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PK-PD指导抗感染药物使用

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抗菌药物的PKPD与临床应用

抗菌药物的PKPD与临床应用
术。 清洁-污染切口：手术进入呼吸道, 消化道和泌
Ⅱ类
切口
尿生殖道但无明显污染, 例如无 感染且顺利完 成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术。
Ⅲ类
Ⅳ类
新鲜开放性创伤手术; 手术进入急性炎症但 未化脓区域、胃肠道内容有明显溢出; 术中
无菌技术有明显缺陷。
陈旧性创伤伤口，失活组织滞留。以及那些涉及 已有的临床感染灶或穿孔脏器的切口。
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯 类、克林霉素
时间依赖性 （长PAE）
AUC/MIC
四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素
浓度依赖性
AUC24/MIC或 Cmax/MIC
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
C
Cmax AUC/MIC （AUIC）
G+球菌 G 球菌 临床常见 致病菌分类 G+杆菌 G 杆菌
•葡萄球菌、化脓性链球菌、粪链球 菌、肺炎链球菌
•淋球菌、脑膜炎球菌、卡他球菌
-
•炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆 菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉棒状杆菌
•大肠埃希菌、伤寒杆菌、肠杆菌、痢 疾杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌杆菌
围手术期预防性应用抗生素的主要适应征为Ⅱ 、Ⅲ（轻度污染） 类切口。 Ⅳ类切口及严重污染的Ⅲ类切口，应治疗性使用抗菌药 物，不属于预防。
解放军昆明总医院药学部
Antibiotics
Ⅰ类切口需要预防使用的情况
患者存在高危因素
高龄、糖尿病、应用激素、营养不良、术前住院时间过长、手术持 续时间长、创面/口大。
ADME过程
除口服或局部应用不吸收者外，任何药物在体内均有ADME过程，抗菌 药物也不例外。

PK-PD优化抗菌治疗与蒙特卡罗模拟,抗感染药物PK-PD 理论的临床应用

PK-PD优化抗菌治疗与蒙特卡罗模拟,抗感染药物PK-PD 理论的临床应用

PK/PD多面观：从理论到实践副标题：——用PK/PD指导临床抗菌药物使用专家圆桌会全纪录作者：伊文来源：中国医学论坛报我国细菌耐药问题严重，为了推动抗菌药物的合理使用，《中国医学论坛报》于2013 年9 月25 日在北京召开了“用PK/PD 指导临床抗菌药物的使用”专家圆桌会。

会议由中国人民解放军总医院刘又宁教授担任主席，来自全国药学、呼吸、血液、重症、感染以及检验领域的专家进行了多学科讨论。

中心发言PK/PD优化抗菌治疗与蒙特卡罗模拟讲者：中国人民解放军总医院临床药理研究室王睿世界卫生组织在2011年4 月7 日世界卫生日提到，今天不采取行动，对于多重耐药菌感染，明天将无药可用。

如何更好地应对多重耐药菌的感染？2004年，查理（Charles）提出了优化抗菌治疗的概念。

抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）分类及其在临床用药方案设计中的应用已得到国内外学者的普遍认同。

根据PK/PD，可将抗菌药物分为3类：浓度依赖性、时间依赖性以及与时间有关，但抗菌活性持续时间较长的药物（图1）。

对于浓度依赖性药物，可日剂量单次给药，使其峰浓度较高；对于时间依赖性药物，最好按日剂量分次给药；对于第三类抗菌药，根据药物种类不同，有不同的给药方案。

PK/PD参数与疗效的相关性见表。

通过药物与临床疗效相关性的研究，可获得PK/PD参数的达标值。

在进行PK/PD计算或考察给药方案是否合理时，可应用蒙特卡罗模拟的方法，这是一种基于“随机数”的计算方法。

为什么需要蒙特卡罗模拟？原因如下：①通过体外、动物与患者的研究，可得到抗感染治疗所需的PK/PD 参数与目标值；②临床无法获得每1例患者的PK/PD 参数；③大样本人群和（或）细菌群体参数可以指导临床用药；④人群和（或）细菌的参数差别极大，但有一定分布规律，利用蒙特卡罗模拟发现这种规律，可得到在某种感染中采用某种用药方案时可取得目标值的概率。

