
头孢原料药是一类重要的药物成分，广泛用于治疗细菌感染。

为了生产头孢原料药，我们需要按照以下工艺流程进行操作。

首先，头孢原料药的生产通常开始于头孢菌种培养。

头孢菌种是一种特殊的细菌，能够产生头孢原料药的前体物质。

在合适的培养条件下，细菌会不断繁殖，产生更多的头孢原料药前体。

接下来，通过发酵过程将头孢原料药前体转化为活性物质。

发酵过程通常包括发酵罐的操作，通过给予细菌适宜的培养基和氧气供应，细菌会进行代谢，产生活性物质。

这个过程需要控制好温度、pH值和氧气供应以及其他培养条件，以确保头孢原料药的产量和质量。

然后，通过提取和纯化过程，从发酵产物中分离头孢原料药。

这个步骤通常包括收集发酵液、除去杂质、浓缩产物以及其他纯化步骤。

提取和纯化过程需要采用适当的溶剂和方法，以确保头孢原料药的纯度和活性。

最后，对纯化得到的头孢原料药进行干燥和粉碎，以获得最终的产品。

干燥过程常用的方法有风冷干燥、真空干燥等，确保头孢原料药的稳定性和长期保存。

在整个头孢原料药生产工艺流程中，质量控制至关重要。

从菌种培养到产品最终成品，每个环节都需要进行严格的监测和分析，以确保产品的纯度、活性和稳定性。

总结而言，头孢原料药生产工艺流程包括头孢菌种培养、发酵过程、提取和纯化过程，以及干燥粉碎等步骤。

通过严格的质量控制，我们能够获得高质量的头孢原料药，为临床医疗提供重要的药物选择。

2016.07论著·论述63解决头孢呋辛酯生产中产生的化学问题贺军利　李　科华北制药河北华民药业有限责任公司 河北省石家庄市 052165【摘　要】头孢呋辛酯生产过程中使用溶剂乙酸乙酯、异丙醚，在生产中会产生含有乙酸乙酯的异丙醚、水的废混合母液，本文主要通过研究找出了分离乙酸乙酯、异丙醚、水的方法，彻底解决了头孢呋辛酯生产过程中异丙醚回用的问题，使该品种得以规模化生产。

【关键词】乙酸乙酯；异丙醚；萃取精馏1 引言头孢呋辛酯[1]，头孢呋辛酯为第二代口服头孢菌素,该药品的脂溶性强,口服吸收良好。

在体内水解后释放出头孢呋辛,后者抗菌谱广、抗菌作用强,对内酰胺酶稳定。

临床上主要用于敏感菌所致轻、中度呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和淋病等。

在实际生产中由原料7-ACA [2]制取头孢曲头孢呋辛酯值，异丙醚[3]作为结晶反应溶剂，反应结束后，与原反应液中的溶剂乙酸乙酯、水混合，产生的乙酸乙酯、异丙醚、水的混合物经过萃取精馏[5]，得到一定质量指标的回收乙酸乙酯、回收异丙醚再次作为反应溶剂循环使用。

从此工艺路线上来看，分离乙酸乙酯、异丙醚、水的混合溶剂进行分离提纯并再次回用生产中对头孢呋辛酯的生产成本有着加大的影响，在成本上决定了该品种能否规模化生产。

乙酸乙酯、水；异丙醚、水分别共沸因此通过普通精馏不能够将之完全分离，无法进行产品回用，因此通过寻找合理分离方式，将三者进行分离，且分离后产品的质量标准达到一定的质量标准是我攻关组的解决的主要任务，目前未见到有研究过此三中混合溶剂的分离的文献。

根据实际情况，我攻关组经过讨论认为最具工业意义的是选取合适的萃取剂，进行萃取精馏分离。

2 生产工艺及设备2.1 原料组成在生产头孢呋辛酯过程中，所产生的异丙醚、乙酸乙酯、水三元混合溶剂，通过高压气色谱法分析，测六批次的组分，见表1。

2.2 工艺过程与生产装置通过小试结果，设计了中试装置，工艺流程简述：（1）异丙醚、乙酸乙酯、水的混合母液加入预蒸釜蒸馏，将混合母液中的重组分杂质留在预蒸釜中。