蒙特卡罗模拟中有两个重要参数：达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）。

PK PD在抗菌药物中的应用

PK PD在抗菌药物中的应用
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
22
整理课件
哌拉西林他唑巴坦（特治星）
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴 坦各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
延长输注时间 or持续静滴
23 Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Number 11, 2007
9
药效动力学（PD）——主要指标
整理课件
PAE的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续 发挥作用或是在抗菌药物打击下细菌生理功能恢复缓慢有关。
其大小反映抗菌药物作用于细菌后的持续抑制作用。
对革兰阳性菌，几乎所有的药物都有一定的PAE； 对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长
2
整理课件
目录
☆ 一、抗菌药物PK和PD相关概念 ☆ 二、抗菌药物PK/PD的分类 ☆ 三、基于PK/PD特性的给药方案优化设计
3
整理课件
一、抗菌药物PK和PD相关概念
4
抗菌药物PK和PD相关概念
整理课件
药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：是研究药物通 过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和消除，即ADME过 程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。
1g, q8h （39例）
3.0
3.0

PK-PD与抗菌药物的合理使用

PK-PD与抗菌药物的合理使用
2015-7-27
PK/PD
与抗菌药物合理使用
南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院
罗璨
主要内容
1 抗菌药物的附加损害—耐药 2 PK/PD概述 3 PK/PD与抗感染治疗方案的优化 4 总结
2
附加损害相关的耐药菌株
• 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) • 耐万古霉素肠球菌(VRE) • 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 • 产AmpC酶菌株 • 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 • 多重耐药(MDR)不动杆菌 • 高致病性难辨梭状芽孢杆菌
• 选择哪种抗菌药物
感染部位的常见病原学-流行病学资料 选择能够覆盖病原体的抗感染药物
-抗菌谱/耐药性/组织穿透性/安全性/费用
• 优化药代动力学/药效动力学(PK/PD) • 考虑病人生理和病理生理状态
高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全
• 其它因素
杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程
根据药物PK/PD制定治疗方案 促进抗菌药物的合理应用
抗菌药物
致病菌
免疫
人体
感染
• 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确 定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据
• PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药 物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用
60
40
20
0 0–62.5
62.5–125 125–250 250–500 >500 AUC/MIC

根据PKPD优化抗菌药物治疗方案

根据PKPD优化抗菌药物治疗方案

抗菌药物 氨基糖苷类
杀菌靶值 -
临床疗效靶值 ≥8
喹诺酮类
≥8
≥8
提高Cmax/MIC的方法
2D原则
DRUG DOSE
1. PK具有较高的血药浓度或组织浓度 2. PD优异的抗菌活性（MIC值低的药物）
3. 增加用药剂量（将单日剂量一次给药）
时间依赖性抗菌药物给药方案的优化
提高%T＞MIC
%T＞MIC指血药浓度大于做小抑菌浓度的时间占给药间隔的百分比 %T＞MIC是衡量时间依赖性抗菌给药方案合理性的重要依据
PD参数：可用来描述抗菌药物剂量对疗效的影响
➢ 最低抑菌浓度（MIC） ➢ 抗生素后效应（PAE）
抗菌药物血药浓度曲线及相关PK/PD参数
Concentration Cmax血药峰浓度
AUC 药时曲线下面积
T＞MIC 有效血药浓度维持时间
Time(hours)
MIC 最低抑菌浓度
抗菌药物杀菌曲线
根据PK/PD优化抗菌药物 的治疗方案
抗菌药物不合理使用示例
例1：门诊处方
患者：男性，56岁 诊断：泌尿系统感染 处方：甲磺酸左氧氟沙星片，口服，250mg/次，tid（9-3-9）
例2：住院医嘱
患者：女性，62岁 诊断：肺癌术后，肺部感染伴呼吸衰竭 医嘱：注射用美罗培南，静脉滴注，1g/次，tid（9-3-9）
3. 增加用药次数（一日平均时间多次给药） 4. 增加用药剂量
DURATION 5. 延长每次用药的持续时间
延长每次用药的持续时间
美罗培南2g剂量30min与3h输注的药代动力学比较
结论：与传统的0.5小时输注一致。 3小时输注优化了美罗培南的药效学特征
Mattoes H M , Kuti J L , Drusano G L , et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem[J]. Clinical Therapeutics, 2004, 26(8):0-1198.

PK PD理论在抗菌素应用中的意义

PK PD理论在抗菌素应用中的意义

利奈唑胺的PK/PD研究现状
• 对氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物的研究认为： Cmax/MIC的值和耐药菌株的出现密切相关 Cmax/MIC 8～10，则耐药菌株出现的可能性较小 • 利奈唑胺Cmax/MIC在为9.1 推测：利奈唑胺诱导耐药机率较小 需进一步大样本监测证明！ • 目前利奈唑胺的PK/PD研究尚处于起步阶段
PK/PD从理论到临床
浓度依赖性抗菌素
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA（血清杀菌活性） FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭 感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结 合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、 红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多 次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次 (重症感染者例外)。
抗菌药物临床应用指导原则
来自WHO的警告
Tubau F, Fernández-Roblas R, Liñares J, et al. In vitro activity of linezolid and 11 other antimicrobials against 566 clinical isolates and comparison between NCCLS microdilution and Etest methods [J]. JAntimicrob Chemother, 2001, 48(4): 675-680

从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用

从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用

数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
20
32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均 江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
10
5
0
6.4
7.6
8.7
9
2014年 2015年 2016年 2017年
江西 全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无 药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一 个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药 的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行 动计划（2016-2020年）》
• 2017年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应： 指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)： 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所 需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－ test试验等。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。

PK_PD理论及抗感染药物投用方法的新观点

PK_PD理论及抗感染药物投用方法的新观点

药物临床疗效的主要 Ｐ Ｋ ／ Ｐ Ｄ 参数为 Ｃ ｍ ａ ｘ ／ Ｍ Ｉ Ｃ 。 Ｃ ｒ ａ ｉ ｇ 则认为应用氨基甙类抗生素治疗 Ｇ － 杆菌感
染时，如使 Ｃ ｍ ａ ｘ ／ Ｍ Ｉ Ｃ 比值维持在 ８ ～１ ０ 倍，可达 到最大杀菌率。在日剂量不变的情况下，单次给药
可以获得较一日多次给药更大的 Ｃ ｍ ａ ｘ ，使 Ｃ ｍ ａ ｘ ／ Ｍ Ｉ Ｃ 比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗
与 Ａ ｌ ３＋ ，Ｆ ｅ ２＋ ，Ｃａ ２＋ 等阳离子易形成难溶性螯合物， 降低。许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类
使上述药物的吸收大大减少。四环素类、青霉素 （如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他
类、利福平、异烟肼等吸收可为食物所减少。氨基 药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。
苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素 Ｂ 等口服 １．４ 排泄（Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ）
效，另外氨基苷类对致病菌的 Ｐ Ａ Ｅ 也具有浓度依
赖性。日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳肾毒
性的发生率。耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨
基苷类的过程为饱和过程，在低浓度时如细胞摄取
图１ 抗菌物药时曲线模式
氨基苷类已达饱和，则增加药物浓度摄取不会再增
类为不同药物给药方案优化设计提供了重要的理论 意义。 ３．１ 浓度依赖性药物
同药物的药效强度。Ｍ Ｂ Ｃ 与 Ｍ Ｉ Ｃ 值比较接近时说 设计给药方案，提供了新的理论和思路。Ｐ Ａ Ｅ 较长
明该药可能为杀菌剂。
的抗菌药物有氟喹诺酮类、氨基苷类、碳青霉烯
２ ． ２ 累积抑菌百分率曲线
类、大环内酯类、硝基咪唑类、多肽类等。而多数
以 Ｍ Ｉ Ｃ 试验中的药物浓度为横坐标，累积抑 β － 内酰胺类药物对Ｇ ＋ 球菌有一定 Ｐ Ａ Ｅ ，对 Ｇ － 杆

PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案 (7)

PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案 (7)

PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案
抗菌药物的药代动力学/药效动力学（PK/PD）优化治疗是一种基于药物在体内的药物浓度和药物对病原微生物的效应之间关系的个体化治疗方法。

下面是一些PK/PD导向的抗菌药物优化治疗策略：
1. 确定最佳剂量和给药方案：根据病原微生物对药物的最低抑菌浓度（MIC）和药物的最低有效浓度（MEC），确定最佳的剂量和给药间隔。

2. 定义药物浓度-时间曲线：通过药物浓度测定技术，确定患者在给药后的药物浓度-时间曲线，以便进一步评估药物的疗效和安全性。

3. 药物剂量调整：根据个体患者的PK特征（如肝功能、肾功能等）和病原微生物对药物的敏感性，进行个体化的剂量调整，以达到最佳的疗效和安全性。

4. 最佳给药途径选择：根据药物的药代动力学和药效动力学特征，选择最佳的给药途径，以便达到最佳的药物浓度在感染部位。

5. 联合用药策略：根据病原微生物对药物的敏感性和药物的抗生谱，选择合适的抗菌药物联合使用，以增加抗菌活性，减少耐药风险。

6. 个体化治疗监测：根据患者的治疗反应和药物浓度-时间曲线，进行个体化的治疗监测和调整，以确保疗效和安全性。

综上所述，PK/PD导向的抗菌药物优化治疗是根据药物在体内的药代动力学和药效动力学特征，以达到最佳的疗效和安全性的个体化治疗策略。

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识

抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识

药代动 力学
排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或 肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物 通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受 损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代 谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β) 和清除率。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：
指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。 10．异质性耐药(hetero－resistance)： 是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试 验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐 药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质 性耐药。
14．血清杀菌效价(serum bactericidal activity, SBA)：
指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间(一般为达到Cmax时间)采集血清，测定能抑制 细菌生长的最高血清稀释倍数，是一个能综合反映抗菌药物PK与PD特性的重要参数。
抗细菌药物和抗真菌药物PK/PD 的分类依据与特点
药效学（PD）参数
7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)： 是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性， 表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍； 但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。

抗菌药物的PKPD及临床应用cpp

抗菌药物的PKPD及临床应用cpp

抗菌药物的PKPD及临床应用什么是PKPD？PKPD是药物学领域中常见的术语，即药动学（Pharmacokinetics, PK）和药效学（Pharmacodynamics, PD）的缩写。

药动学研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，而药效学研究药物在生物体内产生的药效和效应的关系。

PKPD的研究旨在寻找药物的最佳用药剂量和使用方案，以提高治疗效果并减少不良反应。

抗菌药物的PKPD特征抗菌药物是指用于预防和治疗细菌感染的药物。

抗菌药物的PKPD特征包括：吸收和分布抗菌药物通常以口服或注射的方式给药，口服给药的药物需要通过胃肠道吸收，而注射药物则可以直接进入循环系统。

抗菌药物在生物体内的分布受到组织亲和力的影响，不同的药物具有不同的组织亲和力和分布系数。

代谢和排泄抗菌药物的代谢和排泄受到肝脏和肾脏功能的影响，肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。

一些抗菌药物需要通过肝脏代谢，而另一些抗菌药物则主要通过肾脏排泄。

此外，因为细菌的产生代谢废物和产生生物膜的机制不同，因此一些抗菌药物还表现出针对细菌的特异性代谢和排泄。

药效学特征抗菌药物的药效学特征包括最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）、最小殺菌濃度（Minimum Bactericidal Concentration, MBC）、time-kill曲線（Time-Kill Curve）等指标。

MIC指药物浓度最低能够有效抑制细菌生长的浓度，MBC指药物浓度最低能够将活菌静止转变为死亡的浓度。

time-kill曲线则是一种定量描述抗生素杀菌作用的方法，可用于评估药物的杀菌动力学和剂量反应关系。

抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用受到多种因素的影响，包括细菌类型和其对抗菌药物的敏感性、药物的PKPD特征、患者的生理状态和免疫系统状态、药物的毒副作用和耐药性问题等。

适应症不同种类的细菌感染需要选择不同的抗菌药物。

用PK／PD理论优化抗菌药物的给药方案

用PK／PD理论优化抗菌药物的给药方案

静滴 ， １次／ （ ｄ ２人 次 ） 因青 霉 素抗 菌 效 能 与 体 内 血 ： 药浓 度在 Ｍ Ｃ以上 时 问成 正 比 ， Ｉ 而不 与最 高浓 度 有
关 ， 药 Ｐ Ｅ时 间 很 短 。 又 加 之 Ｔ ／ 该 Ａ １２＝０ ５ｈ 用 药 ． ，
殖期 和静 止期 细 菌 均有 强 大 杀 菌 活 性 ， 显 示较 长 又 的 Ｐ Ｅ 因此 ， Ａ 。 临床应 用该 类药 物时 ， 可适 当延长药
通过增 加给药 次 数 来提 高临 床 疗 效 ， 一 些 半 衰期 对
比较 长 的 ８一 内 酰 胺 类 抗 生 素 ， 加 给 药 次 数 并 不 增 增 加 疗 效 ， 头 孢 曲 松 半 衰 期 为 ８ ５ｈ １ ～２ 如 ． ，２ ４ ｈ给 药 １ 就 能持 续 维 持 血浆 药 物 浓 度 而 不 降低 疗 效 。 次 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 中 的 亚 胺 培 南 、 洛 培 南 等 对 繁 美
２ ２４ ｌ ８ ｌ
注 射 给 药
口 服 给 药
口服
３ ６
３ ２
３ ３
４２
—
１６ ５
７ ６ １１
ｌ ｌ １ ８
２ ２
ｌ ４
氟 喹 诺 酮 类
大 环 内 酯 类
７
７
１ ６ ３ ９
５ ２ １ Ｏ７
６ ０
３６
１ Ｏ
氨 基 糖 苷 类
４
３ ９ ２ ｌ ２ ６ ３ ６ ２ ６ — ３ ｌ １ ７
林 可 霉 素 类 其 他 类
２ ８
４９
５ Ｏ
２１
１ ２
２９
８
３ 分 析

PKPD在指导抗生素应用

PKPD在指导抗生素应用
PK/PD在指导抗生素应用
1
抗菌药物选择压力
2
3
-内酰胺类
青霉素类
头孢菌素
非典型 -内酰胺类
青霉素G 半合成 耐酶
广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 碳青霉烯类:泰能 单环类:氨曲能 氧头孢烯类
4
重要氨基苷类抗生素评价及用法
1.7
作用稍好于红霉素
0.2~0.3Qid
7
其它抗菌药物
磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合 成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。
万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。 注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。
替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长 （27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。
住友制药内部资料 34
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的Time>MIC(%)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) 阴沟肠杆菌(96)
MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
品
种
主要特点及评价
用
法
庆大霉素
耐药状况日趋严重，葡萄球菌的的耐药率 肌注或静滴
（Gentamycin） 65%左右，假单胞菌属，不动杆菌属 50%以 200~300mg 一次/日
上耐药，沙门氏菌，志贺氏菌耐药率 15%左
右或更高，其它肠杆菌科细菌耐药率 30~50%
卡那霉素
对结核杆菌易产生耐药，对各种细菌耐药增 肌注或静滴

PK-PD指导抗感染药物使用

PK-PD指导抗感染药物使用

MPC90＝ 2ug /ml MIC90＝0.125ug/ml
6 12 18 24 小时
对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星
Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
——奥巴马
WHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18
发现无效
16. Rice LB.J Infect Dis. 2008 Apr 15;197(8)：1079-81. 17. USA. National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria. 2015.03
清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时 间。
蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓
度曲线下的总面积。
药效动力学的相关参数
MIC（最小抑菌浓度）:体外培养基中孵育18-24小时后，能 抑制细菌生长的最低抗生素浓度。
抗生素后效应（PAE）：系指细菌与抗菌药物短暂接触， 当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是 抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。
抗菌药物PK/PD研究
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) Vd(分布容积)

2019年利用PKPD原理合理使用抗菌药物

2019年利用PKPD原理合理使用抗菌药物

大环内酯类药物
大环内酯类药物在体内的代谢情况差异较大，主要属
时间依赖性药物，无法应用单一指标来评价药物疗效。 通常情况下，红霉素：t1/2在2 h以下（包括2 h），
PAE也较短，故多采用间隔给药，每日3-4次。
罗红霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类药物，由于其
血药浓度可产生叠加的PAE，故建议采用单次给药方案， 即每日1次。
（Cmax），从而维持较高的Cmax/MIC比值。
氨基糖苷类药物具有首次接触效应（frist-expposure
effect）,宜采用每日1次给药方式，缩短药物与致病菌的
接触时间。
氨基糖苷类药物具有耳毒性，每日多次给药，或者持续静
脉滴注时，容易造成蓄积中毒。故该类药物的最佳给药时 间是每日1次。
根据PK/PD理论 制定给药方案
提高临床治疗效果 防止细菌耐药产生
主要内容
1
• PK/PD的基本原理
2
• 基于PK/PD优化下的抗感染治疗
一、PK/PD的基本原理
抗菌药物的药代动力学


抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生 理病理状态下对这一动力过程的影响。 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的 致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是 否可达有效浓度的重要因素。
吸收、分布、 代谢、排泄 （给药方案）
3
果
•临床效果
药效学
•细菌清除
•患者依从性 •耐受性 •耐药产生
我们能做什么？
优化杀菌潜能 ＝ 死亡细菌 （不突变）
PK/PD 成为临床医生用药必不可少的工具
PK/PD研究的背景与目的
提高病原菌清除率 大量研究显示： 抗菌药物疗效与 PK/PD有关 PK/PD参数可以 更准确的反映抗菌 药物在体内的抗菌 作用的时间过程

抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合理使用

抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合理使用

青岛市第八人民医院
在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性 合理用药
• 时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多 次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的 时间延长，达到最佳疗效；
• 浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量 ，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水 平，易达到最大杀菌作用。
青岛市第八人民医院
• Cmax（mg/L） ：最高血药浓度（maximum plasma concentration）
• tmax （h）：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时 间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）
抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合 理使用
姜山 2018. 3.20
青岛市第八人民医院
内容
• 前言 • PK/PD基本原理 • 基于 PK/PD理论的抗菌药物合理应用 • 小结 • 总结
青岛市第八人民医院
前言
青岛市第八人民医院
合理用药目标
safety 安全 efficacy 有效 economic 经济 Convenience 方便
美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线
青4岛0 市第八人民医院
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的Time>MIC(%)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) 阴沟肠杆菌(96)
MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
青2岛0 市第八人民医院
PK/PD模型中各部分的关系
PK 剂量→浓度-时间

PK-PD指导抗菌药物合理运用

PK-PD指导抗菌药物合理运用
过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有 差异
17
18
哌拉西林他唑巴坦4.5g，q8h VS 3.375g，q6h
4.5g，q8h=13.5g T(>MIC)=3h×3=9h； T(>MIC)%=9/24*100=37.5% <40%
3.375g，q6h=13.5g T(>MIC)=2.6h×4=10.4h； T(>MIC)%=10.4/24*100=43.33% >40%
根据肝功能分级和肌酐清除率调整剂量 一般原则：
✓ 时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数； ✓ 浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。
肾脏替代治疗
✓ 间断血液透析or 连续性肾脏替代治疗? 情况更复杂
38
防突变浓度(MPC)新概念
现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染 ”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群， 在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分 枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念
19
β-内酰胺类抗菌药物
➢此类药物包括青霉素类、头孢菌素类、单环类和碳青霉烯 类等
？ ➢β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC至青少霉应素到、达头4孢0％理菌~化素50性％质才碳稳能青定表霉性现烯出类最佳 的杀菌效果 ➢因此，此类抗菌药物通常需要通过增加给药次数或延长滴注时间来增
加T>MIC，以达到更佳的治疗效果 ➢但是还需考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每12~24 h给
传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素） ➢疗效评价参数为T>MIC ➢T>MIC为40％~50％时可以获得理想的疗效 ➢需要每日分次给药
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利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享

Content
利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享

抗感染药物发展及细菌耐药简史
细菌耐药已成为全球关注的焦点
•
全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为 导致患者发病及死亡的重要原因16
MIC
0
药物作用时间 (h)
1、Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2 . Pai AB, et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70.
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae
抗菌药发挥作用所必需的 Time >MIC

给药间隔的多少%合适？ ＜ B／A （%）＞
B : Time above MIC 时间 A: 给药间隔时间
抗生素
碳青霉烯类 头孢菌素类 青霉素类
B／A（%） 30-40% 50-60% 50-60%
Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995
Resistant mutant
Susceptible bacteria
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
MPC 选择窗
MIC
Tmax
Time post administration (h)
Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)
从PK/PD看抗菌药物的合理应用
沈阳市第四医院重症医学科 冯伟
CASE



ຫໍສະໝຸດ 王XX, 男，68岁， 尿频、腰痛 2 日 钬激光碎石后寒战、发热 WBC 27X109/L pct 26 诊断：尿路感染 泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热 伴尿少、血肌酐升高 会诊 ？
Content
陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）
优化给药方案是抗生素管理的重要部分

随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素 成为抗感染领域更为重视的话题
2005年《新英格兰 杂志》杂志提出了 优化抗菌治疗概念
2007年IDSA指南中指出： 根据患者临床特点，感染致 病菌，感染部位，药物的 PK/PD特点，进行剂量优 化，是抗生素管理重要部分
MIC90＝1ug/ml
小时 1 6 12 18 24
MPC90＝ 2ug /ml MIC90＝0.125ug/ml
2
1 0
24
小时
对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星>莫西沙星
Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.
AUC
也 既表 有 有示 药 药进 物 物入 持 浓体 续 度内 时 的药 间 概物 概 念总 念 量
效 果 与 抗 生 素 进 入 体 内 量 有 关 ， 多 成 正 比
浓度依赖性抗生素:
•与时间关系不密切 •PK/PD参数:Cmax/MIC •AUC0-24/MIC也可

时间依赖性抗生素(无PAE):
•与浓度关系不密切
•PK/PD:T>MIC,
AUC0-24/MIC
时间依赖性抗生素(有PAE):
•与浓度关系不密切 •与进入体内药量有关 •PK/PD:
AUC0-24/MIC,T>MIC
24Hr AUC/MIC=AUIC
抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。
抗菌药物PK/PD研究
药代动力学(PK)

药效学(PD)



Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) Vd(分布容积) CL(清除率)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)
MSW：耐药突变选择窗 MPC：防细菌变异浓度
血清或组织中药物浓度
MSW
服药后时间
MPC
MIC
抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现 耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌 株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变
PK/PD
Cmax/MIC90

AUC24h/MIC90
%T>MIC90
抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测 定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓 度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。

选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部 分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有 效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生
1.Robert C. Owens, et al. N Engl J Med.2005; 352：17：1830-1831. 2.Timothy H. Dellit, et al. Clinical Infectious Diseases.2007; 44：159-77.
抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数
药物浓度
Cmax:MIC AUC:MIC
时间依赖性 T>MIC 给药间隔 ×100%=%T>MIC
浓度依赖性
MIC T>MIC
0
时间 (h)
AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度
时间依赖性抗生素的PK/PD主要参数
%T＞MIC
Cmax AUC
T>MIC
药物浓度

药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系
既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而 该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度…

那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑 制耐药菌的浓度？
MPC (防突变浓度)
既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 能防止突变发生的浓度 耐药菌的MIC

MPC
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40
细菌学疗效：
青霉素：T>MIC%>40%
20
头孢菌素：T>MIC%>50%
0
0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
药效动力学
Pharmacodynamics

PD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药 物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。
（药物对机体包括病原体的作用）
药代动力学的相关参数





Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：表观分布容积（apparent volume of distribution），是指 当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值，与 药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。Vd越小，药物排泄越快， 在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时 间越长。 CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可 逆丧失的定量。 清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时 间。 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。 AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓 度曲线下的总面积。
MPC临床应用－如何避免细菌耐药
左氧氟沙星：血药浓度 >MSW的时间为0小时
8 MPC90＝ 8ug /ml
莫西沙星：血药浓度 >MSW的时间>18小时
5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 1 6 12 18
抗 生 素 血 药 浓 度
7 6 5 4 3
抗 生 素 血 药 浓 度
Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌， 泛耐药鲍曼不动杆菌)
Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌， 泛耐药铜绿假单胞菌)
Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)
Log CFU
耐药菌 中敏菌 敏感菌